Piroptoze: jauna robeža nieru slimībās 2. daļa

4.4. Iekaisīga nieru slimība. Lupus nefrīts (LN) ir izplatīta sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) komplikācija. Klīniski aptuveni 50 procentiem pacientu var būt LN komplikācijas. LN patoģenēze galvenokārt ir saistīta ar iekaisuma šūnu infiltrāciju, asins koagulācijas faktora aktivāciju un iekaisuma mediatoru izdalīšanos, ko izraisa imūnkompleksu nogulsnēšanās glomerulos. Pacientiem ar nieru intersticiālu slimību un asinsvadu slimībām parasti ir daudz smagāki nieru bojājumi un slikta prognoze.

Iepriekš iekaisumastarpnieks IL-18 bijapieņemts, ka tai ir svarīga loma LN. NLRP3-ASC-kaspāzes{1}} signalizācijas ceļam ir bijusi izšķiroša nozīmeSLE nieru bojājuma gadījumā [79, 80]. P2X7 lomaIr pierādīts, ka ir nekanonisks piroptozes ceļšsaistībā ar kaspāzes aktivizēšanu-1. 2013. gadā Džaoun citi. [81] atklāja, ka P2X7/NLRP3/cas inhibīcijaefektīvi iziet-1 signalizācijas ceļuuzlabota LN. A2017. gadā veiktais detalizētais pētījums apstiprinājaka iekaisumaķermeņa NLRP3 tika aktivizēts pacientiem unpelēm ar LN, izraisot Sertoli šūnu bojājumus un smagusalbuminūrija [82]. Šie rezultāti liecina par nozīmīgumunoNLRP3 iekaisumaķermenis LN. Piperine tika atrastalai atvieglotu LN, inhibējot SLE peles modeli uncilvēka tuvākā gala nieru kanāliņu epitēlija šūnu piroptoze,kas liecina par piroptozes iespējamo lomu progresēšanāLN [83]. LN rašanās un progresēšanas laikā,attiecības starp NLRP3 un piroptozi navskaidrs. Neatkarīgi no tā, vai NLRP3 šķeļ SGDMD, ir noteiktsapakšpiroptozes stratēģija, arī vēl ir jāizpēta.

IgA nefropātija (IgAN) ir visbiežāk novērotā priMarijas glomerulārā slimība, kas galvenokārt nozīmē IgA vai IgAnogulsnēšanās glomerulu mezangiālajā reģionā, un irkopā ar citu IgA esamību vai neesamību. Tas irlēsts, ka 20 procenti–40 procentiem pacientu ar IgAN attīstīsiesnieru slimības beigu stadijā 20 gadu laikā [84]. Tāpēc anpatoģenēzes un progresējošo faktoru izpēteIgA nieru slimība var sniegt svarīgu informācijuslimību ārstēšanai.

Pētījumā, kas veikts 1997. gadā, tika ziņots par dalībuiekaisumavidējais IL-1 progresēIgAN, kas liecina par iekaisuma svarīgo lomuiekšāIgAN [85]. Nesen tika ziņots, ka izteiksmeNLRP3 bija ievērojamipalielināts nieru kanāliņu skaitspacientu ar IgAN [86, 87].

4.5. Cits.Šobrīd rašanās un progresēšanadaudzas nieru slimības ir saistītas ar piroptozi. tomērtā kā tas nav pietiekami izpētīts, tas nav apstiprināts. Calkalcija oksalāta (CaOx) nefropātiju galvenokārt izraisapārmērīga CaOx uzkrāšanās nierēs, galu galākas noved pie nieru slimības beigu stadijas. Tika konstatēts, kaCaOx kristāli var ierosināt IL-1 -atkarīgs iedzimtsimunitāti, aktivizējot NLRP3/ASC/kaspāzes-1 signālunieru mononukleāro fagocītu ceļš, izraisotpeles nieru kanāliņu bojājumi un progresēšanas veicināšanaCaOx nefropātijas [88, 89]. Līdzīgi, NLRP3 paātrinātājsizārstēta glomerulārā skleroze CaOx nefropātijas pelēmmodeli un izraisīja progresējošu nieru darbības mazspējumediējot iekaisumureakcija [90]. Tikmēr,Ir pierādīts, ka ilgi kodētā RNS LINC00339 inducē nierescauruļveida epitēlija šūnu piroptoze pacientiem ar CaOxnefropātiju, aktivizējot NLRP3, izmantojot miR-22-3p [91].Agrīnā stadijā var rasties vairākas komplikācijasnieres transplantācija. Turklāt ir pierādīts, kanieru transplantācija var izraisīt nieru iekaisumu un tālu aknu bojājumi žurkām. Marķieri, kas saistīti arpiroptoze ievērojami palielinājās, bet korelācija starpnieru transplantācijas rezultātā radušās komplikācijas unpiroptozes gadījumā nepieciešama turpmāka izmeklēšana [92]. PatofizioloģiskaisHIV un ar HIV saistīto nieru mehānismislimības un daļiņu izraisīti nieru bojājumicieši saistīta ar piroptozi [93, 94]. Šieatklājumiemvarsniedz teorētisku pamatojumu jaunu terapeitisku līdzekļu atklāšanaimērķi un fiziopatoloģiskās izmaiņasdažādas nieru slimības.

