Metaboliskās disfunkcijas pārvērtēšana neirodeģenerācijas gadījumā: koncentrēšanās uz mitohondriju funkciju un kalcija signālu 5. daļa

Oksidatīvais stress

Vielmaiņas traucējumi NDD ir saistīti ar RNS un ROS veidošanos. Vairākas NDD pazīmes, tostarp mitohondriju disfunkcija, nepareizi salocīti proteīni un iekaisums, ir zināmas paaugstinātas RNS/ROS ražošanas sekas [274].

Metabolisms ir ķīmisks process cilvēka organismā, kas kontrolē daudzu dzīvības funkciju līdzsvaru. Ja vielmaiņa ir traucēta, tas var ietekmēt cilvēka veselību un fiziskās funkcijas. Tomēr, runājot par atmiņu, traucēta vielmaiņa to var kaitēt tikai smagos gadījumos.

Vairumā gadījumu traucēta vielmaiņas ietekme uz atmiņu nav acīmredzama. Mēs varam redzēt šīs attiecības tikai tad, ja ir būtiskas izmaiņas vielmaiņā. Piemēram, vielmaiņas traucējumi bieži izraisa neironu bojājumus, kas var ietekmēt cilvēka atmiņu un kognitīvās spējas.

Tomēr mēs nevēlamies domāt par šo jautājumu negatīvi. Salīdzinot ar traucētu vielmaiņu un atmiņu, vairāk jādomā par vielmaiņas un atmiņas uzlabošanu. Šeit ir daži efektīvi ieteikumi:

Pirmkārt, pievērsiet uzmanību veselīgas pārtikas izvēlei savā uzturā, piemēram, ēdiet vairāk dārzeņu, augļu un graudu. Tas var palīdzēt organismam uzņemt vairāk barības vielu un veicināt normālu vielmaiņas darbību.

Otrkārt, pietiekami gulēt. Miega trūkums var ietekmēt vielmaiņu, kā arī samazināt atmiņu un kognitīvās spējas.

Treškārt, veiciet pareizu vingrinājumu. Mērens vingrinājums var palielināt vielmaiņas ātrumu, veicināt sirds un plaušu veselību, kā arī uzlabot fizisko un smadzeņu darbību.

Visbeidzot, atmiņa ir plastiska spēja. Nepārtraukti mācoties un apmācot, mēs varam uzlabot atmiņu un izziņas spējas. Lai gan traucēta vielmaiņa var mums kaitēt, ja vien mēs to uzlabojam pareizi, mēs joprojām varam dzīvot veselīgu, laimīgu un pilnvērtīgu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet tagad, lai uzlabotu smadzeņu darbību

Saistība starp mitohondriju disfunkciju, novirzēm ROS signāliem un neirodeģenerāciju ir pārskatīta citur [275]. Tiek uzskatīts, ka paaugstināta RNS ražošana NDD rodas paaugstinātas ICa2+ koncentrācijas rezultātā, kas palielina slāpekļa oksīda (NO) ražošanu ar neironu slāpekļa oksīda sintāzes palīdzību. (nNOS) un endotēlija slāpekļa oksīda sintāze (eNOS).

Pārmērīgs NO savukārt veicina mitohondriju disfunkciju, kas var saasināt bioenerģētiskos kompromisus un paātrināt neirodeģenerāciju [276].

Tas var notikt, atgriezeniski S-nitrozilējot cisteīna atlieku proteīnus, kas ir svarīgi mitohondriju homeostāzei, piemēram, Parkin un Drp1, kā arī proteīnus, piemēram, proteīna disulfīda izomerāzi (PDI), kas palīdz nodrošināt pareizu olbaltumvielu locīšanu (apskatīts [276]).

Slāpekļa oksīds reaģē arī ar superoksīdu, veidojot peroksinitrītu, kas, nitrējot tirozīnu, neatgriezeniski pārveido tirozīna atliekas [277]. Slāpekļa oksīds kavē daudzu vielmaiņas procesā iesaistīto proteīnu, nodrošinot mehānisku saikni starp paaugstinātu ICa{1}} NDD līmeni un izmainītu vielmaiņu.

NO vājina glikolīzi un taukskābju oksidāciju, inhibējot galveno enzīmu S-nitrozilāciju šajos ceļos, piemēram, GAPDH [274, 276]. Šāda ietekme kavētu vielmaiņu, ierobežojot oglekļa ievadi TCA ciklā.

