Olbaltumvielu arginīna metilēšana: jauna vēža imunitātes un imūnterapijas modifikācija, 2. daļa

3.2.3. PRMT un cikliskā GMP-AMP sintāzes (cGAS) — interferona gēnu (STING) ceļu stimulators

cGAS-STING ceļš ir pārliecinošākais aktivācijas ceļš audzēja iedzimtajā imunitātē (151). Melanomas audzēja šūnās CARM1 ablācija izraisīja dsDNS pārtraukumus un cGASSTING aktivāciju, kā arī vairāku ISG, tostarp Irf7, Ifit1, Oasl1 un Tap1, ekspresijas palielināšanos un audzēja šūnu jutības palielināšanos pret citotoksiskām T šūnām (79). MED12 un TDRD3 ir CARM1 efektormolekulas, kas veicināja ISG ekspresiju, iespējams, tāpēc, ka CARM1 katalizēja MED12 metilēšanu pie R1899, kas savukārt mijiedarbojās ar TDRD3, lai atvieglotu tā vervēšanu. TDRD3 parasti ir cieši saistīts ar topoizomerāzi TOP3B, un TDRD3-TOP3B komplekss tiek piesaistīts promotoram caur H3R17me2a atzīmēm, ko katalizē CARM1, lai galu galā veicinātu gēnu ekspresiju (79, 135, 152). Pētījumā par IFI16/IFI204 metilēšanu melanomas gadījumā tika ziņots, ka PRMT5 metilēja R12 IFI204 PYRIN (proteīna-olbaltumvielu mijiedarbības) domēnā, izmantojot PRMT5-SHARPIN mijiedarbību, kas vājināja IFI204 saistīšanos ar dsDNS, ierobežojot stimulētu dsDNS aktivāciju. cGAS/STING signalizācija un ierobežota turpmākā IFN-b un kemokīnu ražošana, izmantojot TBK1-IRF3 ceļu (19). Tika ziņots, ka PRMT5-MEP50 komplekss tieši mijiedarbojas ar cGAS un katalizēja cGAS R124 dimetilēšanu (153). CGAS arginīna metilēšana traucēja cGAS-DNS saistīšanos vājināja cGAS aktivāciju un inhibēja cGAS-STING ceļā mediētu I tipa IFN veidošanos, un šo no enzīma aktivitātes atkarīgo procesu izglāba PRMT{47}}specifiskais inhibitors, EPZ015666 vai PRMT5 specifiskais. mazas traucējošas RNS (153) (5. attēls). Papildus tās vispāratzītajai lomai kā vispārējam citozola DNS sensoram kodola cGAS ir nekanoniska loma, reaģējot uz RNS, izmantojot PRMT5 vervēšanu. Konkrēti, kodollokalizēts cGAS veicināja PRMT5 kodola translokāciju un tās turpmāko vervēšanu Ifnb un Ifna4 pastiprinātājos no cGAS atkarīgā veidā. Pēc tam PRMT5 katalizēja H3R2me2s simetrisko dimetilēšanu, lai atvieglotu IRF3 piekļuvi, tādējādi uzlabojot I tipa IFN ražošanu (154).

PRMT var arī regulēt pakārtoto TBK1-IRF3 signālu pārraidi, izmantojot tiešu mijiedarbību. PRMT1 bija iesaistīts TBK1 un IRF3 fosforilācijā, IRF3 dimerizācijā un kodola translokācijā. PRMT1 katalizēja TBK1 arginīna metilēšanu R54, R134 un R228 pozīcijās, tādējādi veicinot tā oligomerizāciju un transautofosforilāciju. TBK1 arginīna metilēšana pastiprināja tā kināzes aktivitāti, izraisot sekojošu I tipa IFN veidošanos, kas ir neatkarīga no K63-saistītās TBK1 ubikvitinācijas (155). Turklāt PRMT6 regulēja IFN-I ražošanu, inhibējot TBK1-IRF3 kompleksa montāžu, nevis TBK1 aktivitāti. PRMT6 N-terminālais domēns ir saistīts ar IRF3, bloķējot TBK1 un IRF3 mijiedarbību, tādējādi ļaujot PRMT6 saistīt un izolēt IRF3 tādā veidā, kas nav atkarīgs no tā metiltransferāzes aktivitātes (154). Šūnās ar PRMT6 deficītu tika novērota pastiprināta TBK1-IRF3 mijiedarbība un sekojoša IRF3 aktivācija un I tipa IFN ražošana (156).

Turklāt samazināts kopējais sDMA līmenis selektīvi novērsa I un III tipa IFN veidošanos, izmantojot konteksta atkarīgo IFNB1 un IFNL1 TCR vai PRR stimulācijas atkarīgās transkripcijas kontroli, kas bija nepieciešama ISGF3 kompleksa aktivizēšanai, izmantojot TBK1- mediēta AP-1 transkripcijas faktoru c-Jun un ATF2 fosforilācija (157). PRMT1 mazināja IFN funkciju, mijiedarbojoties ar IFNa/b receptora IFNAR1 ķēdes IC domēnu (158).

Noklikšķiniet uz cistanche efektu produkts

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3. PRMT un iekšējie audzēja rezistences mehānismi

Pieaugošie klīniskie pierādījumi ir identificējuši imūnterapijas rezistenci, kas saistīta ar noteiktu onkogēno ceļu aktivizēšanu (159). Onkogēni organizē imūno mikrovidi, mainot imūno šūnu infiltrāciju un vēža šūnu sekrēciju, savukārt ICI rezistencē ir iesaistīti vairāki signalizācijas ceļi (6, 159). Ņemot vērā telpas ierobežojumus, mēs koncentrējamies tikai uz WNT/b-katenīnu, mitogēnu aktivētām proteīnkināzēm (MAPK) un fosfatāzes un tenzīna homologa (PTEN) ceļiem (6. attēls).

3.3.1. PRMT regulē Wnt/b-Catenin ceļu

Wnt/b-katenīna signālu bloķēšana paaugstināja T šūnu izraisīto citotoksicitātes līmeni un pastiprināja T šūnu infiltrāciju audzējos, izraisot pilnīgu regresiju, kombinējot to ar imūnterapiju lielākajai daļai peļu peļu modeļa pētījumā (160).

Saskaņā ar T-šūnu neiekaisušo audzēju pētījumiem Wnt/b-katenīna signalizācija izraisīja imūnās atstumtības un leikēmijas šūnas, PRMT5 aktivizēja Wnt/b-katenīna signālu pārraidi, palielinot b-katenīna un izjauktā homologa 3 (DVL3) proteīna līmeni, kas ir augšpus pozitīvs b-katenīna regulators. PRMT5 tika pieņemts darbā Dvl3 promotorā un mediēja H3R2me2, lai aktivizētu Dvl3 transkripciju (165). PRMT5 arī aktivizēja Wnt/B-catenin signalizāciju, tieši epiģenētiski apklusinot ceļa antagonistus AXIN2, WIF1, DKK1 un DKK3. Metilēšanas marķieri H3R8me2a un H4R3me2a Axin2, Wif1, Dkk1 un Dkk3 promotoros un sekojošie Wnt/b-catenin signalizācijas ierobežojumi tika samazināti, reaģējot uz PRMT5 inhibīciju (166). Savukārt PRMT1-mediētā Axin R378 metilēšana samazināja ubikvitināciju un uzlaboja Axin stabilitāti, kas degradēja citoplazmas b-katenīnu (167). Tādējādi pieaugošie dati liecina, ka arginīna metilēšanai ir būtiska un sarežģīta loma Wnt / b-katenīna signalizācijas ceļu regulēšanā.

3.3.2. PRMT regulē MAPK ceļu

Vairāki klīniskie pētījumi ziņoja, ka MAP/ERK kināzes (MEK) un v-raf peļu sarkomas vīrusa onkogēna homologa B1 (BRAF) inhibitori kombinācijā ar anti-PD1 terapiju radīja ilgstošu audzēja kontroli, jo relatīvi palielinājās IL{{5 }} un IL-10 ekspresija un audzēja jutība pret T šūnu citotoksisku iedarbību (168–170).

