Reģionāla ar vecumu saistīta atrofija pēc preklīniskās Alcheimera slimības skrīninga

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstract:

Smadzeņu atrofija rodas novecošanas laikā pat tad, ja nav demences, taču nav skaidrs, cik lielā mērā tas ir saistīts ar neatklātu preklīniskoAlcheimera slimībaslimība. Šeit mēs pārbaudām šķērsgriezuma kohortu (vecumi 18-88), kas ir brīva no preklīnisko pētījumu mulsinošās ietekmes.Alcheimera slimībaslimība, ko noteica amiloīda PET skenēšana un trīs gadu klīniskais novērtējums pēc attēlveidošanas. Mēs nosakām ar vecumu saistītās atrofijas reģionālo stiprumu, izmantojot smadzeņu tilpuma un garozas biezuma lineāro modelēšanu ar vecumu. Ar vecumu saistīta atrofija tika novērota gandrīz visos reģionos, ar vislielāko ietekmi temporālajā daivā un subkortikālajos reģionos. Modelējot vecumu ar aplēsto izlīdzināto novecošanās līkņu atvasinājumu, mēs atklājām, ka laika daivas lineāri samazinājās līdz ar vecumu, subkortikālie reģioni samazinājās ātrāk vēlākos vecumos un frontālie reģioni samazinājās lēnāk vēlākā vecumā nekā pusmūža laikā. Šis vecuma atvasinātais modelis atšķīrās no ar vecumu saistītās atrofijas lineārā mērījuma un būtiski saistīts ar mielīna mērījumu. Kad vecuma diapazoni tika saskaņoti, atrofija neatšķīrās no preklīniskās Alcheimera slimības kohortas.

Atslēgvārdi: Normāla novecošana, Volumetrija, PreklīniskāAlcheimera slimībaslimība, Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI)

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu vairāk informācijas par Cistanche pret Alcheimera slimību

1. Ievads

Gados vecāki pieaugušie veido arvien lielāku mūsu sabiedrības daļu, tāpēc pētījumi par smadzeņu novecošanos ir svarīgi sabiedrības veselībai. Smadzeņu atrofija, kas saistīta ar novecošanu, jo īpaši rada bažas, jo tā ir saistīta ar kognitīvo funkciju samazināšanos neatkarīgi no zināmām neirodeģeneratīvām slimībām (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši reģionālo mainīgumu un nelineāras izmaiņas šajā atrofijā, kas rodas ar vecumu. Kopumā šie pētījumi liecina par spēcīgāko atrofiju frontālajos un temporālajos reģionos un paātrinātas atrofijas modeli temporālajos reģionos (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Ir izvirzīta hipotēze, ka šie nelineārie reģionālie modeļi daļēji var būt saistīti ar smadzeņu mielinizācijas pieaugumu dzīves vidū, kas izraisa samazinātu pelēkās vielas blīvumu (Irwin et al., 2018). Tomēr mielīns var darboties arī kā citu smadzeņu reģionālo īpašību aizstājējs, piemēram, intrakortikālās ķēdes sarežģītība un aerobās glikolīzes līmeņi (Glasser et al., 2014).

Ar vecumu saistītās atrofijas mērījumus sarežģī daudzi novecošanas pētījumiem raksturīgi traucējoši faktori. Viens no galvenajiem faktoriem ir sirds un asinsvadu slimības ar atrofiju, kas korelē ar baltās vielas hiperintensitāti (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), augstu asinsspiedienu (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014). un diabēts (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Daži pētījumi norāda uz dzimuma vai dzimuma atšķirībām ar vecumu saistītās atrofijas gadījumā, vīriešiem atrofiju biežāk novērojot atsevišķos reģionos (Armstrong, Huang et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Turklāt apolipoproteīns E ε4 (APOE4) – lielākais sporādiskas Alcheimera slimības (AD) ģenētiskais riska faktors – arī ir saistīts ar lielāku atrofijas līmeni pat cilvēkiem, kuriem nav traucējumu (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Iepriekšējais pētījums ir parādījis, ka šī APOE4 iedarbība ir saistīta ar amiloīda līmeņa paaugstināšanos, kas liecina par preklīnisko stadiju.Alcheimera slimībaslimība(Mishra et al., 2018).