Turklāt ir novērota TCA cikla enzīmu citrāta sintāzes, akonitāzes, izocitrāta dehidrogenāzes, alfa-ketoglutarāta dehidrogenāzes, sukcinil-CoA sintetāzes, sukcināta dehidrogenāzes un malāta dehidrogenāzes S-nitrozilēšana [278, 279] un bieži vien ir inhibējoša[8]. .

Jo īpaši izocitrāta dehidrogenāze ir arātu ierobežojošs solis TCA ciklā [282], un šī enzīma inhibējošā S-nitrozilēšana var ierobežot TCAcikla plūsmu un kopējo mitohondriju metabolismu. Pēc TCA cikla S-nitrozilēšana var inhibēt ETC kompleksus I [283–285], IV [286] un V (ATP sintāze)[287]. Tirozīna nitrēšana arī inhibē visus ETC kompleksus[288, 289].

Tādējādi pārmērīga RNS veidošanās NDD var pasliktināt mitohondriju metabolismu, tieši iedarbojoties uz vairākiem mērķiem un ceļiem. Vēl ir daudz jānosaka attiecībā uz mitohondriju RNS stresa īpašo lomu NDD progresēšanā.

Daži jaunākie pētījumi apstiprina saikni starp paaugstinātu NO ražošanu un mainītu mitohondriju aktivitāti. Inducētās pluripotentās cilmes šūnas, kas ekspresē A53T mutāciju -sinukleīnā, kas izraisa ģimenes PD, uzrāda samazinātu mitohondriju elpošanu, kas ir saistīta ar transkripcijas faktora MEF2C novirzi S-nitrozilāciju, kas izraisa PGC1 ekspresijas traucējumus[290].

Līdzīga patoloģiskas MEF2 S-nitrozilācijas ietekme ir saistīta ar neirodeģenerāciju AD [291]. Jebkurš sākotnējais mitohondriju elpošanas aktivitātes traucējums var izraisīt pārmērīgu ROS un RNS veidošanos, izraisot turpmāku oksidatīvo vai nitrozējošo stresu [112, 292, 293], kas izraisa mitohondriju metabolisma traucējumus.

Atbilstoši šim priekšstatam, palielināta ETC radītā ROS produkcija patiešām tiek novērota neirodeģenerācijā [274, 294]. Lai gan palielināta ROS produkcija NDD var būt tiešas palielinātas mCa2+ koncentrācijas sekas, ir vilinoši domāt, ka palielināta šūnu NO ražošana. var arī veicināt šo efektu, ierosinot ETC disfunkciju.

Visbeidzot, ir vērts atzīmēt, ka ir arī dati, kas apstiprina slāpekļa oksīda neiro-aizsardzības lomu dažos NDD.

Kā pārskatījuši Calabrese et al., normālas fizioloģijas kontekstā NO var radīt neiroprotektīvu iedarbību, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp stimulējot pro-survivalAkt un ciklisko AMP reaģējošo elementu saistošo proteīnu (CREB) signalizācijas ceļus, NMDA receptoru S-nitrozilāciju. ierobežot šūnu Ca2+ uzņemšanu un eksitotoksicitāti, inhibējošo kaspāžu S-nitrozilāciju un hēma oksigenāzes 1 regulēšanu, lai stimulētu šūnu antioksidantu veidošanos [295].

Transkripcijas regulēšana

Vairāki novērojumi liecina, ka izmaiņas transkripcijas programmās veicina NDD metabolisma izmaiņas. Galveno enerģijas un metabolisma gēnu, piemēram, ETC komponentu, ekspresija tiek samazināta gan mRNS, gan olbaltumvielu līmenī autopsijas AD smadzenēs [262].

Turklāt HD peļu modeļos tiek novērota PGC-1, transkripcijas koaktivatora ar centrālo lomu mitohondriju bioģenēzē, transkripcijas represijas [270]. Šie piemēri ilustrē vispārēju parādību, kas raksturīga NDD, proti, samazināta mitohondriju un oksidatīvajā metabolismā iesaistīto gēnu transkripcija [296].

Vēl ir daudz darba, lai noteiktu atbildīgos mehānismus, taču daži pierādījumi apstiprina uzskatu, ka transkripcijas atjaunošana ir izdevīga NDD. Konkrēti, transkripcijas faktoru, tostarp CREB, NF-κB un NRF2, aktivizēšana ir šo slimību aizsargājošie peles modeļi (apskatīti [174, 297]).