MAPK ceļa aktivācija tika palielināta PRMT5 knockout audzēja šūnās. PRMT5 samazināja epidermas augšanas faktora (EGF) izraisītās ERK aktivitātes ilgumu un amplitūdu, kā arī samazināja p-Raf un p-ERK fosforilācijas līmeni (171, 172). Epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) R1175 monometilēšana ar PRMT5-MEP50 kompleksu krūts vēža gadījumā labvēlīgi kontrolēja tā trans-autofosforilāciju pie Tyr 1173, kā rezultātā tika piesaistīts endogēns SHP1, lai vājinātu bezsevītra (SOS) fosforilāciju. un ERK aktivizēšana (173). Konsekventi PRMT5 metilēja CRAF pie R563, kas samazināja CRAF stabilitāti un katalītisko aktivitāti, tādējādi samazinot ERK1/2 izejas amplitūdu žurku sarkomas (RAS) signalizācijā (174). Tomēr pretrunīgi pētījumi ziņoja par PRMT5 lomu MAPK signalizācijā, ko ierosināja pakāpeniska RAS-RAF-MEK-ERK fosforilēšana. PRMT5 veicināja fibroblastu augšanas faktora receptoru 3 (FGFR3) ekspresiju, kas savukārt ierosināja ERK1/2 un PI3K signālu pārraidi (175). PRMT5 katalizēja H4R3me2 promotora reģionos, lai apspiestu mikroRNS (miR)-99 transkripciju, un tieši katalizēja FGFR3 promotoru, kas pozitīvi regulēja FGFR3-mediēto ERK1/2 un AKT aktivāciju (176, 177). Izņemot PRMT5, CRAF tika metilēts arī pie R100 ar PRMT6, kas mainīja CRAF-RAS saistīšanās potenciālu un pakārtoto MEK/ERK signālu aktivāciju (178).

3.3.3. PRMT regulē PTEN-PI3K/AKT ceļu

PTEN dzēšana melanomas gadījumā veicina imūnrezistenci, savukārt PI3K-AKT-mTOR inhibitori uzlabo imūnterapijas efektivitāti, modulējot TME, kuras mehānismi nav skaidri saprotami, bet ir daudzfaktoriāli (179, 180). PRMT5 notriekšana samazina PI3K/AKT/mTOR signālu pārraidi vēža šūnu pieplūdumā, tostarp urīnpūšļa vēzi, limfomu un nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) (181–183)

Lai gan saiknes starp PRMT5 un PI3K-AKT-mTOR signalizāciju ir visuresošas daudzos šūnu veidos, nav skaidrs, kā PRMT ietekmē šo ceļu; vai PRMT regulē augšupējo proteīnu PTEN hipofosforilāciju, vai arī PRMT tieši mijiedarbojas ar PI3K/AKT/mTOR?

Vairāki pētījumi ziņoja, ka PRMT5 un PTEN bija saistīti; PRMT5 samazināja PTEN mRNS un olbaltumvielu līmeni glioblastomas neirosfērās (GBMNS), kas ievērojami palielināja AKT signālu pārraidi (184). Kuņģa vēža gadījumā PRMT5 tieši mijiedarbojās ar c-Myc, lai transkripcijas veidā nomāktu c-Myc mērķa gēnu, tostarp PTEN, ekspresiju (138). PI3K apakšvienība p55 tieši mijiedarbojās ar MEP50 un tika metilēta ar PRMT5, lai aktivizētu PI3K/AKT signalizāciju (185, 186). Runājot par AKT, pirmkārt, PRMT5 tieši metilēja AKT1, lai veicinātu tā aktivizēšanu (187). Otrkārt, PRMT5-mediētā metilēšana uzlaboja AKT mRNS translāciju, tādējādi veicinot AKT de novo sintēzi, ko koordinēja CITED2-NCL ass (188). Treškārt, PRMT5 paaugstināja AKT fosforilāciju, izmantojot tiešu AXIN2 un WIF1 transkripcijas represiju (166). Ceturtkārt, PRMT5 tieši lokalizējās un mijiedarbojās ar AKT, lai gan ne ar PTEN un mTOR; Akt fosforilācija pie Thr308 un Ser473 un pakārtotā mērķa GSK3 pie Ser9 tika ievērojami samazināta, nemainot PTEN un mTOR fosforilāciju pie Ser2442 PRMT5- deficīta plaušu adenokarcinomas šūnās (183). Turklāt PRMT5 ne tikai regulēja PI3K/AKT signalizāciju, bet PI3K/AKT savukārt izraisīja PRMT5 ekspresiju caur AKT-GSK3bMYC asi, veidojot pozitīvas atgriezeniskās saites cilpu (182).

PI3K-AKT-mTOR ceļu tāpat kavēja citi PRMT. Asimetriska PTEN R159 dimetilēšana ar PRMT6 samazināja PTEN fosfatāzes aktivitāti un kavēja PI3K-AKT kaskādi (189). Turklāt PRMT2 inhibēja estrogēna receptoru-a (ER-a) krūts vēža šūnās, kā rezultātā tika nomākts PI3K/AKT un MAPK/ERK (190).

4 PRMT UN IMŪNĀS KONTROLES PUNKTA TERAPIJA

No daudzajiem imūnsistēmas kontrolpunktiem ieprogrammētās nāves ligandu-1/programmētās nāves-1 (PD-L1/PD-1) signalizācijas ceļš ir ļoti nozīmīgs, jo tas kavē TCR mediētu T šūnu aktivāciju. regulē imūnās atbildes reakcijas (191). Antigēnu stimulētās T šūnas ekspresē PD-1, kas ir līdzinhibējošs receptors, kas galvenokārt mijiedarbojas ar PD-L1/CD274. Tas veicina T limfocītu apoptozi un limfocītu nāvi, galvenokārt defosforilējot TCR aktivāciju caur tirozīna fosfatāzi SHP2, tādējādi kavējot pakārtoto PI3K/AKT signālu pārraidi un kavējot T limfocītu citokīnu sekrēciju (191, 192). Turklāt tika pierādīts, ka ilgstoša PD-1 signalizācija izraisa vielmaiņas disregulāciju, kas izraisīja CD8 un T šūnu izsīkumu (193).

PT1001B (jauns selektīvs I tipa PRMT inhibitors) samazināja PD-1 plus leikocītu skaitu un samazināja PD-L1 ekspresiju aizkuņģa dziedzera vēža peles modelī, kas ievērojami uzlaboja audzēja šūnu proliferācijas un apoptozes indukcijas kavēšanu, ja to kombinēja ar anti- PD-L1 (194). PRMT1 iznīcināšana audzēja šūnās un makrofāgos dietilnitrozamīna (DEN) izraisītas hepatocelulārās karcinomas (HCC) peles modelī radīja būtisku PD-L1 un PD-L2 samazināšanos, kā rezultātā samazinājās PD-1 antivielu terapijas terapeitiskā efektivitāte ( 195). Turklāt PRMT1 gēna polimorfisms rs975484 var kalpot kā prognozējošs marķieris reakcijai uz PD-1/PD-L1 ārstēšanu (195). Pelēm, kurām tika implantētas MC38 peles resnās zarnas adenokarcinomas šūnas, MS023 (splicēšanas modulators, kas inhibē I tipa PRMT enzīmus) ar PD-1 antivielām tika nodrošināta labāka terapeitiskā vērtība (196). CARM1 inhibitoru kombinācija ar CTLA4 vai PD-1 monoklonālo antivielu palielināja ICB efektivitāti melanomas peles modelī CARM1 dubultās iedarbības rezultātā uz T un audzēja šūnām (79). Tā kā PRMT5 audzēja šūnās inhibēja PD-L1 ekspresiju, GSK3326595 (PRMT5 inhibitors) un anti-PD-1 kombinācija bija efektīvāka nekā ārstēšana atsevišķi peļu ksenotransplantāta aknu audzēju gadījumā, MYC vadīts spontāns HCC modelis un peles. melanomas modeļi (19, 50). B16 melanomas šūnās, kas tika transficētas ar PRMT7 mazo traucējošo RNS vai apstrādātas ar PRMT7 mazo molekulāro inhibitoru, SGC30274, PD-L1 mRNS un olbaltumvielu līmenis tika samazināts, un ICI terapija tika pastiprināta.