Preklīnisko AD raksturo kognitīvo simptomu neesamība un amiloīda peptīda parenhīmas nogulsnes, kas ir viena no AD pazīmēm. Neskatoties uz saistību ar atrofiju (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Fletcher, Filshtein et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), pirmsklīnisko AD var noteikt tikai individuāli, izmantojot amiloīda mērījumus. Kā tāds tas bieži vien netiek atklāts pētījumos par iedzīvotāju novecošanos un var būt piesārņojoši rezultāti. Piemēram, ir pierādīts, ka dalībnieku ar preklīnisko AD skrīnings samazina mainīgumu un ar vecumu saistītu samazināšanos neiropsiholoģiskajos testos (Hassenstab et al., 2016) un miera stāvokļa funkcionālās savienojamības pasākumos (Brier et al., 2014). Tomēr nav skaidrs, vai šī neskaidrība attiecas uz atrofijas rādītājiem

Iepriekšējos pētījumos ir novērtēta neatklāta ietekmeAlcheimera slimībapatoloģija (Armstrong, Huang, u.c., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), izmantojot vai nu amiloīda patoloģijas mērījumus, vai garenisko izsekošanu, lai nodrošinātu, ka neattīstās kognitīvi traucējumi. Tomēr šajos pētījumos paraugu lielums bija mazs, un skrīningā atsevišķi tika izmantota gareniskā izsekošana vai amiloīda mērījumi. Šajā pētījumā mēs izmantojam kognitīvi normālus dalībniekus no garenvirzienaAlcheimera slimībaslimībapētījumi, ļaujot mums pārbaudīt lielu grupu preklīniskajiem pētījumiemAlcheimera slimībaslimībaizmantojot gan amiloīda PET, gan garenvirziena izziņas izsekošanu tiem pašiem indivīdiem. Izmantojot šo pārbaudīto kohortu, mēs izmērām ar vecumu saistītas tilpuma izmaiņas smadzenēs, kas notiek neatkarīgi no preklīniskāsAlcheimera slimībaslimība.

2. Metodes

2.1. Dalībnieki

Normālās novecošanas kohortas n=383 dalībnieki bija no 2 atvērtā pirmkoda datu bāzēm: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) un Dominantly Herited Alcheimera tīkla (DIAN). Preklīniskās AD kohortas n=115 dalībnieki visi bija no OASIS. Visas procedūras šajā retrospektīvajā pētījumā bija saderīgas ar HIPAA, un tās apstiprināja Vašingtonas Universitātes Institucionālā pārskata padome; visiem dalībniekiem tika iegūta informēta piekrišana.

Gan parastā novecošana, gan preklīniskāAlcheimera slimībaslimībaKohortas ietvēra tikai tos dalībniekus, kuri klīniskajā novērtējumā tika novērtēti kā "Kognitīvi normāli" vai "Nav demences" un kuriem 1 gada laikā pēc magnētiskās rezonanses attēlveidošanas globālais klīniskās demences novērtējums (CDROM) (Morris, 1993) bija 0. (MRI). Normālās novecošanas grupā, kas tika aprakstīta iepriekš (Koenig et al., 2020), tika iekļauti tikai tie dalībnieki, kuri saglabāja CDR 0 vismaz 3 gadus pēc MRI. Dalībnieki, kas vecāki par 45 gadiem, tika iekļauti tikai tad, ja viņiem viena gada laikā pēc MRI bija papildus veikta negatīva amiloīda PET skenēšana (definēta 2.4. sadaļā). Gareniskā CDR un negatīvā amiloīda PET skenēšana ierobežoja iespēju, ka normālas novecošanas kohortas dalībnieki atradās Alcheimera slimības preklīniskajā stadijā. Preklīniskā AD kohorta atšķīrās no normālas novecošanas kohortas ar to, ka tai bija nepieciešama pozitīva amiloīda PET skenēšana un nebija nepieciešams gareniskais CDR novērtējums.

Lai gan normālas novecošanas grupā bija dalībnieki no DIAN, pētījuma par autosomāli dominējošo Alcheimera slimību, ko izraisīja retas mutācijas, tika iekļauti tikai nemutācijas nesēji (kontroles grupa). DIAN tika izmantots, jo tas ir līdzīgs pētījumiem OASIS datubāzē un tāpēc, ka DIAN ir pieejami amiloīda PET dati vecuma diapazonā 45-60. Salīdzinot ar OASIS dalībniekiem vecuma diapazonā, kas pārklājas (vecums 42-59), pēc vairākiem salīdzinājumiem apjoma datos nebija atšķirību (2.6. sadaļa un S1 papildu tabula). Gan OASIS, gan DIAN ietver pašnovērtēto rasi un dzimumu. Mēs izmantojam terminu dzimums, nevis dzimums, lai atbilstu izmantotās anketas terminoloģijai, taču dalībniekiem tika piedāvāts tikai “Vīrietis” un “Sieviete”, un dzimums netika novērtēts atsevišķi.

