Jaunākie sasniegumi ar vecumu saistītu nieru slimību epigenētikā

Abstract:Nieru novecošanās ir piesaistījusi arvien lielāku uzmanību mūsdienu novecojošā sabiedrībā, jo vecāka gadagājuma cilvēki ir vairāk pakļauti dažādām slimībām.nieru darbības traucējumipiemēram, akūts nieru bojājums(AKI) unhroniska nieru slimība(CKD). Nav skaidra universāla identifikācijas mehānismaar vecumu saistītas nieru slimības, un tāpēc tie rada ievērojamu medicīnisko unsabiedrības veselības izaicinājums. Epiģenētika attiecas uz pārmantojamu modifikāciju izpēti gēnu ekspresijas regulēšanā, kurām nav nepieciešamas izmaiņas pamatā esošajā genoma DNS secībā. Kā potenciālie biomarķieri un terapeitiskie mērķi daudzās jomās ir ierosināti dažādi epiģenētiski modifikatori, piemēram, histona dezacetilāzes (HDAC) inhibitori un DNS metiltransferāzes (DNMT) inhibitori.sirds un asinsvadu slimības, imūnsistēmas slimības, nervu sistēmas slimības, un jaunveidojumi. Pēdējos gados uzkrājošie pierādījumi liecina, ka epiģenētiskās modifikācijas ir saistītas arnieru novecošanās. Tomēr iepriekš nav veikts sistemātisks pārskats, lai sistemātiski vispārinātu attiecības starpepigenētika un ar vecumu saistītas nieru slimības. Šajā pārskatā mūsu mērķis ir apkopot jaunākos sasniegumus ar vecumu saistītu nieru slimību epiģenētiskajos mehānismos, kā arī apspriest epiģenētisko modifikatoru izmantošanu kā potenciālos biomarķierus un terapeitiskos mērķus.ar vecumu saistītas nieru slimības. Rezumējot, galvenie epiģenētisko procesu veidi, tostarp DNS metilēšana, histonu modifikācijas un nekodējošas RNS (ncRNS) modulācija, ir saistīti ar vecumu saistītu nieru slimību progresēšanā, un šo procesu terapeitiskā mērķēšana radīs jaunas terapeitiskās stratēģijas. ar vecumu saistītu nieru slimību profilaksei un/vai ārstēšanai.

Atslēgvārdi: epigenētika; histona modifikācija; DNS metilēšana; nekodējoša RNS regulēšana;aar ge saistītas nieru slimības

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI ĀRSTĒTU CISTANCHEAR VECUMU SAISTĪTAS NIERU SLIMĪBAS

1. Ievads

Strauji attīstoties sociālajai ekonomikai un uzlabojoties veselības aprūpei, iedzīvotāju mūža ilgums ir turpinājis palielināties, kā rezultātā būtiski pieaug gados vecāku iedzīvotāju īpatsvars [1]. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) statistiku tiek lēsts, ka 2050. gadā pasaulē būs aptuveni divi miljardi cilvēku, kas vecāki par 60 gadiem [2–4]. Starp visām novecošanas izraisītajām problēmām nieru novecošanās kļūst nenozīmīga. Lai gan novecošanās process tieši neizraisa nieru slimības, novecojošās nieres ir jutīgākas pret dažādiem nelabvēlīgiem faktoriem, piemēram, augstu asinsspiedienu, diabētu, aptaukošanos vai primāriem nieru darbības traucējumiem, kas var veicināt nieru patoloģiju attīstību. Novecošana ir saistīta ar neizbēgamu no laika atkarīgu nieru darbības samazināšanos [5,6]. Galvenās novecojušu nieru patoloģiskās pazīmes ir arterioskleroze, glomeruloskleroze, tubulārā atrofija un intersticiāla fibroze [7]. Konkrēti, daudzi pētījumi liecina, ka novecošana ir atzīta par galveno akūtu nieru bojājumu (AKI) un hroniskas nieru slimības (CKD) biežuma palielināšanos kopējā populācijā [7–9]. Turklāt nāves gadījumu biežums nieru darbības traucējumu dēļ visā pasaulē pieaug paralēli sabiedrības novecošanai. Tomēr nieru novecošanās pamatā esošie mehānismi vēl nav skaidri noskaidroti, un tie joprojām ir pašreizējo pētījumu uzmanības centrā. Tādējādi, lai saprātīgi risinātu sabiedrības novecošanas problēmas, ir jāidentificē šīs parādības pamatcēloņi, kā arī efektīvi jārisina problēmas, kas nesīs milzīgus sociālos ieguvumus.