5. Potenciālās zāles piroptozes ārstēšanaiNieru slimības

Pētījumos par piroptozilauksno bērnaslimību, vairākas ir koncentrējušās uz olbaltumvielām, kas saistītas arpiroptozes signalizācijas ceļš, tas ir, NLRP3, kaspāze-1,un GSDMD inhibitors vai aktivators (2. tabula). QuerceTika konstatēts, ka alva, kurkumīns un allopurinols palīdz novērst hiperurikēmijuun antihiperlipidēmiskās funkcijas un samazinātiekaisuma atbrīvošanāsfaktorus, inhibējot aktivitātiiekaisuma cēlonisķermeņa NLRP3 nieru šūnās, tādējādiaizkavējot DKD progresēšanu [95, 96]. Tas arī tika atrastska CP-456,773, konkrētsNLRP3 inhibitors, var aizkavētpeles nieru progresēšanafibrozetās agrīnās stadijas dēļinhibējoša iedarbība[97]. Nesenais pētījums parādīja, ka artemisinīns, pretiekaisuma līdzekliszāles, varētu atvieglot žurkuintersticiāli nieru kanāliņifibrozesamazinot NLRP3[98]. Trīs reaģenti, kas vērsti pret iekaisumunieru slimībasir konstatēts, ka tie tieši kavē NLRP3 aktivāciju.Epigallokatehīna-3-gallāts (EGCG) un līcis11-7082 varētulielā mērā mazina lupus nephropa patoloģiskās izmaiņastavs un icariin, aflflAvonoīds no ķīniešu augu izcelsmes zālēm,Herba epimedium, efektīvipretojas iekaisumamreakcijažurkām ar IgAN [99–101]. Turklāt dažas zālesnetieši kavē NLRP3 aktivāciju. Mdivi-1,ar dinamiku saistītais proteīns 1 (DRP1), mazināja simptomusAKI pelēm, aizsargājot mitohondriju funkciju un inhinokosana aktivizēšanu NLRP3 [102]. Turklāt piperine ievērojamikavēja NLRP3 iekaisuma aktivācijuķermeni un samazināja iekaisuma procesa izdalīšanoscitoksines un peles nieru kanāliņu piroptoze, mērķējotAMPK, lai kavētu LN attīstību [83]. Džeņ-vutang ir plaši pazīstama ķīniešu augu izcelsmes zāļu formula, kaskavē NLRP3 aktivāciju un aizkavē samazināšanuIgAN žurkām, uzlabojot sekrēcijunieru eksosomu [103].

Kaspaze{0}} ir būtiska piroptozes ceļa saite; kair, kaspāzes inhibitors{0}} kavē arī rašanos unpiroptozes progresēšana. Rezultāti parādīja, ka pazemināta regulēšanano -hidroksibutirāts un pretiekaisuma izpausmecitokīni varētu mazināt AKI patoloģiskos bojājumuspelēm, inhibējot piroptozi [104]. Mizoribīns arī varētukavē iekaisumureakcija nieru nierēsfibrozežurkām, inhibējot kaspāzi{0}} un mazinot simptomushipertensija [105].

Kā konkrētspiroptozes substrāts, GSDMD ir atslēgamērķis nieru piroptozes regulēšanai. Tas tika atrastska nātrija butirāts mazināja glomeruļu piroptozilar asinsvadu endotēlija šūnas DKD pelēm, nodrošinot ajauns mērķis DKD ārstēšanā [69]. Jaunākie pētījumiziņoja, ka Catalpol un Geniposide varētu atvieglotDKD peļu simptomus, inhibējot ar piroptozi saistītuproteīni, piemēram, GSDMD un GSDMD-N. Protams,ir daudz potenciālu zāļu nieru slimību ārstēšanaiizturoties pret piroptozi [107, 108]. Riboflavīnstiek uzskatītspretiekaisuma līdzeklisvitamīns tā antioksidanta dēļaktivitāte. RiboflflTika konstatēts, ka avin aizkavē piroptozi unIL izlaišana-1 un IL-18, kavējot aktivizēšanuAIM2 un citi iekaisumi. Šobrīd pētījumi parAIM2 inhibitori un piroptoze ir ierobežota līdzvēzis. Vai AIM2 inhibitori varētu darboties, inhibējotpiroptoze prasa turpmāku izmeklēšanu. Tādējādi vairākļoti ieteicami pētījumi par šo tēmu [108]. Kopumāpašreizējiem pētījumiem ir savi ierobežojumi un prasībasturpmāks apstiprinājums.