2.2. Klīniskais novērtējums

Pieredzējuši ārsti, kuri bija akli pret amiloīda statusu, novērtēja katru dalībnieku, lai noteiktu demences klīniskās diagnozes iespējamību, un šajā pētījumā tika iekļauti tikai tie, kas tika uzskatīti par kognitīvi normāliem. Viņu novērtējums, kas izklāstīts iepriekš (Morris et al., 2006), integrēja rezultātus no daļēji strukturētas intervijas, kas veikta ar dalībnieku un zinošu nodrošinājuma avotu, rūpīgu neiroloģisko izmeklēšanu un kognitīvo funkciju mērījumus (tostarp mini garīgās valsts eksāmenu). (MMSE) (Folstein et al., 1975) cita starpā).

2.3. MR attēlveidošana

OASIS MR attēlveidošanas parametri ir aptuveni, jo ir iekļauti dažādi pētījumi. Skenera stiprums galvenokārt bija 3T (n=19 bija 1,5 T) OASIS ietvaros, savukārt DIAN bija 3T. OASIS T1- svērtajiem attēliem (MPRAGE) galvenokārt bija 2 parametru kopas. Pirmajā tika izmantots TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, 8 grādu apgriešanas leņķis un telpiskā izšķirtspēja 1 × 1 × 1. otrs izmantotais TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, apvērsuma leņķis 9 grādi un telpiskā izšķirtspēja 1 × 1 × 1 vai 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 skenēšanai bija TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, pagriešanas leņķis 9 grādi un telpiskā izšķirtspēja 1 × 1 × 1,2 mm3.

Tilpuma T{0}}svērtajiem attēliem tika veikta reģionālā audu segmentācija, izmantojot FreeSurfer (versija 5.0 vai 5.1 1.5T skenēšanai un versija 5.3 3T skenēšanai) (Fischl, 2012). Reģionālie tilpumi (kortikālie un subkortikālie) tika pielāgoti galvas izmēram, izmantojot regresijas pieeju, izmantojot intrakraniālo tilpumu (Buckner et al., 2004). Kreisās un labās puslodes dati tika apvienoti, summējot tilpumus un vidējo kortikālo biezumu.

2.4. PET attēlveidošana

[11C]-Pitsburgas savienojums B tika izmantots kā amiloīda marķieris Indijas dalībniekiem ar devu ∼ 15 mCi, un dati tika savākti 40-70 minūtes pēc injekcijas. OASIS ietvaros 287 dalībnieki tika attēloti, izmantojot [11C]-Pittsburgh savienojumu B ar devu ∼ 13 mCi, un dati tika savākti 30-60 minūtes pēc injekcijas. Pārējie 75 dalībnieki tika attēloti, izmantojot Florbetapir ([18F]-AV45) ar devu ∼ 10 mCi, un dati tika savākti 50-70 minūtes pēc injekcijas.

PET attēli tika apstrādāti ar iekšējo cauruļvadu, izmantojot FreeSurfer atvasinātus reģionus (Su, 2014/2021) un smadzeņu garozas atsauces reģionu. Signāla izplatīšanās tika novērsta ar daļēju skaļuma korekciju, īpaši ar reģionālās izkliedes funkcijas (ģeometriskās pārsūtīšanas matricas) tehniku, kuras pamatā ir skenera punktu izkliedes funkcija un relatīvais attālums starp reģioniem (Su et al., 2013, 2015). Vidējais garozas standarta uzņemšanas vērtības koeficients ar izmantoto reģionālo izkliedes funkciju (SUVR rsf) tika dedefinēts kā vidējais SUVR rsf no precuneus, prefrontal cortex, gyrus rectus un sānu laika apgabaliem (Su et al., 2019).

Negatīvā amiloīda PET skenēšana tika definēta kā vidēja garozas SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w mielīna kartes

Šajā pētījumā izmantota T1w/T2w attēla intensitātes attiecības telpiskā karte 1071 vesela jauna pieaugušā grupā (vecums 22- 37, vidējais 29 gadi) no Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b). Glasser un Van Essen, 2011). Sākotnējā karte tika aprēķināta vidēji katrā Desikan-Killiany atlanta reģionā, ko izmantoja FreeSurfer, lai varētu salīdzināt. Iepriekšējais darbs ir parādījis, ka šī attiecība korelē ar smadzeņu garozas mielīna saturu lipīdu, brīvā un ar mielīnu saistītā ūdens un dzelzs satura atšķirību dēļ (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistika

Vispirms mēs pārbaudījām, vai dzimums, MMSE, APOE4, rase un izglītība ietekmēja katra reģionālā tilpuma (pēc intrakraniālā tilpuma normalizācijas) un katra garozas biezuma lineāros modeļus normālā novecošanas kohortā. Katram faktoram un reģionālajam tilpuma vai biezuma savienojumam tika palaists atsevišķs lineārais modelis ar BonferroniHolm, ko par nozīmīgu uzskatīja par p < 0.05.="" bonferroni-holm,="" kas="" pakāpeniski="" pielāgo="" nozīmīguma="" slieksni,="" tika="" veikts="" atsevišķi="" katram="" no="" pieciem="" faktoriem="" un="" 101="" pārbaudītajā="" smadzeņu="" reģionā.="" šajā="" pētījumā="" rase="" tika="" pašziņota="" un="" sadalīta="" baltās="" rases="" pārstāvjiem="" un="" ne-kaukāziešiem,="" jo="" ​​dalībnieku,="" kas="" nav="" kaukāzieši,="" procentuālais="" daudzums="" bija="" salīdzinoši="" neliels.="" tā="" kā="" kādam="" no="" šiem="" faktoriem="" tika="" novērotas="" dažas="" nozīmīgas="" korelācijas,="" mēs="" neiekļāvām="" šos="" kovariātus="" atlikušajās="">

Pēc tam mēs modelējām katru reģionālo tilpumu un biezumu pēc vecuma. Mēs izmantojām iegūtos standartizētos koeficientus (svarus), lai salīdzinātu ar vecumu saistītās atrofijas stiprumu un virzienu dažādos reģionos. Pēc tam mēs apskatījām nelineāras izmaiņas, kas rodas ar vecumu, izmantojot aptuveno normālās novecošanās līkņu atvasinājumu. Normālās novecošanas līknes tika noteiktas, izlīdzinot Normālās novecošanas kohortas datus par katru FreeSurfer reģionu ar lokāli svērtu izkliedes diagrammu vienmērīgāku regresiju, kā rezultātā tika iegūts nelineārs ar vecumu saistītās atrofijas novērtējums. Korelējot vecumu ar aplēsto atvasinājumu katrā vecumā, mēs novērtējam ar vecumu saistītās atrofijas modeli visā dzīves laikā. Šo normālo novecošanas līkņu un to aptuveno atvasinājumu piemēri ir parādīti 1. attēlā. Tā kā tie ir šķērsgriezuma dati, aptuvenais atvasinājums ir reģiona izlīdzinātā vidējā rādītāja izmaiņas pēc vecuma, nevis atsevišķa dalībnieka trajektorijas laika gaitā. Tāpat kā iepriekšējā analīzē, mēs atkal labojām katru p vērtību kopu vairākiem salīdzinājumiem 101 reģionā, izmantojot Bonferroni-Holm.

1. attēls. Reģionu piemēri normālas novecošanas grupā. 2. attēlā parādītas standartizēto svaru reģionālās kartes no lineārajiem modeļiem, ko izmanto, lai novērtētu ar vecumu saistītu atrofiju. 2.A attēlā parādīts kopējais vecuma efekts, kas iegūts, tieši salīdzinot dalībnieku vecumu un reģionālo apjomu/biezumu (zilā līnija 1.A-D attēlā). Tumšāka purpursarkana norāda uz lielāku atrofiju ar vecumu, savukārt dzeltena norāda uz atrofijas trūkumu. 2.B attēlā parādīts atrofijas modelis ar vecumu, kas ņemts no vecuma atvasinājuma saistīšanas ar vecumu (zila līnija 1.-F attēlā). Zils 2.B attēlā apzīmē reģionus, kuru atrofijas ātrums kļūst mazāk izteikts, pieaugot vecumam, savukārt sarkanā krāsa apzīmē reģionus, kuru atrofija paātrinās vēlākā vecumā. Lai saglabātu krāsu shēmas, sānu kambari tiek parādīti ar apgrieztu zīmi.

34 beta vērtības katrai no četrām iegūtajām kortikālajām kartēm (no garozas tilpuma vai biezuma lineārajiem modeļiem; kā prognozēts pēc vecuma vai vecuma atvasinājuma) tika korelētas ar iepriekš aprakstīto mielīna karti. Tā kā šī ir telpiskā korelācija, tika izmantota Spīrmena ranga korelācija. Lai saglabātu konsekvenci, šīs p vērtības tika arī koriģētas, lai veiktu vairākus salīdzinājumus starp 4 pāriem, izmantojot Bonferroni-Holm.