Līdz šim ir konstatēts, ka vairāki mehānismi ir cieši saistīti ar ar vecumu saistītu orgānu funkciju samazināšanos, tostarp genoma nestabilitāti, telomēru nodilumu, epiģenētiskām izmaiņām, proteostāzes zudumu, disregulētu barības vielu uztveri, mitohondriju disfunkciju, šūnu novecošanos un cilmes šūnu izsīkumu, kā arī izmainīta starpšūnu komunikācija [6, 10], starp kurām epiģenētiskās izmaiņas ir nesen identificētās novecošanas pazīmes pēdējā desmitgadē [6, 11]. Epiģenētika galvenokārt attiecas uz molekulāro procesu izpēti, kas regulē gēnu ekspresiju, kā arī fenotipu, nemainot primāro DNS secību, kas galvenokārt ietver DNS metilēšanu, histona pēctranslācijas modifikācijas, hromatīna remodelēšanu un regulēšanu ar nekodējošām RNS (ncRNS). Pēdējos gados arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta epiģenētisko izmaiņu kritiskajai lomai, iesaistoties dažādos slimību procesos, kā arī normālās fizioloģiskās funkcijās. Turklāt tagad ir vispāratzīts, ka DNS metilēšana un histona modifikācija tiek iespiesta embrija attīstības laikā un pieaugušajiem ir jāsaglabā veselības un fenotipa stabilitātes nodrošināšanai [12]. Tikmēr arvien vairāk pierādījumu liecina, ka šūnu un organisma novecošana ir cieši saistīta ar pamatīgām izmaiņām virknē epiģenētisku modifikāciju, kas izraisa mainītus gēnu ekspresijas modeļus [13,14]. Jo īpaši uzkrājošie pierādījumi liecina, ka tādas epiģenētiskas izmaiņas kā DNS metilēšana [15–18], histonu modifikācijas [19,20] un ncRNS regulēšana [21–23] ir saistītas ar nieru novecošanās procesu ierosināšanu un attīstību [24]. ]. Pēdējā laikā aberrantās epiģenētiskās modifikācijas, galvenokārt tostarp DNS metilēšana [11, 17], histonu modifikācijas [20, 25, 26] un ncRNS [27, 28] regulēšana, arī arvien vairāk tiek iesaistītas ar vecumu saistītu nieru darbības traucējumu izraisīšanā. Tomēr iepriekš nav veikts sistemātisks pārskats, lai sistemātiski vispārinātu saistību starp epigenētiku un ar vecumu saistītām nieru slimībām.

Epiģenētika ir strauji augoša pētniecības joma, un pastāv liela interese par epiģenētikas parādību izmantošanu kā ar novecošanu saistītu slimību diagnostiskos biomarķierus vai terapeitiskos mērķus [29]. Šajā pārskatā mēs apkopojam pašreizējo izpratni par epigenētikas patofizioloģiskajām lomām, īpaši koncentrējoties uz DNS metilēšanu, histonu modifikācijām un ncRNS modulāciju ar vecumu saistītās nieru slimībās. Tajā pašā laikā mēs koncentrējamies uz šo epiģenētisko izmaiņu daudzsološu izmantošanu kā potenciālus rīkus ar vecumu saistītu nieru slimību agrīnai diagnostikai, ārstēšanai un profilaksei. Kopumā mēs ierosinām, ka epiģenētikai ir galvenā loma novecošanās procesā, un to varētu izmantot kā potenciālus terapeitiskus mērķus ar vecumu saistītas nieru slimības ārstēšanai, kas prasa turpmāku izmeklēšanu, lai uzlabotu attiecīgās zināšanas.