Interesanti atzīmēt, ka vingrinājumi un aerobās aktivitātes var aktivizēt dažus no šiem neiroprotektīvajiem transkripcijas faktoriem [174]. Tādējādi interesants jautājums ir par to, vai traucēta pārvietošanās un samazināta fiziskā aktivitāte dažos NDD samazina labvēlīgo transkripcijas programmu aktivizēšanu un tādējādi veicina turpmākus transkripcijas un vielmaiņas defektus.

Viens piemērs tam, kā vielmaiņas gēnu transkripcija var tikt traucēta NDD, ir peroksisomu proliferatora aktivētā receptora (PPAR)-koaktivatora 1 (PGC-1) darbības traucējumi.

Kā aprakstīts citur [298], PGC-1 aktivizē AMPK vielmaiņas stresa laikā, un kopā ar transkripcijas faktoru NRF-1 palielina kodolgēnu ekspresiju, kas ir iesaistīta inmitohondriju bioģenēzē [299, 300]. .

PGC -1 arī pārregulē mitofāgos gēnus [301, 302] un tādējādi var ietekmēt mitohondriju kvalitātes kontroli, apgrozījumu un neto mitohondriju saturu. NDD parasti ir saistītas ar samazinātu PGC-1 ekspresiju, kas, iespējams, ir izplatīts vielmaiņas traucējumu mehānisms šo slimību gadījumos.

Samazināta PGC-1 ekspresija ir novērota Alcheimera slimniekiem un AD TG2576 peles modelim (APP Swedish mutācijas transgēnā ekspresija)[303].

Presenilīna mutantās formas, kas saistītas ar ģimenes AD, ir saistītas ar samazinātu PGC-1 ekspresiju[304], savukārt PGC-1 in vitro atjaunošana AD šūnu līnijās uzlabo vispārējo funkciju [303, 305].

Tas liecina, ka samazināta PGC-1 funkcija un, iespējams, sekojoši mitohondriju bojājumi veicina AD patoģenēzi. Ir ziņots par līdzīgiem pierādījumiem par samazinātu PGC-1 aktivitāti Parkinsona slimības gadījumā.

PD pacientiem ir samazināta PGC-1 mērķa gēnu, piemēram, ETC komponentu, ekspresija [306]. Šūnu un dzīvnieku modeļos PGC-1 zudums palielina jutību pret PD [307,308], savukārt pārmērīga PGC-1 ekspresija aizsargā pret neironu nāvi [306, 309]. Nesenais darbs liecina, ka proteīns PARIS (ZFN746 gēns), ko parasti ubikvitinē Parkins, var nomākt PGC-1 ekspresiju [310].

Tādējādi Parkina zudums PD var izraisīt PARIS uzkrāšanos un samazināt PGC-1. Lai pamatotu šo priekšstatu, stereotaktiskā rekombinantā PARIS injekcija peles nigra izraisa neironu nāvi, bet to novērš, vienlaikus injicējot eksogēnu rekombinanto PGC-1 [310]. Kopā šie dati atbalsta ideju, ka PGC-1 pazemināta regulēšana ir sekundāras izraisītas NDD gēnu mutācijas, bet samazina mitohondriju saturu un traucē kvalitātes kontroli, tādējādi veicinot neironu disfunkciju un slimības progresēšanu.

Hantingtona slimība ir ciešāk saistīta ar PGC{0}} signalizācijas defektiem nekā citi NDD. PGC-1 dzēšana pelēm izraisa neirodeģenerāciju un atkārto HD simptomus [311, 312], un PGC-1 indukcija var glābt HD simptomus pelēm[313].

Paredzams, ka HD pacientiem un peles modeļiem ir samazināta PGC-1 ekspresija un samazināta mitohondriju gēnu ekspresija [314]. Šīs pazīmes var izskaidrot ar mutanta huntingtīna proteīna saistīšanos ar PGC-1 promotoru, kas nomāc PGC-1 transkripciju [270].

PGC-1 dzēšana HD peles modeļos saasina neirodeģenerāciju, savukārt PGC-1 striatālā pārmērīga ekspresija ir pietiekama, lai aizsargātu pret neironu atrofiju [270]. Kopumā PGC-1, iespējams, spēlē galveno lomu NDD progresēšanā, un līdz ar to tas ir pievilcīgs terapeitiskais mērķis.