Visbeidzot, mēs izmantojām lineāros modeļus, lai novērtētu amiloīda ietekmi uz reģionālajiem tilpumiem un biezumiem. Preklīniskā AD kohorta (amiloīda pozitīva) un dalībnieki, kas vecāki par 60 gadiem parastajā novecošanas grupā, tika apvienoti, un katram reģionam tika izmantots lineārs modelis, izmantojot vecumu, amiloīda pozitivitāti un to mijiedarbību. Šis process tika arī atkārtots, aizstājot amiloīda pozitivitāti ar nepārtrauktu amiloīda (centiloid) mērījumu. Katra p vērtību kopa tika koriģēta vairākiem salīdzinājumiem 101 reģionā, izmantojot Bonferroni-Holm.

3. Rezultāti

3.1. Demogrāfija

Abu kohortu un normālas novecošanas kohortas apakškopas demogrāfiskie dati, kas vecāki par 60 gadiem, ir norādīti 1. tabulā. Kā gaidīts, normālas novecošanas grupā bija mazāks APOE4 alēļu biežums un zemāks amiloīda līmenis nekā preklīniskajā AD kohortā. Nevienam reģioniem normālas novecošanas kohortā nebija būtiskas asociācijas ar APOE4 statusu, MMSE vai izglītības gadiem, un dažos reģionos pēc vairāku salīdzinājumu korekcijas bija būtiskas asociācijas ar dzimumu vai rasi (papildu tabula S1). Tādējādi vēlākās analīzes netika pielāgotas šiem faktoriem.

Ievērojamas atšķirības pēc dzimuma tika novērotas intrakraniālajā tilpumā ({{0}},601, labotais p < 0,001),="" fusiform="" tilpumā="" (="0,200," koriģēts="" koriģēts="" p="" {="" {6}}.008),="" frontālā="" pola="" tilpums="" (="0.182,p=0.03)," sānu="" pakauša="" tilpums="" (="0.178," p="0.04)" ),="" amigdala="" tilpums="" (="0,230," koriģēts="" p="">< 0,001)="" un="" sānu="" kambara="" tilpums="" (="-0,197," p="0,01)." būtiskas="" atšķirības="" pēc="" rases="" bija="" ķīļveida="" tilpumā="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporal="" volume="" (="0.182," p="0.04)," sānu="" pakauša="" tilpumā.="" (="0.198," p="0.01)," vidējais="" temporālais="" apjoms="" (="0.220," p="0.001)" un="" optiskais="" hiasmas="" tilpums="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." šajos="" modeļos="" pozitīvs="" svars="" norāda="" uz="" lielāku="" tilpumu="" vai="" biezumu="" attiecīgi="" vīriešiem="" vai="">

3.2. Ar vecumu saistītās atrofijas stipruma reģionālās atšķirības

Gandrīz visi reģioni uzrādīja būtisku saistību starp atrofiju un vecumu normālas novecošanas grupā (S2 papildu tabula). Vienīgie nenozīmīgie reģionālie rādītāji bija astes priekšējā cingulāta biezums, entorhinālais tilpums, temporālā pola tilpums, corpus callosum aizmugurējā tilpums, intrakraniālais tilpums, kopējais subkortikālās pelēkās vielas tilpums un piektā kambara (cavum septum pallidum) tilpums. Lai gan atlikušo reģionu tilpuma rādītāji bija būtiski saistīti ar vecumu, šo attiecību stiprums bija atšķirīgs. Spēcīgākā vecuma ietekme tika novērota temporālajā daivā un subkortikālajos reģionos (2.A att.). No reģioniem un kompozītmateriāliem, kas nav attēloti 2. att., kopsavilkuma mērījumi, piemēram, kopējais garozas tilpums un kopējais pelēkās vielas tilpums, arī parādīja dažus no spēcīgākajiem vecuma efektiem (Papildu tabula S2).

2. attēls. Ar vecumu saistītās atrofijas reģionālās kartes. 2. attēlā parādītas standartizēto svaru reģionālās kartes no lineārajiem modeļiem, ko izmanto, lai novērtētu ar vecumu saistītu atrofiju. 2.A attēlā parādīts kopējais vecuma efekts, kas iegūts, tieši salīdzinot dalībnieku vecumu un reģionālo apjomu un/vai biezumu (zilā līnija 1.A-D attēlā). Tumšāka purpursarkana norāda uz lielāku atrofiju ar vecumu, savukārt dzeltena norāda uz atrofijas trūkumu. 2.B attēlā parādīts atrofijas modelis ar vecumu, kas ņemts no vecuma atvasinājuma saistīšanas ar vecumu (zila līnija 1.-F attēlā). Zils 2.B attēlā apzīmē reģionus, kuru atrofijas ātrums kļūst mazāk izteikts, pieaugot vecumam, savukārt sarkanā krāsa apzīmē reģionus, kuru atrofija paātrinās vēlākā vecumā. Lai saglabātu krāsu shēmas, sānu kambari tiek parādīti ar apgrieztu zīmi. (Lai interpretētu šīs attēla leģendas atsauces uz krāsu, lasītājs ir skatīts šī raksta tīmekļa versijā.)