2. Nieru novecošanas fenotips un mehānisms

2.1. Novecošanās molekulārie mehānismi

Novecošana ir saistīta ar neizbēgamu no laika atkarīgu šūnu, audu un orgānu funkciju samazināšanos [30], kas ir piesaistījusi plašu pētnieku uzmanību un zinātkāri visā cilvēces vēsturē [6]. Lai gan brīvo radikāļu novecošanās teoriju jau 1956. gadā ierosināja Denems Harmens [31], tikai 1983. gadā, kad no Caenorhabditis elegans tika izolēti pirmie ilgstoši dzīvojošie celmi, sākās jauns laikmets novecošanas pētījumos [32]. ]. Pašlaik ierosinātie mehānismi, kas veicina novecošanās procesu, ietver genoma nestabilitāti, telomēru nodilumu, epiģenētiskas izmaiņas, proteostāzes zudumu, deregulētu barības vielu uztveri, mitohondriju disfunkciju, šūnu novecošanos un cilmes šūnu izsīkumu, kā arī izmainītu starpšūnu komunikāciju. Turklāt novecošanās procesu pamatīgi ietekmē arī ārējie faktori [33], piemēram, slikti dzīves paradumi un nelabvēlīgi vides faktori, kas arī ir saistīti ar organisma novecošanos [34,35]. Turpretim veselīga dzīvesveida ieradumi, piemēram, labi ēšanas paradumi un mērena fiziskā aktivitāte, var efektīvi aizkavēt novecošanos un uzlabot novecojošu iedzīvotāju dzīves kvalitāti [34, 35]. Neskatoties uz daudzajām teorijām, kas ir ierosinātas pēdējo četru gadu desmitu laikā, lai izskaidrotu novecošanās procesa fenomenu, precīzi mehānismi, kas virza novecošanās pamatprocesu, vēl nav pilnībā izprasti [36, 37].

Lai gan cilvēka novecošanās process ir saistīts ar pakāpenisku dažādu orgānu sistēmu funkciju samazināšanos, pastāv būtiskas atšķirības starp cilvēkiem ar vienu un to pašu vecuma grupu ģenētisko un epiģenētisko faktoru, kā arī vides faktoru kombinācijas dēļ [24]. Tādējādi nav zelta standarta, lai noteiktu, kas ir veselīga novecošana, un arī viens biomarķieris nevar nodrošināt derīgu un uzticamu bioloģiskās novecošanas mērījumu [38]. Pēdējo vairāku gadu desmitu laikā ir ierosināta un novērtēta virkne potenciālu novecošanās biomarķieru kandidātu, taču neviens no tiem nav izrādījies universāli piemērojams [39–41]. Skaidrs, ka ir nepieciešami padziļināti pētījumi, lai iegūtu sistēmisku izpratni par novecošanas procesa pamatā esošajiem mehānismiem, lai nodrošinātu precīzu novecošanas prognozi un identificētu personas, kurām ir augsts ar vecumu saistītu slimību vai invaliditātes attīstības risks.

2.2. Nieru novecošanas patoloģiskās īpašības

Novecošana ir saistīta ar neizbēgamu no laika atkarīgu nieru darbības samazināšanos un paaugstinātu uzņēmību pret dažādām akūtām vai hroniskām nieru slimībām [5,6], radot milzīgu slogu veselības aprūpes sistēmām visā pasaulē. Lai atklātu efektīvas metodes nieru novecošanās aizkavēšanai, kļūst ļoti nepieciešams identificēt faktorus, kas izraisa ar vecumu saistītas izmaiņas nierēs [3,42]. Nieru veselība ir atkarīga no dažādiem faktoriem, ieskaitot ģenētisko izcelsmi, dzimumu, rasi, oksidatīvo stresu un hronisku iekaisumu, kā arī epiģenētiskiem faktoriem (piemēram, DNS metilēšanu, histonu modifikācijām), kuriem visiem ir galvenā loma nieru novecošanās procesā. 43]. Lai gan dati, kas iegūti gan šūnu, gan dzīvnieku eksperimentos, norāda uz vairākiem nieru novecošanas potenciāli nozīmīgiem ceļiem (1. attēls), dati, kas apstiprina to iesaistīšanos cilvēkos, pašlaik ir reti, un ir nepieciešami papildu pētījumi.

1. attēls. Nieru novecošanās galveno mehānismu un fenotipa shematiskā diagramma. Pieaugot vecumam, ir būtiskas izmaiņas gan nieru darbībā, gan struktūrā. Vairāki ar vecumu saistīti ceļi veicina nieru darbības traucējumus gados vecākiem cilvēkiem.