Šo novērojumu var saistīt ar paaugstinātu H4R3me2s līmeni PD-L1 promotorā, ko modulēja PRMT7, kā arī uzlaboja IFN inducētu PD-L1 ekspresiju, jo PRMT7 darbojās arī kā IRF-1 koaktivators (48). Turklāt "vīrusu mīmikas" reakcija notika pēc endogēno retrovīrusu elementu transkripcijas, dsRNS ekspresijas un stresa granulu veidošanās regulēšanas sakarā ar samazinātu DNMT ekspresiju, ja nebija PRMT7, tādējādi izraisot IFN aktivāciju un imūno šūnu infiltrāciju B16F10 šūnās ( 48).

Daudzi citokīni mijiedarbojas ar PRMT, lai uzturētu PD-L1 ekspresiju, no kuriem visefektīvākais ir IFN-g. IFN-g izmanto vairākus ceļus, lai izraisītu PD-L1 ekspresiju dažādos audzēju veidos, tostarp JAK2/STAT1/IFR-1 ceļus kuņģa vēža gadījumā, JAK/STAT3 un PI3K-AKT ceļus plaušu vēža gadījumā un MyD{{ 12}}, TRAF6- un no MEK atkarīgie ceļi mielomas gadījumā (197–199). PRMT aktivitātes inhibīcija samazināja IFN-g sekrēciju (86, 200–202). PRMT1 arī metilēja NFAT kofaktora proteīnu NIP45, lai palielinātu IFN-g ražošanu (90). PRMT5 notriekta transplantēta audzēja modeļa TME PD-1 un TIM3 ekspresija un funkcija tika inhibēta CD8 plus T šūnās. PRMT5 inhibīcija nomāca STAT1 fosforilāciju gan in vivo, gan in vitro, un to pavadīja samazināta IFN-g ražošana T šūnās un ISG transkripcija (200). Viens no iemesliem bija tas, ka PRMT5 izraisīja H3R2me2s marķiera bagātināšanu STAT1 promotora reģionā, starp -1267 bp un -1094 bp, lai uzlabotu PD-L1 ekspresiju caur IFNg/JAK/STAT1 asi. Otrs iemesls bija tas, ka PRMT5 saistījās ar PD-L1 promotora reģionu starp -792 bp un -671 bp un tieši aktivizēja tā transkripciju, izmantojot nezināmu transkripcijas faktoru (203).

5 SECINĀJUMI UN PERSPEKTĪVAS

veicināt citas modifikācijas ārpus to tiešajiem mērķiem. Konkrēti, ir pierādīta galvenā PRMT ietekme uz vēža imunitātes ciklu un vēža imūnterapiju. PRMT5 ierobežoja antigēna apstrādi un prezentāciju kombinācijā ar MHC I šūnu virsmas ekspresijas kavēšanu, modulējot NLRC5 un IRF ekspresiju (19, 39, 45). Katalītisko vietu saglabāšanas dēļ PRMT1, PRMT5 un CARM1 visi veicināja CXCL10 un CXCL11 transkripcijas ekspresiju, savukārt PRMT ķīmokīna regulēšana bija kontekstuāli nozīmīga, jo PRMT dažādos bioloģisko reakciju posmos (56–60) pieņēma darbā dažādus transkripcijas faktorus. PRMT mediētām histona pēctranslācijas modifikācijām ir neaizstājama loma T un B šūnu ierosināšanā un aktivizēšanā, TAM diferenciācijā, FOXP3 plus Treg šūnu inhibējošajā iedarbībā un PD-L1 kontrolpunktu indukcijā.

Turklāt PRMT mediētā hromatīna remodelācija veicināja audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu citotoksiskos un noplicinātos fenotipus. Tāpēc PRMT inhibitori var būt efektīvi ne tikai ICB terapijā, bet arī alternatīvās imūnterapijās, kur T šūnas darbojas kā galvenās efektoršūnas, piemēram, uz neoantigēnu balstītām vēža vakcīnām un himērisko antigēnu receptoru T-šūnu terapijām. Arī PRMT inhibīcija mainīja iekšējos audzēja šūnu ceļus, piemēram, aktivizējot WNT-b katenīna signālus, lai traucētu T šūnu sagatavošanu un vervēšanu, vai nomācot PTEN, lai pasliktinātu T šūnu izraisītu nogalināšanu, lai netieši regulētu imūno mikrovidi.

Tā kā metilēšana ir mērķtiecīga modifikācija, vairākos pētījumos ir pētīts PRMT terapeitiskais potenciāls preklīniskajos modeļos un to pamatā esošās saistības ar audzēja ģenēzi dzīvnieku modeļos. Šie pētījumi radīja pamatojumu inhibitoru lietošanai pret PRMT5 un I tipa PRMT klīniskajos pētījumos.

Līdz šim šādi inhibitori ir pārbaudīti pacientiem ar hematoloģiskiem vai cietiem audzējiem (204). GSK3326595 ir selektīvs PRMT5 inhibitors, un to izmantoja METEOR-1 I fāzes pētījumā, lai pētītu GSK3326595 drošību, farmakokinētiku, farmakodinamiku un efektivitāti pieaugušajiem ar norobežotiem audzējiem un neHodžkina limfomu. Būtiski, ka pacienti uzrādīja daudzsološas atbildes reakcijas uz terapiju, un nevēlamās blakusparādības bija izplatītas, taču tās bija pārvaldāmas (205). Turklāt gaidāmajās šī izmēģinājuma pētījumu programmās tiks iekļauta GSK3326595 un pembrolizumaba kombinētā terapija, lai izpētītu PRMT5 inhibitora un imūnterapijas kombinācijas efektivitāti (205).

Turklāt cits I tipa PRMT inhibitors GSK3368715 (EPZ019997) izraisīja pretvēža iedarbību uz plašu hematoloģisku un cietu audzēju veidu klāstu, īpaši S-metil-5'-tioadenozīna fosforilāzes gēna (MTAP) deficīta audzējos. (NCT03666988) (204). Neskatoties uz šiem sasniegumiem, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērstu daudzos ierobežojumus, tostarp iespējamo toksicitāti laika gaitā, kontrasta mērķus vai atbildes reakcijas konkrētos vēža veidos un kompensācijas mehānismus PRMT, lai uzlabotu visas terapeitiskās metodes. Pašlaik ir ziņots tikai par četriem klīniskiem vēža pētījumiem, kuru pamatā ir PRMT inhibitori (https://www.clinicaltrials.gov/): PRMT1 inhibitori GSK3368715 un PRMT5 inhibitori GSK3326595, JNJ-64619178 un PF-06939999 . Lai gan daži klīniskie pētījumi ziņoja par iepriecinošiem rezultātiem, joprojām pastāv ievērojama nenoteiktība attiecībā uz inhibitoru drošību, panesamību, farmakokinētiskajiem profiliem un inhibitoru un imūnterapijas kombinēto terapeitisko ieguvumu vēža slimniekiem. Tāpēc, lai maksimāli palielinātu terapeitisko efektivitāti, vienlaikus samazinot toksicitāti, ir nepieciešami visaptveroši farmakokinētiskie un farmakodinamiskie novērtējumi.