3.3. Ar vecumu saistītās atrofijas nelineāro modeļu reģionālās atšķirības

Iepriekšējā sadaļā tika izmantoti lineāro modeļu standartizētie svari, lai salīdzinātu vecuma un reģionālās tilpuma attiecības stiprumu. Atsevišķi reģioni samazinājās lineāri. Daudzos reģionos bija nelineāri modeļi, un atrofija, šķiet, paātrinās vai palēninās gados vecākiem cilvēkiem. Mēs novērtējām katra reģiona nelineāro modeli, izlīdzinot savus datus, lai izveidotu normālas novecošanas līknes, un pēc tam novērtējot šīs līknes atvasinājumu katrā vecumā. 1. attēlā ir parādīti šo parasto novecošanas līkņu piemēri un attiecīgie aplēstie atvasinājumi.

Gandrīz visu reģionu vecuma atvasinājums uzrādīja būtisku saistību ar vecumu (S2 papildu tabula). Reģioni, kas uzrādīja nenozīmīgas vecuma korelācijas, bija krasti ar augstāko temporālo vagu biezumu, fusiform biezumu un pars opercularis tilpumu. Nenozīmīgums šajā gadījumā norāda uz saistību neesamību, ti, atrofijas ātrums vecuma diapazonā nemainījās lineāri, kas liecina par lineāru samazināšanos vai atrofijas neesamību līdz ar vecumu. Asociācijas stiprums starp vecumu un vecuma atvasinājumu atkal attēlots, izmantojot svarus, ir telpiski parādīts 2.B attēlā un atšķiras no vecuma asociācijas modeļa 2.A attēlā. No tiem reģioniem, kuros bija vislielākā ar vecumu saistītā atrofija, temporālā garoza uzrādīja vispārēju lineāru samazināšanos līdz ar vecumu, savukārt atrofija subkortikālajos reģionos, šķiet, paātrinās līdz ar vecumu. Turpretim frontālajos reģionos, šķiet, ir augstāks atrofijas līmenis pusmūžā, salīdzinot ar vēlu. No reģioniem, kas nav attēloti 2.B attēlā, corpus callosum izcēlās kā jaunākā vecumā stabils reģions, kas vecumā strauji atrofē.

3.4. T1w/T2w mielīna satura saistība ar vecumu saistītās atrofijas slīpumu

Lai noteiktu, vai telpiskie modeļi, ko novērojām 2. attēlā, ir saistīti ar mielīna līmeni, mēs korelējām katru 34 garozas beta svaru kopu 2. attēlā ar vidējo T1w/T2w mielīna karti. Šī mielīna karte tika izveidota atsevišķai veselu jaunu pieaugušo grupai (vecums 22- 37, vidējais 29 gadi), un tā tika parādīta un ir parādīta 3. attēlā. Ar vecumu saistītās atrofijas stipruma reģionālais modelis nebija nozīmīgi saistīts ar mielīna reģionālā karte (rho=-0.060, koriģēts p=0.74 garozas tilpumiem; rho=-0.348, labots p=0. 09 garozas biezumam). Tomēr aplēstā atvasinājuma s reģionālais modelis bija nozīmīgi saistīts ar mielīna reģionālo karti (rho=-0.640, koriģēts pēc tilpuma p < 0,001;="" rho="-0.546," labots="" p="" {{23).="" }}.003="" biezumam).="" korelācijas="" virziens="" ir="" tāds,="" ka="" reģioni="" ar="" augstāku="" mielīna="" saturu,="" visticamāk,="" sekos="" 1. c="" attēlā="" parādītajam="" modelim="" ar="" atrofiju,="" kas="" paātrinās="" dzīves="" beigās.="" un="" otrādi,="" zemākajos="" mielīna="" reģionos,="" visticamāk,="" bija="" redzams="" 1. d="" attēlā="" redzamais="" modelis:="" atrofija="" bija="" vislielākā="" pusmūžā="" un="" sašaurinājās="" vecāka="" gadagājuma="" vecumā.="" lai="" gan="" šis="" rezultāts="" uzsver="" abu="" modeļu="" atšķirību,="" mērena="" korelācija="" liecina,="" ka="" ir="" arī="" citi="">

3.5. Atrofija preklīniskajā AD salīdzinājumā ar normālu novecošanos

Amiloīda ietekme tika novērtēta, izmantojot personas, kas vecākas par 60 gadiem, normālas novecošanas grupā (amiloīda negatīva) un preklīniskajā AD grupā (amiloīda pozitīva). Lineārajos modeļos tika izmantots vecums, amiloīds un vecuma∗amiloīds, lai prognozētu reģionālo tilpumu vai biezumu. Pēc vecuma uzskaites un vairāku salīdzinājumu korekcijas netika konstatēta nozīmīga amiloīda vai amiloid∗ vecuma ietekme (papildu tabula S3 ar piemēriem 4. attēlā).