Pieaugot vecumam, nierēs rodas neatgriezeniskas izmaiņas gan mikroskopiskā, gan makroskopiskā līmenī, kā arī klīniskā un funkcionālā līmenī. Ir ziņots, ka nieru svars samazinās no trešās līdz astotajai dzīves desmitgadei, visstraujāk samazinoties pēc 50 gadu vecuma [44,45], taču attēlveidošanas analīze liecina, ka nieru parenhīmas tilpums paliek nemainīgs [46]. To lielākoties var saistīt ar neskartu nefronu kompensējošo hipertrofiju, reaģējot uz nefronu zudumu, ko izraisa glomeruloskleroze un tubulārā atrofija [47]. Novecojot, nierēs notiek vairākas strukturālas izmaiņas, kā parādīts 1. attēlā, galvenokārt, tostarp samazināts nefronu skaits, samazināts kopējais nefronu izmērs, glomerulārās bazālās membrānas (GBM) biezums, glomeruloskleroze, intersticiāla fibroze, arterioskleroze un tubulārā atrofija, galu galā samazina nieru plazmas līdzsvara (RPF) un glomerulārās filtrācijas ātruma (GFR) samazināšanos [3,48]. Turklāt novecojošām nierēm ir paaugstināta neaizsargātība pret nelabvēlīgiem apstākļiem, piemēram, oksidatīvo stresu, iekaisuma mediatoriem un fibrotiskiem faktoriem [49, 50].

Kopumā šīs ar vecumu saistītās strukturālās un funkcionālās izmaiņas nierēs neizbēgami var predisponēt nieres dažādiem akūtiem vai hroniskiem nieru darbības traucējumiem.

2.3. Ar vecumu saistīta nieru disfunkcija

Lai labāk izprastu novecošanas procesu, lai tajā efektīvi iejauktos, ir īpaši svarīgi atšķirt dabisko novecošanās procesu un ar vecumu saistītu disfunkciju [51]. Šis punkts ir ļoti nozīmīgs dažādām ar vecumu saistītām slimībām, taču tas ir īpaši būtisks nieru slimību kontekstā. Lai gan novecošana pati par sevi neizraisa nieru slimības, ar vecumu saistītas strukturālas un funkcionālas izmaiņas var novecojošus indivīdus predisponēt dažādām nieru slimībām [7]. Piemēram, nelabvēlīgos apstākļos, piemēram, išēmijas-reperfūzijas ievainojumos (IRI) un nefrotoksicitātes toksīniem, gados vecākiem cilvēkiem ir paaugstināta jutība pret AKI [42,52]. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka HNS sastopamība gados vecākiem cilvēkiem ir 3–13 reizes lielāka nekā jaunākiem cilvēkiem [53,54]. Turklāt ir pierādījumi, ka šūnu novecošanās ir iesaistīta diabētiskās nieru slimības (DKD) patoģenēzē un ka hiperglikēmija arī veicina šūnu novecošanos DKD [55, 56]. Lai gan nieru šūnu novecošanās ir ar vecumu saistītu parenhīmas glomerulāro vai cauruļveida šūnu izdalīšanās vai zuduma cēlonis, šūnu novecošanās ne vienmēr spēlē nelabvēlīgu lomu visās nieru slimībās. Piemēram, autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība (ADPKD) ir saistīta ar nekontrolētu nieru kanāliņu epitēlija šūnu proliferāciju, un CDK inhibitors roskovitīns varētu mazināt ADPKD progresēšanu, galvenokārt veicinot šūnu novecošanos [57, 58]. Pašlaik, lai gan raksturīgās izmaiņas nieru novecošanai ir labi aprakstītas, atšķirība starp normālu novecošanos un ar vecumu saistītām nieru slimībām ir jāprecizē. Izpratne par nieru novecošanās un ar vecumu saistītu nieru slimību etioloģiju varētu ļaut racionāli izstrādāt profilaktiskas iejaukšanās, kā arī jaunas mērķtiecīgas nieru disfunkcijas ārstēšanas stratēģijas. Pašreizējo pētījumu rezultāti liecina, ka epiģenētiskas izmaiņas, ko izraisa dažādas etioloģijas (piemēram, urēmija, šūnu novecošanās, psiholoģiskā, dzīvesveida un dažādu patogēnu faktori), var veicināt ar vecumu saistītu nieru slimību attīstību (2. attēls) [24]. Tikmēr arvien vairāk tiek atzīts, ka epiģenētiskās modifikācijas embriju un pieaugušo nieru attīstībā ir savstarpēji saistītas un disregulācija ietekmē ar vecumu saistītas nieru slimības [12]. Tādējādi turpmāka izpratne par epiģenētisko modifikāciju regulējumu embriju un pieaugušo nieru attīstībā uzlabos mūsu izpratni par ar vecumu saistītu nieru slimību molekulārajiem mehānismiem un izstrādās jaunas ārstēšanas metodes pret šīm slimībām.