Kopumā mūsu izpratne par PRMT funkcijām un mehānismiem audzēja imunitātē ir sākumstadijā, tomēr atbildes prasa vairāki intriģējoši un kritiski jautājumi, 1) kādi ir epiģenētiskās modifikācijas mehānismi, kas saistīti ar aktivizētajiem fenotipiem adaptīvajās imūnās šūnās, 2) kādi ir imunoloģiskie PRMT šķērsrunu nozīme, 3) kādi ir to regulatori, koaktivatori, mērķi un molekulārā mijiedarbība, un 4) kā mēs integrējam PRMT inhibitorus ar imūnterapijām, lai sasniegtu maksimālu un pastāvīgu terapeitisko efektu vēža pacientiem. Tehnoloģiju attīstība, piemēram, uz CRISPRC{5}} balstīti ekrāni, lai identificētu ar imunoloģiski saistītus gēnus, un audzēju infiltrējošo imūnšūnu transkripta vienas šūnas sekvencēšana var izskaidrot, kā PRMT regulē TME fenotipus un funkcijas, kas parasti ir ierobežotas līdz maziem. molekulu inhibitori vai transgēnu peļu modeļi, nevis primāro imūno šūnu genoma mēroga skrīnings.

Līdzīgi, nākamās paaudzes sekvencēšanas tehnoloģijas un mazo molekulu inhibitoru terapijas ar uzlabotu specifiskumu un afinitāti neapšaubāmi uzlabos mūsu izpratni par arginīna metilēšanas mehānismiem, atšķetinot pretvēža imunitāti dažādos audzēju veidos dažādos klīniskajos posmos.

PRMT inhibitori var darboties kā abpusēji griezīgs zobens; tie var selektīvi pastiprināt vai nopietni traucēt galvenos pretaudzēju imūnreakcijas aspektus ar nezināmu ietekmi uz terapeitiskajiem panākumiem. Tāpēc, izstrādājot vēža specifiskas terapeitiskās stratēģijas imūnreakciju pārprogrammēšanai pret PRMT mērķiem, ir nepieciešamas rūpīgas racionālas zāļu kombinācijas un shēmas kopā ar novatoriskām vairāku mērķu stratēģijām, kas apiet adaptīvās rezistences mehānismus. Tādā veidā mēs varam uzlabot vairāku vēža veidu prognozi, īpaši tiem, kuriem imūnterapija ir negatīva.

AUTORU IEGULDĪJUMI

WD, JZ, SL, FT, CX un ZW izstrādāja un uzrakstīja rakstu. FH, QL, ZY, JG un YG kritiski pārskatīja rakstu. Visi autori piedalījās raksta tapšanā un apstiprināja iesniegto versiju.

FINANSĒJUMS

Šo pētījumu atbalstīja Ķīnas Nacionālais dabaszinātņu fonds (dotācijas nr. 81773236, 81800429 un 81972852), Hubei provinces galvenais pētniecības un attīstības projekts (granta Nr. 2020BCA069), Hubei provinces Dabas zinātnes fonds (dotācijas Nr. 2020CFB612), Hubei provinces Medicīnas vadošo talantu projekta Veselības komisija, Uhaņas jauniešu un vidēja vecuma medicīnas mugurkaula talanti (granta Nr. WHQG201902), Uhaņas Pieteikumu fonda robežprojekts (granta Nr. 2020020601012221), Vuhanas slimnīca. Universitātes talantīgo ārstu programma (granta nr. ZNYB2021008), Uhaņas Universitātes Medicīnas zinātnes un tehnoloģiju inovāciju platformas programmas Žunnaņas slimnīca (granta Nr. PTXM2022025), Vuhaņas Universitātes Zinātnes, tehnoloģiju un inovāciju sēklu fonda Žunnaņas slimnīca (granta nr. znpy1 un 201900). znpy2019048) un Uhaņas Universitātes Zhongnaņas slimnīcas Translācijas medicīnas un starpdisciplināro pētījumu apvienotais fonds (grantu Nr. ZNJC201922 un ZNJC202007).

ATSAUCES

1. Guccione E, Richard S. Arginīna metilēšanas regulējums, funkcijas un klīniskā nozīme. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10.1038/s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Proteīna arginīna metilēšana: no mīklainajām funkcijām līdz terapeitiskajai mērķauditorijas atlasei. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10,1038/s41573-021-00159-8

3. Volčoks Dž. Vēža imunoloģisko bremžu uzlikšana. Cell (2018) 175:1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Vēža imūnrediģēšana: imunitātes lomu integrēšana vēža nomākšanā un veicināšanā. Zinātne (2011) 331:1565–70. doi: 10.1126/science.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L u.c. Pembrolizumabs pret ipilimumabu progresējošai melanomai: daudzcentru, nejaušināta, atklāta 3. fāzes pētījuma galīgie vispārējās izdzīvošanas rezultāti (PAMATPIEZĪME-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Tumor-Intrinsic Resistance to Immune Checkpoint Blockade. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10,1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. CD8 plus T šūnu diferenciācijas epiģenētiskā kontrole. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Histonu dezacetilāzes un to inhibitori vēža, neiroloģisko slimību un imūnsistēmas traucējumu gadījumā. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Baldwin GS, Carnegie PR. Arginīna specifiska enzīmu metilēšana eksperimentālajā alerģiskā encefalomielīta proteīnā no cilvēka mielīna. Zinātne (1971) 171:579–81. doi: 10.1126/zinātne.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Olbaltumvielu arginīna metilēšana zīdītājiem: kas, ko un kāpēc. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Proteīna arginīna modifikāciju ķīmiskā bioloģija epiģenētiskajā regulējumā. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR u.c. PRMT1 ir dominējošā I tipa proteīna arginīna metiltransferāze zīdītāju šūnās. J Biol Chem (2000) 275:7723-30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S u.c. PRMT5 (Janus Kinase-Binding Protein 1) katalizē simetrisko dimetilarginīna atlieku veidošanos proteīnos. J Biol Chem (2001) 276:32971–6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. Arginīna N-metiltransferāze 1 ir nepieciešama agrīnai peļu attīstībai pēc implantācijas, taču šūnas, kurās trūkst enzīma, ir dzīvotspējīgas. Mol Cell Biol (2000) 20:4859–69. doi: 10.1128/MCB.20.13.{10}}.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S u.c. Galvenās I tipa arginīna metiltransferāzes PRMT1 zudums izraisa citu PRMT veikto substrāta attīrīšanu. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Arginīna metilēšana: vecuma atnākšana. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Yang Y, Bedford MT. Olbaltumvielu arginīna metiltransferāzes un vēzis. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Dziesma C, Čens T, He L, Ma N, Li JA, Rongs YF u.c. PRMT1 veicina aizkuņģa dziedzera vēža augšanu un prognozē sliktu prognozi. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10,1007/s{10}}

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S u.c. PRMT5 cGAS/STING un NLRC5 ceļu kontrole nosaka melanomas reakciju uz pretvēža imunitāti. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMT un arginīna metilēšana: vēža vislabāk glabātais noslēpums? Trends Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.07

21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. Histona arginīna metilēšanas mehānismi un inhibitori. Chem Rec (2018) 18:1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Arginīna metiltransferāze CARM1 regulē transkripcijas un mRNS apstrādes savienojumu. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Symmetrical Dimethylated Arginines. J Biol Chem (2005) 280:28476–83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM u.c. RNS splicēšanas katalīzes terapeitiskā mērķēšana, inhibējot proteīna arginīna metilēšanu. Cancer Cell (2019) 36:194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. O'Konors MJ. DNS bojājumu reakcijas noteikšana vēža gadījumā. Mol Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Lī JH, Pols TT. Bankomātu aktivizēšana, izmantojot DNS dubultvirzienu, izlaužas Mre11-Rad50-Nbs1 kompleksā. Zinātne (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ zinātne.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. 53BP1 GAR motīvs ir arginīns, ko metilē PRMT1, un tas ir nepieciešams 53BP1 DNS saistīšanas aktivitātei. Šūnu cikls (2005) 4:1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A u.c. DNS beigu rezekcijas regulēšana ar hnRNPU līdzīgiem proteīniem veicina DNS divvirzienu pārtraukuma signalizāciju un labošanu. Mol Cell (2012) 45:505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Okazaki T, Honjo T. PD-1 un PD-1 ligandi: no atklāšanas līdz klīniskai lietošanai. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Onkoloģija satiekas ar imunoloģiju: vēža-imunitātes cikls. Imunitāte (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing Inte Immunity in Cancer Therapy. Daba (2019) 574:45–56. doi: 10,1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: galvenais regulators vēža un imunitātes ciklā. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10,1186/s12943-019-1087-g