4. attēls. Reģionu piemēri normālai novecošanās kohortai salīdzinājumā ar preklīnisko AD kohortu. 4. attēlā parādīta normālas novecošanas kohortas (amiloīda negatīva, melna) un preklīniskās kohortas (amiloīda pozitīva, sarkana) pārklāšanās, norādot uz mūsu nenozīmīgajiem amiloīda un vecuma∗amiloīda atradumiem. (Lai interpretētu šīs attēla leģendas atsauces uz krāsu, lasītājs ir skatīts šī raksta tīmekļa versijā.)

4. Diskusija

Šajā rakstā mēs ziņojam par ar vecumu saistītās atrofijas reģionālajām atšķirībām ar dažādiem telpiskajiem modeļiem ar vecumu saistītās atrofijas ietekmes lielumam un nelineārajam modelim, kas novērots visā dzīves laikā. Laika apgabali uzrādīja vislielāko saistību ar vecumu, savukārt frontālās un cingulate zonas uzrādīja atrofijas palēnināšanos līdz ar vecumu (ti, lielāka atrofija dzīves vidū nekā dzīves beigās). Šis samazinātais atrofijas līmenis dzīves beigās bija pretstatā lielākajai daļai reģionu, kas uzrādīja paātrinātu atrofiju dzīves beigās. Šis nelinearitātes modelis bija telpiski saistīts ar mielīna līmeni, ko noteica T1w/T2w intensitātes attiecība. Tā kā šī attiecība tika noteikta atsevišķā veselu pieaugušo grupā, tas liecina, ka novērotais modelis ir smadzeņu fundamentālas organizatoriskās īpašības gala rezultāts. Korelācijas trūkums starp mielīnu un tiešu saistību ar vecumu vēl vairāk apstiprina, ka abi novērotie modeļi ir unikāli. Mielīna un vecuma atvasinājuma korelācijas virziens liecina, ka reģioni, kuriem raksturīgs augstāks mielīna saturs pusmūžā, ir neaizsargātāki pret paātrinātu atrofiju vēlākā dzīvē. Lai gan cēloņsakarība nav skaidra, tas daļēji varētu būt saistīts ar mielinizējošo šūnu lielāku neaizsargātību pret oksidatīvo stresu (Nasrabady et al., 2018). Atšķirības starp mūsu normālās novecošanas kohortu un mūsu pirmsklīnisko AD kohortu netika atklātas, lai gan lielāks paraugs var atklāt smalkas atšķirības.

Šī pētījuma ierobežojumi ietver tā šķērsgriezuma dizainu, mūsu dalībnieku daudzveidības trūkumu un mūsu nespēju kontrolēt asinsvadu ietekmi uz smadzeņu strukturālajiem pasākumiem šajās analīzēs. Ir pierādīts, ka grupu vidējie rādītāji novecošanās volumetrikā ir samērīgi šķērsgriezuma un garenvirziena konstrukcijās (Fjell, Westlye et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Tomēr, aplūkojot tikai vienu laika punktu katram dalībniekam, mēs nevarējām novērtēt iespējamos indivīdu novecošanas modeļu apakštipus. Mūsu normālas novecošanas kohorta, kas apkopota no vairākiem pētījumiem par novecošanu un Alcheimera slimību, pārsvarā ir augsti izglītota un kaukāzieši. Reprezentatīvāka kohorta var uzrādīt lielāku ar vecumu saistītu atrofiju, jo sociālā nevienlīdzība ir saistīta ar hroniskiem veselības stāvokļiem un citiem sociāliem veselības faktoriem. Tādējādi mūsu pētījums var būt tuvāks “veselīgas novecošanas” mēraukla nekā vidēja indivīda “normālai novecošanai” mūsu sociālajā pieredzē.