Insulīna signalizācija

Vairāki pētījumi apstiprina saistību starp izmainīta insulīna signalizāciju un NDD. Izmainīts glikozes metabolisms ir izplatīts gan AD, gan PD [174, 315], un abas šīs slimības ir saistītas ar 2. tipa diabētu [316–318].

Patiešām, daudzi no tiem pašiem riska faktoriem aptaukošanās vai diabēta attīstībai (fizisku aktivitāšu trūkums, pārmērīgs kaloriju patēriņš utt.) veicina NDD, īpaši AD un PD, attīstību [319].

Insulīna signalizācijas ceļa gēnu varianti, piemēram, AKT [320] un GSK3 [321], palielina PD risku. Tādējādi samazināta insulīna reakcija un traucēta glikozes izmantošana var veicināt neironu metabolisma traucējumus dažiem NDD pacientiem. Tas ir papildu pierādījums tam, ka vielmaiņas veselības pasliktināšanās var izraisīt NDD attīstību.

AD smadzenēs ir samazināti glikozes transporteri GLUT1 (nejutīgi pret insulīnu) un GLUT3 (jutīgi pret insulīnu) [322, 323]. Šīs izmaiņas var ierobežot smadzeņu glikozes uzņemšanu un veicināt kognitīvos traucējumus AD[324].

Ziņojums, kas samazina GLUT1 ekspresiju ADmouse modeļos un pasliktina amiloīda slodzi, neirodeģenerāciju un kognitīvās funkcijas [325], atbalsta šo ideju. Turklāt insulīna deficīts veicina tau fosforilēšanos un neirofibrilāru patoloģiju attīstību[326], pastiprinot priekšstatu par insulīna signālu pārtraukšanu. veicina AD progresēšanu.

Vienprātīgi, traucēta glikozes vielmaiņa ir labi dokumentēta PD smadzeņu iezīme [174], un PD fibroblastos tiek novērots zemāks piruvāta oksidācijas līmenis[111]. Šie efekti ir apkopoti PD [327–329] dzīvnieku modeļos un var atspoguļot insulīna signalizācijas traucējumus.

AKT, kas ir klasisks insulīna signālu pakārtotais mērķis, aktivizēšana ir samazināta PDbrains nigra un PD in vitro šūnu modeļos [330–333].

Ģenētiskās mutācijas proteīnos, kas saistīti ar PD, tostarp DJ-1 un PINK1, ir saistītas arī ar AKT signālu samazināšanos [334] un sniedz papildu pierādījumus par insulīna reakcijas izmaiņām šīs slimības gadījumā. Ciktāl mainītā insulīna/AKT signalizācija ierobežo oglekļa (ti, glikozes) metabolismu neironos, tas ierobežotu degvielas ievadi TCA ciklā un samazinātu mitohondriju ATP veidošanos [335].

Ierobežota mitohondriju enerģētika var būt tikai viena no samazinātas glikozes uzņemšanas vai izmantošanas sekām PD. Dopamīnerģiskie neironi nepanes glikozes badu [336], un glikozes atņemšana in vitro ir pietiekama, lai izraisītu -sinukleīna agregāciju un dopamīnerģisko neironu nāvi [337].

Šie dati apstiprina domu, ka traucēta glikozes izmantošana ir agrīns PD patoloģijas virzītājspēks un var izraisīt ne tikai mitohondriju metabolisma traucējumus, bet arī amiloidozi un neironu nāvi.

Izmainīts glikozes metabolisms ir agrīna HD pazīme, lai gan glikozes transportētāju ekspresija slimības sākuma stadijā ir normāla [153, 338, 339].

Šis defekts ir izskaidrojams ar samazinātu glikozes transportētāju lokalizāciju neironu plazmas membrānā [340]. Interesanti, ka metabolisma defekti tiek novēroti pirms striatālās atrofijas, un samazināts glikozes metabolisms cieši korelē ar HD progresēšanu [341–343].

Finansējums, kas palielina GLUT3 vai glikozes metabolismā iesaistīto enzīmu ekspresiju, var aizsargāt pret HD progresēšanu [344, 345], pastiprina šo viedokli.

For more information:1950477648nn@gmail.com