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Vēža šūnām raksturīgie mehānismi, kas veido audzēja imūno ainavu. Imunitāte (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Vēža imunitātes elementi un vēža imūnsistēmas iestatījums. Daba (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoral Administration and Tumor Tissue Targeting of Cancer Immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10,1038/s 41571-021-00507-g

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer Immunotherapy Comes of Age. Daba (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673

37. Lorenci S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R u.c. IRF1 un NF-kB atjauno MHC I klases ierobežoto audzēja antigēnu apstrādi un prezentāciju citotoksiskām T šūnām agresīvas neiroblastomas gadījumā. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Regulējošais tīkls aiz MHC I klases izteiksmes. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E u.c. NLR ģimenes loceklis NLRC5 ir MHC I klases gēnu transkripcijas regulators. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B u.c. NLRC5/MHC I klases transaktivators ir imūnsistēmas izvairīšanās no vēža mērķis. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC I klases pazemināšanās vēža gadījumā: vēža imūnterapijas pamatā esošie mehānismi un iespējamie mērķi. Cancers (Bāzele) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ vēzis12071760

42. Simpsons JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Intratumorāla T šūnu infiltrācija, MHC I klase un STAT1 kā labas prognozes biomarķieri kolorektālā vēža gadījumā. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR u.c. Melanomas specifiskā MHC-II ekspresija atspoguļo audzēja autonomo fenotipu un paredz reakciju uz anti-PD-1/PD-L1 terapiju. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND u.c. MHC II klases ceļa ekspresija trīskāršās negatīvās krūts vēža audzēja šūnās ir saistīta ar labu prognozi un infiltrējošiem limfocītiem. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Kobajaši KS, van den Elsens, PJ. NLRC5: galvenais MHC klases ID atkarīgo imūno reakciju regulators. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. A Tgfb-PRMT5-MEP50 Axis regulē vēža šūnu invāziju, izmantojot histonu H3 un H4 arginīna metilēšanu, kas saistīta ar transkripcijas aktivāciju un represijām. Oncogene (2017), 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Lactate Induced HIF-1a-PRMT1 Cross Talk Affects MHC I Expression in Monocytes. Exp Cell Res (2016) 347:293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM u.c. PRMT7 ablācija stimulē pretaudzēju imunitāti un sensibilizē melanomu līdz imūnās kontrolpunkta blokādei. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze 1 (PRMT1) nomāc MHC II transkripciju makrofāgos, metilējot CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y u.c. Mielocitomatoze Proteīna arginīna N-metiltransferāzes 5 ass nosaka audzēju veidošanos un imūnreakciju hepatocelulārā karcinomas gadījumā. Hepatoloģija (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H u.c. Arginīna metiltransferāze PRMT5 regulē no CIITA atkarīgo MHC II transkripciju. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Koaktivatora saistītās arginīna metiltransferāzes 1, CBP un ​​CIITA mijiedarbība IFN-gammainducējamā MHC-II gēnu ekspresijā. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S u.c. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 ass imūnsistēmas aktivizēšanai — jaunas vēža terapijas mērķis. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Chemoattractant receptori BLT1 un CXCR3 regulē pretvēža imunitāti, veicinot CD8 plus T šūnu migrāciju audzējos. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W u.c. TH1-tipa ķīmokīnu epiģenētiskā klusēšana veido audzēja imunitāti un imūnterapiju. Daba (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C u.c. Arginīna metiltransferāze CARM1 ir no NFkappaB atkarīgās gēnu ekspresijas promotoram specifisks regulators. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Hariss DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Audzēja nekrozes faktors (TNF) — CXCL10 indukcijai endotēlija šūnās nepieciešama proteīna arginīna metiltransferāzes 5 (PRMT5) mediētā kodolfaktora (NF)-kb P65 metilēšana. J Biol Chem (2014) 289:15328–39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Hariss DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Ir nepieciešama NF-kb P65 metilēšana pie Arg174 endotēlija CXCL11 gēna indukcijai, reaģējot uz TNF-a un IFN-g kostimulāciju. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/žurnāls. pone.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB u.c. PRMT5 dimetilē P65 apakšvienības R30, lai aktivizētu NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA u.c. RelA asimetriskā arginīna dimetilēšana nodrošina represīvu zīmi, lai modulētu Tnfa/NF-kb reakciju. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326–31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E u.c. PRMT1 zudums sensibilizē šūnas pret PRMT5 inhibīciju. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pits JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Audzēja mikrovides mērķēšana: pretvēža imūnreakciju un imūnterapijas šķēršļu noņemšana. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Noziedzības palīglīdzekļi: audzēja mikrovidei piesaistīto šūnu funkcijas. Cancer Cell (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. Audzēja mikrovide iedzimti modulē vēža progresēšanu. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Zhu J, Paul WE. CD4 T šūnas: likteņi, funkcijas un kļūdas. Blood (2008) 112:1557–69. doi: 10,1182/asins-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Interleikīna-2 signāli sagatavošanas laikā ir nepieciešami CD8 un atmiņas T šūnu sekundārajai paplašināšanai. Daba (2006) 441:890–3. doi: 10.1038/nature04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Microenvironment at a Glance. J Cell Sci (2012) 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Pretvēža imunitātes nomākšana ar IL-10 un TGF-beta producējošām T šūnām, kas infiltrējas augošā audzējā: audzēja vides ietekme uz CD4 plus un CD8 plus regulējošo T šūnu indukciju. J Immunol (2006) 177:896–904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Dinamiskā Treg mijiedarbība ar intratumorāliem APC veicina vietējo CTL disfunkciju. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F u.c. Intraepitēlija CD8 plus audzēju infiltrējošie limfocīti un augsts CD8 plus / regulējošo T šūnu attiecība ir saistīta ar labvēlīgu olnīcu vēža prognozi. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. CD8 T šūnu izsīkums hroniskas vīrusu infekcijas un vēža laikā. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol{10}}