6. Perspektīvas un kopsavilkums

Rezumējot, piroptozi galvenokārt regulē kaspāze-1- amediēts kanoniskais ceļš un kaspāzes-4/5/11-medinekanonisks ceļš. Notikums un progresēšanano nieru slimībām ir vairāk vai mazāk saistītas ar piroptozi, uniekaisumaķermenis NLRP3 ir visvairāk pētīts. Šispārskatā tiek pārbaudīta nozīmepiroptozes patoģenēzēakūtu nieru bojājumu, cukura diabēta nieru, nierufibroze, un iekaisumanieru slimība. Piroptozes loma kā agalvenais mērķis nieru slimību ārstēšanā ir arīizcelts. Tomēr daudzas problēmas joprojām pastāvaplūkoti pētījuma daļā.

Pašlaik piroptozes izpēte vēl ir tikai sākuma stadijā;ir daudz neatbildētu jautājumu. Piemēram,lai gan kaspāzes proteīnu ģimenei ir izšķiroša lomapiroptoze neatkarīgi no kanoniskā un nekanoniskāceļiem, tie ir arī galvenie proteīni, kas regulē viduun vēlīnās apoptozes stadijas. Tur, kad ir attiecībasstarp piroptozi un apoptozi? Vai piroptoze ir neatkarīgašūnu nāves veids, vai arī to pavada citi veidipar šūnu nāvi? Inflammācija ir galvenais process, kas veic piroputozes, un oksidatīvais stress ir bieži novērots iekaisuma faktorsreakcijas. Var tieši ietekmēt oksidatīvo stresupiroptoze? Pētījumi par piroptozi ir koncentrēti galvenokārtuz diviem marķieru proteīniem, GSDMD un GSDME. Daudzi pētījumiir tendence pakļaut šo divu pro NT termināļusteins un pētīja oligomēru izraisītu piroptozi.Tomēr neviens pētījums nekad nav ziņojis par bezmaksas NT terminālupiroptoze. Šādi jautājumi vēl ir jāpierādaar daudziem pētījumiem.

Piroptoze patiesībā ir abpusgriezīgs zobens. Kad pyroptoze rodas normālās nieru audu šūnās, tas ir, Sertolišūnas un nieru kanāliņu epitēlija šūnas, daudzas ar nierēm saistītasparādīsies slimības. Lielākā daļa pētījumu bija saistīti ar piroptoziun nieru slimības ir vērstas uz šo aspektu. Tikmērmērena piroptoze ir svarīga imūnreakcijaķermenim, kam ir ļoti svarīga loma pretošanās infekcijāmun endogēnie riska faktori. Piemēram, tiks noņemtaievainotās šūnas vaifibroblastinieru audos caur piroptosis mazināt ar nierēm saistītu slimību pakāpi? Maz pētījumukādreiz ir pievērsušies šim jautājumam. Tāpēc turpmāka izpēte irnepieciešams apstiprinātšis pieņēmums.

Pašlaik ir konstatēts, ka daudzas zāles darbojasregulējot piroptozes ceļu. Tomēr pētījumi irlielā mērā koncentrējās uzlauksvēža ārstēšanā. Pētījumsun zāļu izstrāde ar nierēm saistītu slimību ārstēšanaislimības turpinās. Nākotnē zāles darvaspiroptozes iegūšana citas slimības ārstēšanai var būtpārbaudītas ar nierēm saistītām slimībām un jaunas zālesar nierēm saistītu slimību ārstēšanu var izstrādāt tā, laimērķa piroptoze. Tas nodrošinās daudz labāku virzienuar nierēm saistītu medikamentu izstrādeislimības.

Saīsinājumi

MĒRĶIS2: Melanomas neesamība 2

AKI: akūts nieru bojājums

AMPK:Adenozīns 5′-monofosfāts- (AMP-)aktivēta proteīna kināze

ASC: ar apoptozi saistīts plankumainais proteīnskas satur KARTI

ATP: Adenozīna trifosfāts

kaste: Cinkspirkstsdomēns

CaOx: kalcija oksalāts

KARTE: Kaspāzes aktivizēšanas un vervēšanas domēns

CC:Satītas spoles domēns

CHOP: C/EBP homologs proteīns

CKD: hroniska nieru slimība

DAMP: ar bojājumiem saistīti molekulārie modeļi

DN:Diabētiskā nefropātija

DNS: dezoksiribonukleīnskābe

DRP1: ar dinamiku saistīts proteīns 1

EGCG: epigallokatehīns{0}}gallāts

ESRD: beigu stadijas nieru slimība

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: cilvēka imūndeficītsvīruss

HMGB1: augstas mobilitātes grupas 1. kastes proteīns

IgAN: IgA nefropātija

IL-1 : interleikīns-1  

IL-18: Interleikīns-18

IRI:Išēmijas-reperfūzijas bojājums

LN:Lupus nefrīts

lncRNS: ilgi nekodē

RNSLPS:Lipopolisaharīds

LRR: ar leicīnu bagāti atkārtojumi

LT:Sibīrijas mēra letāls toksīns

MALAT1: ar metastāzēm saistīta plaušu adenokarcinomastenogramma 1

miR: mikroRNS

MLKL: jauktas līnijas kināzes domēnam līdzīgs proteīns

NAIP: NLR ģimene, apoptozi inhibējošs proteīns

NCCD: Šūnu nāves nomenklatūras komiteja

NEAT1: lncRNA-Neat 1