Kopumā no pašreizējiem pētījumiem mēs varam secināt, ka, neskatoties uz lielo progresu nieru novecošanās procesa izpratnē un ar to saistīto nieru darbības samazināšanos, ar vecumu saistītu nieru slimību patoģenēze joprojām ir neatbildēta un prasa turpmāku izmeklēšanu.

2. attēls. Epiģenētiskā ainava veicina etioloģiju un ar vecumu saistītu nieru disfunkciju mijiedarbību. Gan eksogēnas, gan endogēnas etioloģijas var izraisīt izmaiņas epiģenētiskajā ainavā, kas ietekmē nieru novecošanos un fizioloģiju

3. Epiģenētika un ar vecumu saistītas nieru slimības

Pašlaik mehānismi, kas ir atbildīgi par ar vecumu saistītu orgānu funkciju samazināšanos, nav pilnībā izprasti, taču arvien vairāk pierādījumu liecina, ka epiģenētiskām izmaiņām, galvenokārt ieskaitot DNS novirzes metilēšanu, histona pēctranslācijas modifikācijas un ncRNS regulēšanu, ir svarīga loma dažādās jomās. ar vecumu saistīti cilvēka traucējumi, piemēram, neirodeģeneratīvas [59], sirds un asinsvadu slimības [60] un deģeneratīva mugurkaula stenoze [61], kā arī dažādas nieru slimības [24,62]. Nākamajās sadaļās mēs apkoposim pašreizējās zināšanas par epigenētikas ietekmi uz ar vecumu saistītām nieru slimībām.

3.1. DNS metilēšana ar vecumu saistītās nieru slimībās

Lai gan Hotchkiss [63] DNS bāzu kovalentās modifikācijas aprakstīja kopš 1948. gada, Grififits un Mālers tikai 1969. gadā ierosināja, ka šīs modifikācijas var ietvert gēnu ekspresijas modulāciju [64]. Jo īpaši galvenā modifikācija eikariotu DNS ir 5-metilcitozīns (5 mC) [65], kas galvenokārt notiek citozīnu pirimidīna gredzena piektajā pozīcijā. DNS metilēšana, pirmais identificētais epiģenētiskais mehānisms, kas galvenokārt notiek citozīna-fosfāta-guanīna (CpG) dinukleotīdos gēnu promotora reģionos [66], ir iesaistīta gēnu ekspresijas regulēšanā, inhibējot specifiskus transkripcijas faktorus, kas saistās ar DNS, vai piesaistot hromatīna mediatorus. remodelēšana (piemēram, histonu modificējošie enzīmi) [67–70]. Zīdītājiem DNS metilēšanas modeļus regulāri nosaka un uztur trīs DNS metiltransferāzes (DNMT) [70,71], tostarp DNMT1, DNMT3a un DNMT3b, savukārt DNS demetilāciju var panākt ar desmit vienpadsmit translokācijas (TET) enzīmiem. pārvēršot 5 mC par 5-hidroksimetilcitozīnu (5 hmC) [72,73].