Lai gan mūsu kohorta var nepārstāvēt plašāku iedzīvotāju skaitu, tas samazina varbūtību, ka daži neizmērīti faktori traucē mūsu novecošanas rādītājus. Asinsvadu slimības ir viens no šādiem neizmērītiem faktoriem, kas ir izplatīts šajā pētījumā pārstāvētajā populācijā un, iespējams, ietekmē mūsu rezultātus. Asinsspiediena atšķirības pat cilvēkiem bez hipertensijas ir saistītas ar tilpuma atšķirībām (Lockhart & De Carli, 2014). Turklāt reģionālo volumetriku var ietekmēt citi ar AD nesaistīti neirodeģeneratīvi patoloģiski procesi, kas ir retāk sastopami un grūtāk nosakāmi (piemēram, argirofila graudu slimība, primāra ar novecošanos saistīta tauopātija, novecošanas hipokampu skleroze, ar limbisku dominējošu novecošanos saistīta TDP{{ 6}} encefalopātija neiropatoloģiskas izmaiņas, ar novecošanu saistīta tau astrogliopātija, frontotemporālā daivas deģenerācija, Lewy ķermeņa slimība). Attiecībā uz mūsu atklāto patoloģiju, amiloīdu, mēs esam ierobežoti, jo mēs nesekojām mūsu preklīniskās AD dalībniekiem gareniski. Mēs sagaidām, ka daži, bet ne visi no šiem dalībniekiem tuvākajā nākotnē attīstīs AD, un šīm divām apakšgrupām, iespējams, būs atšķirīgi atrofijas rādītāji un modeļi. Viens no pēdējiem ierobežojumiem ir tāds, ka šajā pētījumā izmantotie FreeSurfer reģioni bija salīdzinoši rupji reģioni, kas definēti, pamatojoties uz žirāla un sulka orientieriem, kas satur ievērojamu strukturālu un funkcionālu neviendabīgumu. Tas ierobežo reģionālo efektu neirobioloģisko interpretējamību, salīdzinot ar garozas apgabaliem, kuru pamatā ir vairākas modalitātes (Glasser, Coalson, et al., 2016) vai viendabīgāki funkcionālie reģioni (Gordon et al., 2016).

Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, mūsu rezultāti liecina, ka ar vecumu saistītā atrofija ir reģionāli neviendabīgs process, kurā atrofijas smagums un atrofijas dzīves ilgums dažādos reģionos atšķiras. Mēs arī parādījām, ka ar vecumu saistītā atrofija nav būtiski saistīta ar amiloīda pozitivitāti, ja nav kognitīvo simptomu. Tas liecina, ka apjoma pētījumos gados vecākiem pieaugušajiem nav jāiekļauj amiloīda PET skenēšana, lai pārbaudītu pirmsklīnisko AD vai izsekotu dalībniekus gareniski attiecībā uz demenci, ja viņi tā vietā izmanto to pašu stingro demences skrīningu, ko izmantojām sākotnējā līmenī (integrējot visaptverošu vēsturi ar uzticamu nodrošinājuma avots un neiroloģiskā izmeklēšana). Iepriekšējos līdzīgos pētījumos bija mazāks izlases lielums, un tie nespēja pārbaudīt gan garenisko izziņu, gan amiloīda līmeni, piešķirot mūsu negatīvajiem atklājumiem jaunu nozīmi. Turpmākajos pētījumos būtu jāturpina pētīt saistību, ko mēs redzējām starp mielīna līmeni un atrofijas dzīves ilgumu, kā arī ne-AD neirodeģeneratīvo patoloģiju iespējamo ietekmi.

5. Secinājumi

Atrofijas daudzumam, kas rodas ar vecumu, un samazināšanās modelim dzīves laikā ir divi unikāli telpiski modeļi, un tikai otrais modelis ir saistīts ar reģionālo mielinizāciju. Kopumā šie modeļi norādīja uz vislielāko atrofiju temporālās daivas un subkortikālajos reģionos ar lineāriem temporālo daivu reģionu samazināšanās modeļiem, paātrinot subkortikālo reģionu samazināšanos un palēninātu lejupslīdi frontālajos reģionos. Neskatoties uz amiloīda PET un garenvirziena CDR mērījumiem, mūsu novecošanās kohortā un preklīniskajā Alcheimera slimības grupā nebija izmērāmas atšķirības atrofijā.

Izpaušanas paziņojums

Autori paziņo, ka iesniegtajā manuskriptā esošie dati nav iepriekš publicēti, nav iesniegti citur un netiks iesniegti citur, kamēr tie tiks izskatīti novecošanās neirobioloģijā.

No: “Reģionāla ar vecumu saistīta atrofija pēc preklīniskās Alcheimera slimības skrīninga”, autorsLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neirobiology of Aging 109 (2022) 43–51