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC u.c. Transkripcijas faktors IRF4 veicina CD8 plus T šūnu izsīkumu un ierobežo atmiņai līdzīgu T šūnu attīstību hroniskas infekcijas laikā. Imunitāte (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 ir nepieciešams T šūnu izdzīvošanai un izplatīšanai, uzturot citokīnu signālu. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T u.c. Arginīna metilēšana kontrolē gc-Family citokīnu signālu stiprumu T šūnu uzturēšanā. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10,1038/s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN u.c. Olbaltumvielu arginīna metiltransferāze 5 veicina holesterīna biosintēzes izraisītu Th17 reakciju un autoimunitāti. J Clin Invest (2020), 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Jauns ieskats T šūnu regulēšanā ar Gamma(C) ģimenes citokīniem. Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Leonards V.Dž., Lins Dž.X., OŠijs Dž. Gc citokīnu saime: pamata bioloģija līdz terapeitiskām sekām. Imunitāte (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. Immune Contexture in Human Tumors: Impact on Clinical Outcome. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR u.c. CARM1 inhibīcija nodrošina rezistentu audzēju imūnterapiju ar divkāršu iedarbību uz audzēja šūnām un T šūnām. Cancer Discov (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE u.c. Transkripcijas faktors C-Myb regulē CD8 plus T šūnu cilmes un pretvēža imunitāti. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10,1038/s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K u.c. No audzēja šūnām iegūta 5'-deoksi-5'-metiltioadenozīna nomācošā ietekme uz cilvēka T šūnām. Onkoimunoloģija (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K u.c. MTAP dzēšana vēža gadījumā rada neaizsargātību pret MAT2A/PRMT5/RIOK1 ass mērķauditorijas atlasi. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K u.c. Selektīvie PRMT5 inhibitori nomāc cilvēka CD8 plus T šūnas, pārregulējot P53 un pasliktinot AKT ceļu, līdzīgi kā audzēja metabolīta MTA. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Starpniecības līdzstimulācija: kvantitatīvais atbalsts TCR signalizācijai. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. CD28 kostimulējošais signāls inducē proteīna arginīna metilēšanu T šūnās. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R u.c. Transmetilācijas kavēšana regulē CD4 T šūnu aktivāciju un ierobežo autoimunitātes attīstību modeļu sistēmā. J Immunol (2007) 178:5366–74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L u.c. PRMT5-Selektīvie inhibitori nomāc iekaisuma T šūnu reakciju un eksperimentālo autoimūno encefalomielītu. J Immunol (2017) 198:1439–51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG u.c. T-šūnu receptoru un CD{4}}inducēta Vav1 aktivitāte ir nepieciešama, lai gruntētas T šūnas uzkrātos antigēnos audos. Blood (2009) 113:3696–705. doi: 10,1182/asins-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Arginīna metilēšana regulē IL-2 Gēnu ekspresija: Proteīna arginīna metiltransferāzes 5 (PRMT5) loma. Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. NIP45 arginīna metilēšana modulē citokīnu gēnu ekspresiju efektora T limfocītos. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. NFAT vadīta interleikīna-4 transkripcija, ko pastiprina NIP45. Zinātne (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/zinātne.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J u.c. Interleikīnam 2 ir galvenā loma Th2 diferenciācijā. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. IL-2 un GATA-3 neatkarīgas lomas naivu CD4 un T šūnu stimulēšanā, lai radītu Th{4}}inducējošu citokīnu vidi. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304

94. Ivanovs II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ u.c. Kodolreceptoru reti sastopamu slimību grupa RORgammat vada proinflammatorisko IL-17 plus T palīgšūnu diferenciācijas programmu. Cell (2006) 126:1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J u.c. PRMT1 spēlē būtisku lomu Th17 diferencēšanā, regulējot STAT3 un STAT5 savstarpēju vervēšanu. J Immunol (2018) 201:440–50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z u.c. SREBP1a arginīna metilēšana, izmantojot PRMT5, veicina de novo lipoģenēzi un audzēja augšanu. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. SREBP regulētais lipīdu metabolisms: konverģenta fizioloģija - atšķirīga patofizioloģija. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y u.c. T (H)17/T(reg) līdzsvara kontrole ar hipoksijas inducējamo faktoru 1. Cell (2011) 146:772–84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033.

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Regulējošās T šūnu attīstības kontrole ar transkripcijas faktoru Foxp3. Zinātne (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/science.1079490

100. Fontenot JD, Gevins MA, Rudensky AY. Foxp3 programmē CD4 plus CD25 plus regulējošo T šūnu attīstību un darbību. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M u.c. FOXP3 arginīna metilēšana ir būtiska regulējošo T šūnu nomācošajai funkcijai. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV u.c. Jaunās Foxo{1}} atkarīgās transkripcijas programmas kontrolē T(reg) šūnu funkciju. Daba (2012) 491:554–9. doi: 10.1038/nature11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T u.c. Foxp3 kontrolē regulējošo T-šūnu funkciju, mijiedarbojoties ar AML1/Runx1. Daba (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673

104. Džao X, Jankovičs V, Gurals A, Huangs G, Pardanani A, Menendezs S u.c. RUNX1 metilēšana ar PRMT1 atceļ SIN3A saistīšanos un pastiprina tā transkripcijas aktivitāti. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K u.c. FOXO transkripcijas faktoru arginīna metilēšana inhibē to fosforilāciju ar Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G u.c. Olbaltumvielu arginīna metiltransferāzes 5 inhibīcija uzlabo Foxp3 plus regulējošo T šūnu biežumu un darbību čūlainā kolīta laikā. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N u.c. Perifēro CD4 un CD25- naivo T šūnu pārvēršana par CD4 plus CD25 plus regulējošajām T šūnām, izmantojot TGF-Beta transkripcijas faktora Foxp3 indukciju. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

108. Kims HP, Leonards VJ. No CREB/ATF atkarīgo T šūnu receptoru izraisīta FoxP3 gēna ekspresija: DNS metilēšanas loma. J Exp Med (2007) 204:1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Foxp3 ekspresijas regulēšanas epiģenētiskie mehānismi. Blood (2009) 114:3727–35. doi: 10,1182/asins-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF u.c. PRMT5 funkcionāli sadarbojas ar EZH2, lai veicinātu kolorektālā vēža progresēšanu, epiģenētiski nomācot CDKN2B ekspresiju. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T u.c. PRMT5 saista ar FOXP3 homomēru un, ja ir invaliditāte, uzlabo mērķtiecīgu P185erbb2/Neu audzēju imūnterapiju. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Terciārās limfoīdas struktūras, pretaudzēju reakciju virzītāji cilvēka vēža gadījumā. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/vai.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Terciārās limfoīdu struktūras vēža imūnterapijas laikmetā. Nat Rev Cancer (2019) 19:307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6

114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S u.c. Audzēju infiltrējošo limfocītu prognostiskā vērtība atšķiras atkarībā no histoloģiskā tipa un smēķēšanas ieraduma pilnībā izoperēta nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R u.c. B šūnas un terciārās limfoīdu struktūras veicina imūnterapijas reakciju. Daba (2020) 577:549–55. doi: 10,1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J u.c. B šūnas ir saistītas ar izdzīvošanu un imūnterapijas reakciju sarkomas gadījumā. Daba (2020) 577:556–60. doi: 10,1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S u.c. Terciārās limfoīdu struktūras uzlabo imūnterapiju un izdzīvošanu melanomas gadījumā. Daba (2020) 577:561–5. doi: 10,1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J u.c. T-šūnu atkarīgo un T-šūnu neatkarīgo antivielu atbildes diferenciālā regulēšana, izmantojot arginīna metiltransferāzi PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T u.c. BTG2-PRMT1 modulis ierobežo pirms-B šūnu paplašināšanos, regulējot CDK4-Cyclin-D3 kompleksu. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774

120. Ushmorovs A, Wirth T. FOXO B-šūnu limfopēzē un B šūnu neoplazijā. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.08

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M u.c. Arginīna metilēšana, ko katalizē PRMT1, ir nepieciešama B šūnu aktivizēšanai un diferenciācijai. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10,1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. B šūnu antigēna receptoru arginīna metilēšana veicina diferenciāciju. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP u.c. PRMT5 ir būtiska B šūnu attīstībai un dzimumorgānu centra dinamikai. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10,1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L u.c. PRMT5 mijiedarbojas ar BCL6 onkoproteīnu un ir nepieciešams germinālā centra veidošanai un limfomas šūnu izdzīvošanai. Blood (2018) 132:2026–39. doi: 10,1182/asins-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F u.c. Histona arginīna metilēšana ar PRMT7 kontrolē dīgļu centra veidošanos, regulējot Bcl6 transkripciju. J Immunol (2015) 195:1538–47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Audzēja mikrovides terapeitiskā mērķēšana. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Engineering Macrophages for Cancer Immunotherapy and Drug Delivery. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Audzēja mikrovide un terapeitiskā atbilde. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tihanovičs I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Arginīna metilēšana regulē C-Myc atkarīgo transkripciju, mainot acetiltransferāzes P300 veicinātāju piesaisti. J Biol Chem (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tihanovičs I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze 1 modulē iedzimtas imūnās atbildes, regulējot no peroksisomu proliferatora aktivizētu receptoru atkarīgu makrofāgu diferenciāciju. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- Atkarīgo makrofāgu IL-6 ražošana ir nepieciešama alkohola izraisītai HCC progresēšanai. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg un iedzimtā imūnsistēma ir starpnieks iekaisuma atrisināšanā. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. PPARgamma aktivācija pārvērš cilvēka monocītus alternatīvos M2 makrofāgos ar pretiekaisuma īpašībām. Cell Metab (2007) 6:137–43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010.