DNS metilēšanas un demetilēšanas dinamiskā regulēšana ir viens no svarīgākajiem epiģenētiskajiem regulēšanas mehānismiem eikariotu šūnās, kas līdz šim nav pilnībā izprasts. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka specifisku CpG vietu novirzes DNS metilēšana var kalpot kā jutīgi biomarķieri, lai identificētu personas, kurām ir ar vecumu saistītu slimību risks [61, 74]. Jo īpaši ar vecumu saistītas nieru slimības, piemēram, CKD un ESRD, ir liela sabiedrības veselības problēma visā pasaulē, jo tās ir ļoti saslimstības starp novecojošām populācijām. Vairāki pētījumi ir labi izpētījuši saistību starp DNS metilēšanas modeļiem un ar vecumu saistītām nieru slimībām [75–77]. Piemēram, nesenā pētījumā tika pētītas genoma mēroga izmaiņas DNS metilēšanā nieru biopsijas paraugos, kas iegūti no 95 veseliem nieru donoriem vecumā no 16 līdz 73 gadiem [11]. Analizējot genoma mēroga izmaiņas DNS metilēšanā (vairāk nekā 800,{16}} CpG vietas) (FDR), tika konstatēts, ka kopumā 92 778 CpG metilēšanas vietas ir būtiski saistītas ar donora vecumu.<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Neskatoties uz vairākiem genoma mēroga asociācijas pētījumiem un epigenoma mēroga asociācijas pētījumiem, ir konstatētas būtiskas izmaiņas DNS metilēšanā ar novecošanu un ar vecumu saistītām nieru slimībām, pašlaik joprojām trūkst tiešu pierādījumu, kas liecinātu, ka izmaiņas konkrētos gēnu ekspresijas modeļos, kā arī gēnu -specifiskā DNS metilēšana ietekmē nieru novecošanos [17,18]. Jaunāks pētījums ir sniedzis pārliecinošus pierādījumus par svarīgu nieru novecošanās epiģenētisko iezīmju atklāšanu [17]. Nesen Gao un kolēģi ziņoja, ka hroniska D-galaktozes (D-gal) izraisītas novecošanās vai dabiskas novecošanās nieru injekcija izraisīja ievērojamu KLOTHO un anti-novecošanās faktora kodolfaktora eritroīdā faktora 2-like 2 (NRF2) ekspresijas kavēšanu. , ko papildina palielināta DNMT (DNMT1, DNMT3a un DNMT3b apakštipu) ekspresija, kā arī NRF2 un KLOTHO gēnu promotora hipermetilācija [17]. DNS demetilējošā aģenta, SGI-1027 un OLP ievadīšana efektīvi samazināja NRF2 un KLOTHO promotora DNS metilēšanu un mazināja D-gal izraisītas ar novecošanos saistītas strukturālās un funkcionālās izmaiņas peles nierēs. Konkrēti, SGI-1027 pretnieru novecošanās iedarbība uz D-gal izraisītām novecošanas pelēm tika ievērojami novērsta, apklusinot KLOTHO in vivo. No šī pētījuma mēs varam secināt, ka DNMT1 / 3a / 3b disregulācija būtiski veicina nieru novecošanās procesu un epiģenētiska iejaukšanās ar DNS demetilējošiem līdzekļiem var mazināt nieru novecošanās izmaiņas, kas liecina, ka konkrētu gēnu ekspresijas modeļu un genoma DNS metilēšanas izmaiņas patiešām var ietekmēt nieru novecošanās procesu. Tādējādi terapeitisko stratēģiju izstrāde, kuru mērķis ir novērst ar vecumu saistītas nelabvēlīgas epiģenētiskās izmaiņas, veicinās jaunu terapeitisku iejaukšanos, kas var aizkavēt vai atvieglot nieru novecošanos un ar vecumu saistītus nieru darbības traucējumus.

No pašreizējiem pētījumiem par DNS metilēšanu ar vecumu saistītās nieru slimībās (1. tabula), mēs varam secināt, ka DNS metilēšana varētu būt iedarbojusi kritiskas regulējošas funkcijas gan normālā nieru novecošanā, gan ar vecumu saistītās nieru slimībās. Tomēr šie pētījumi nebūt nav pietiekami, lai noskaidrotu molekulāros mehānismus, kas ir pamatā DNS metilēšanas izmaiņām ar vecumu saistītās nieru slimībās. Turklāt lielākajai daļai šo pētījumu trūkst in vivo eksperimentālas validācijas. Tāpēc nākotnē ir nepieciešami sistemātiskāki pētījumi, kas vērsti uz DNS metilēšanas izmaiņām ar vecumu saistītās nieru slimībās un klīnisku pielietojumu.

1. tabula. DNS metilēšana inar vecumu saistītas nieru slimības.