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A u.c. C-MYC loma cilvēka makrofāgu alternatīvajā aktivizēšanā un ar audzējiem saistītajā makrofāgu bioloģijā. Blood (2012) 119:411–21. doi: 10,1182/asins-2011-02-339911

135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Arginīna metilēšana atvieglo TOP3B piesaisti hromatīnam, lai novērstu R cilpas uzkrāšanos. Mol Cell (2014) 53:484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford, MT. PRMT5 regulē no IRES atkarīgo tulkošanu, izmantojot hnRNP A1 metilēšanu. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Arginine Methyltransferase PRMT3 Promote Tumorogenesis Through Regulating C-MYC Stabilization in Colorectal Cancer. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J u.c. PRMT5-C-Myc mērķa gēnu atkarīgās transkripcijas represijas veicina kuņģa vēža progresēšanu. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/nr.42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J u.c. PRMT6 veicina plaušu audzēja progresēšanu, izmantojot alternatīvu ar audzēju saistīto makrofāgu aktivizēšanu. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A u.c. Ar audzēju saistītās makrofāgu alternatīvās aktivācijas kontrole, izmantojot makrofāgu migrācijas inhibējošo faktoru. J Immunol (2013) 190:2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R u.c. IFNAlpha sašķeļ monocītus CD56 plus - dendritisko šūnu ekspresija ar spēcīgām funkcionālām aktivitātēm in vitro un in vivo. J Immunol (2008) 180:1462–70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. I tipa interferoni pretvēža imunitātē. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Rakstu atpazīšanas receptori un iekaisums. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Tihanovičs I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A u.c. Audzēja nekrozes faktora (TNF) ar receptoriem saistītā faktora dinamiskā arginīna metilēšana 6. faktors regulē nodevām līdzīgu receptoru signalizāciju. J Biol Chem (2015) 290:22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM u.c. Interferona g-inducējamais proteīns (IFI) 16 transkripcijas ceļā regulē I tipa interferonus un citus interferona stimulētos gēnus un kontrolē interferona reakciju gan uz DNS, gan RNS vīrusiem. J Biol Chem (2014) 289:23568–81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X u.c. Arginīna monometilēšana ar PRMT7 kontrolē MAVS mediētu pretvīrusu iedzimtu imunitāti. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS veido funkcionālus prioniem līdzīgus agregātus, lai aktivizētu un izplatītu pretvīrusu iedzimtu imūnreakciju. Cell (2011) 146:448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X u.c. Zebrafish Prmt2 vājina iedzimto pretvīrusu imunitāti, mērķējot uz Traf6. J Immunol (2021) 207:2570–80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z u.c. Zebrafish Prmt3 negatīvi regulē pretvīrusu atbildes reakciju. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J u.c. Zebrafish Prmt7 negatīvi regulē pretvīrusu atbildes reakciju, nomācot retīnskābes inducējamo gēnu-i-līdzīgo receptoru signālu. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Citozola DNS noteikšanas cGAS-STING ceļa regulēšana un funkcija. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ u.c. CARM1 metilē MED12, lai regulētu tā RNS saistīšanās spēju. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W u.c. Arginīna metiltransferāze PRMT5 negatīvi regulē cGAS mediētu pretvīrusu imūnreakciju. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q u.c. Kodolenerģijas cGAS darbojas nekanoniski, lai uzlabotu pretvīrusu imunitāti, piesaistot metiltransferāzi Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze PRMT1 veicina TBK1 aktivāciju, izmantojot asimetrisko arginīna metilēšanu. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Metiltransferāze PRMT6 vājina pretvīrusu iedzimto imunitāti, bloķējot TBK1-IRF3 signālu. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10,1038/s{10}}

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH u.c. Simetriskā arginīna dimetilēšana ir selektīvi nepieciešama mRNS savienošanai un I un III tipa interferona signalizācijas ierosināšanai. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramovich C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. A proteīna-arginīna metiltransferāze saistās ar IFNAR1 ķēdes intracitoplazmas domēnu I tipa interferona receptorā. EMBO J (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Sprangers S, Gajevskis TF. Onkogēno ceļu ietekme uz izvairīšanos no pretvēža imūnās atbildes reakcijas. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD u.c. RNAi-mediētā b-katenīna inhibīcija veicina T šūnu infiltrāciju un pretvēža aktivitāti kombinācijā ar imūnās kontrolpunkta blokādi. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. WNT/b-katenīna ceļa aktivizēšana korelē ar imūno izslēgšanu no cilvēka vēža. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS u.c. CARM1 koaktivatora loma b-katenīna aktivitātes disregulācijā kolorektālā vēža šūnu augšanā un gēnu ekspresijā. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L u.c. PRMT1 regulē barības vada plakanšūnu karcinomas audzēju izraisošās īpašības, izmantojot histona H4 arginīna metilēšanu kopā ar transkripcijas aktivāciju. Cell Death Dis (2019) 10:359. doi: 10,1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q u.c. PRMT5/Wnt4 ass veicina limfmezglu metastāzes un balsenes karcinomas izplatīšanos. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10,1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y u.c. Mērķtiecīga metiltransferāze PRMT5 novērš leikēmijas cilmes šūnas hroniskas mielogēnas leikēmijas gadījumā. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Proteīna arginīna metiltransferāze 5 (PRMT5) veicina limfomas šūnu izdzīvošanu, aktivizējot WNT/b-katenīnu un AKT/Gsk3b proliferatīvo signalizāciju. J Biol Chem (2019) 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW u.c. Metilēšana ar proteīna arginīna metiltransferāzi 1 palielina aksīna stabilitāti, kas ir negatīvs Wnt signālu regulators. Oncogene (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610

168. Salivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS u.c. Atezolizumab Plus Cobimetinib un Vemurafenib BRAF mutācijas melanomas pacientiem. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10,1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H u.c. Dabrafenibs, trametinibs un pembrolizumabs vai placebo BRAFmutantās melanomas gadījumā. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10,1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS u.c. Kombinēta BRAF un MEK inhibīcija ar PD-1 blokādes imūnterapiju BRAF mutantās melanomas gadījumā. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10,1038/s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K u.c. PRMT5 veicina šūnu proliferāciju, kavējot BTG2 ekspresiju, izmantojot ERK signālu ceļu hepatocelulārā karcinomas gadījumā. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Stochastic Modulation Evidences a Transitory EGF-Ras-ERK MAPK Activity Induced by PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY u.c. Šķērsruna starp Arg 1175 metilēšanu un Tyr 1173 fosforilāciju negatīvi modulē EGFR mediēto ERK aktivāciju. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze 5 regulē ERK1/2 signālu pārraides amplitūdu un šūnu likteni, izmantojot CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Vans Q, Sju J, Li J, Huans J, Dzjans Z, Vans J u.c. Jauna proteīna arginīna metiltransferāzes 5 inhibitora identifikācija nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā, izmantojot uz struktūru balstītu virtuālo skrīningu. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze 5 veicina plaušu vēža metastāzes, izmantojot miR-99 ģimenes/FGFR3 signālu epiģenētisko regulējumu. Cancer Lett (2018) 427:38–48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y u.c. Mērķa proteīna arginīna metiltransferāze 5 inhibē kolorektālā vēža augšanu, samazinot Eif4e un FGFR3 arginīna metilēšanu. Oncotarget (2015) 6:22799–811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R u.c. PRMT6 regulē RAS/RAF saistīšanās un MEK/ERK mediētas vēža cilmes aktivitātes hepatocelulārā karcinomas gadījumā, izmantojot CRAF metilēšanu. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT u.c. PTEN zudums veicina rezistenci pret T šūnu mediētu imūnterapiju. Cancer Discov (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR inhibīcija vēža imūnterapijā, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J u.c. Augsta PRMT5 ekspresija ir saistīta ar sliktu vispārējo dzīvildzi un audzēja progresēšanu urīnpūšļa vēža gadījumā. Novecošana (Albany, NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/novecošana.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ u.c. PRMT5 regulē B-šūnu receptoru signalizācija, un tas veido pozitīvas atgriezeniskās saites cilpu ar PI3K/AKT limfomas šūnās. Leikēmija (2019) 33:2898–911. doi: 10,1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Mērķauditorijas atlase PRMT5/Akt signalizācijas ass novērš cilvēka plaušu vēža šūnu augšanu. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY u.c. PRMT5-PTEN molekulārais ceļš regulē primārās glioblastomas neirosfēras šūnu novecošanos un pašatjaunošanos. Oncogene (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Huan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY u.c. Proteīna arginīna metiltransferāze 5 ir potenciāls onkoproteīns, kas regulē G1 ciklīnus/ciklīna atkarīgās kināzes un fosfoinositīda 3-kināzes/AKT signālu kaskādi. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.{17}}.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG u.c. Methylosome Protein 50 veicina androgēnu un estrogēnu neatkarīgu audzēju veidošanos. Šūnu signāls (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK u.c. PRMT5- arginīna metilēšana aktivizē AKT kināzi, lai regulētu audzēju veidošanos. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10,1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS u.c. CITED2 novirzes izpausme veicina prostatas vēža metastāzes, aktivizējot Nucleolin-AKT ceļu. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z u.c. PTEN arginīna metilēšana, izmantojot PRMT6, nomāc PI3K-AKT signalizāciju un modulē pre-mRNS savienošanu. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T u.c. Olbaltumvielu arginīna N-metiltransferāze 2 apvērš tamoksifēna rezistenci krūts vēža šūnās, nomācot ER-a36. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/vai.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H u.c. PD-1 imūninhibējošā receptora iesaistīšana jaunam B7 ģimenes loceklim izraisa negatīvu limfocītu aktivācijas regulējumu. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. PD-1/PD-L1 (B7-H1) Pathway in hroniskas infekcijas izraisītas citotoksiskas T limfocītu izsīkums. J BioMed Biotechnol (2011) 2011: 451694. doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J u.c. Bioenerģētiskās nepietiekamības, ko izraisa vielmaiņas izmaiņas, ko regulē inhibējošais receptors PD-1, ir agrīns CD8( plus ) T šūnu izsīkuma cēlonis. Imunitāte (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY u.c. Proteīna arginīna metiltransferāzes inhibitora un pretprogrammētā nāves liganda apvienošana{5}} kavē aizkuņģa dziedzera vēža progresēšanu. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. Polimorfisms Rs975484 proteīna arginīna metiltransferāzes 1 gēnā modulē imūnās kontrolpunkta gēnu ekspresiju hepatocelulārā karcinomā. J Biol Chem (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M u.c. RNS savienošanas farmakoloģiskā modulācija uzlabo pretaudzēju imunitāti. Cell (2021) 184:4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K u.c. Ifng inducē PDL1 pārmērīgu ekspresiju ar JAK2/STAT1/IRF-1 signalizāciju EBV pozitīvas kuņģa karcinomas gadījumā. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10,1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W u.c. PD-L1, ko inducējis IFN-g no ar audzējiem saistītiem makrofāgiem, izmantojot JAK/STAT3 un PI3K/AKT signalizācijas ceļus, veicināja plaušu vēža progresēšanu. Int J Clin Oncol (2017), 22:1026–33. doi: 10,1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D u.c. Plazmas šūnas no multiplās mielomas pacientiem ekspresē B7-H1 (PD-L1) un palielina ekspresiju pēc stimulācijas ar IFN-{Gamma} un TLR ligandiem, izmantojot MyD88-, TRAF6- un MEK-atkarīgais ceļš. Blood (2007) 110:296–304. doi: 10,1182/asins-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L u.c. PRMT5 regulē T šūnu interferona reakciju un ir mērķis akūtai transplantāta pret saimniekorganismu slimībai. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Jauna arginīna metiltransferāzes inhibitora ietekme uz T-helper šūnu citokīnu ražošanu. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.{9}}.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG u.c. Lupus autoimunitāte, ko maina šūnu metilēšanas metabolisms. Autoimunitāte (2013) 46:21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y u.c. PRMT5 traucējumi veicina pretvēža imunitāti dzemdes kakla vēža gadījumā, pārprogrammējot T šūnu mediēto reakciju un regulējot PD-L1 ekspresiju. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10.7150/thnn.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND u.c. I tipa PRMT inhibitora GSK3368715 pretvēža aktivitāte sinerģē ar PRMT5 inhibīciju, izmantojot MTAP zudumu. Cancer Cell (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL u.c. 438o — METEOR-1: I fāzes pētījums par GSK3326595, pirmā klases proteīna arginīna metiltransferāzes 5 (PRMT5) inhibitoru progresējošu cieto audzēju gadījumā. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Interešu konflikts:

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts, nepastāvot komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par potenciālu interešu konfliktu.

Recenzents JZ pārskatīšanas laikā apstrādes redaktoram paziņoja par kopīgu saistību ar autoriem.

Izdevēja piezīme:

Visas šajā rakstā izteiktās pretenzijas ir tikai autoru pretenzijas, un tās ne vienmēr atspoguļo viņu saistīto organizāciju vai izdevēja, redaktoru un recenzentu apgalvojumus. Jebkurš produkts, kas var tikt novērtēts šajā rakstā, vai apgalvojums, ko var iesniegt tā ražotājs, nav garantēts vai apstiprināts no izdevējs.

Autortiesības © 2022 Dai, Džan, Li, Viņš, Liu, Gongs, Jaņs, Gongs, Tans, Vans un Sje. Šis ir brīvpiekļuves raksts, kas tiek izplatīts saskaņā ar Creative Commons Attribution License (CC BY) noteikumiem. Izmantošana, izplatīšana vai reproducēšana citos forumos ir atļauta ar nosacījumu, ka ir norādīts(-i) sākotnējais(-ie) autors(-i) un autortiesību īpašnieks(-i) un ka ir citēta oriģinālā publikācija šajā žurnālā saskaņā ar pieņemto akadēmisko praksi. Nav atļauta izmantošana, izplatīšana vai reproducēšana, kas neatbilst šiem noteikumiem.

Radiācijas un medicīniskās onkoloģijas nodaļa, Uhaņas Universitātes Džunnaņas slimnīca, Uhaņa, Ķīna, 2 Hubei galvenās audzēju bioloģiskās uzvedības laboratorijas, Vuhaņas universitātes Džunnaņas slimnīca, Uhaņa, Ķīna, 3 Hubei vēža klīnisko pētījumu centrs, Vuhaņas universitātes Žunnaņas slimnīca, Vuhana , Ķīna, 4 Krūškurvja ķirurģijas nodaļa, Vuhaņas Universitātes Zhongnan Hospital, Uhaņa, Ķīna, 5 Bioloģisko krātuvju nodaļa, Vuhaņas Universitātes Zhongnan Hospital, Vuhana, Ķīna, 6 audzēju precīzās diagnostikas un ārstēšanas tehnoloģijas un translācijas medicīna, Hubei inženiertehnisko pētījumu centrs , Uhaņas universitātes Zhongnan slimnīca, Uhaņa, Ķīna