Attiecības starp B šūnām un cistanche neiroiekaisumā

Abstract:Pēdējos gados B šūnu loma neiroloģiskās slimībās ir ievērojami paplašinājusi mūsu izpratni par neiroinflammācijas mehānismiem. B-šūnu samazināšanās terapijas panākumi pacientiem ar centrālās nervu sistēmas slimībām, piemēram, optisko neiromielītu un multiplo sklerozi, uzsver neiroimūnās šķērsrunas nozīmi iekaisuma procesā. Lai gan B šūnas ir būtiskas adaptīvajai imūnsistēmai un antivielu ražošanai, tās ir arī galvenie veicinātāji pro-iekaisuma un pretiekaisuma citokīnu reakcijās daudzās iekaisuma slimībās. B šūnas var izraisīt neiroloģiskas slimības, izmantojot perifēro imūnsistēmu, tostarp citokīnu un antivielu veidošanos, vai centrālās nervu sistēmas mehānismus pēc sadalīšanas. Jaunie pierādījumi liecina, ka patoloģiskas pretiekaisuma vai pretiekaisuma B šūnu populācijas veicina nervu procesus, tostarp glia aktivāciju, kas ir saistīta ar vairāku neirodeģeneratīvu slimību patoģenēzi. Šajā pārskatā mēs apkopojam jaunākos atklājumus par B šūnu iesaistīšanos neiroinflammatoriskās slimībās un apspriežam pierādījumus, kas atbalsta B šūnu patogēno imūnmodulējošo funkciju neiroloģiskās slimībās, uzsverot B-šūnu mērķtiecīgas terapijas nozīmi. Tiek pētīta arī cistanche ekstrakta izmantošana neiropātisko slimību ārstēšanai.

Atslēgvārdi:B šūna; neiro iekaisums; neiroloģiski traucējumi; citokīni; multiplā skleroze; Parkinsona slimība; Alcheimera slimība; cistanche

1. Ievads

Centrālā nervu sistēma (CNS) tradicionāli tiek uzskatīta par stingri imunoloģiski priviliģētu vietu, jo smadzeņu parenhīmā nav limfvadu un specializētu antigēnu prezentējošu šūnu, kā arī fizisku barjeru, kas neļauj cirkulējošām imūnšūnām iekļūt CNS. Tā kā izpratne par perifērās imūnsistēmas un centrālās nervu sistēmas mijiedarbību turpina paplašināties, turpmākie pētījumi ir no jauna definējuši imūno privilēģiju jēdzienu centrālajā nervu sistēmā. Lai gan CNS joprojām tiek uzskatīta par imunoloģisku privilēģiju, tagad ir skaidrs, ka veselīgas homeostāzes apstākļos neliels limfocītu skaits nonāk CNS limfātiskajos traukos un atbalsta CNS imūno uzraudzību. Viens kanāls, pa kuru šūnas pārvietojas pa centrālo nervu sistēmu, ir cerebrospinālais šķidrums (CSF). Choroid pinums, galvenais cerebrospinālā šķidruma avots, sastāv no epitēlija šūnām, kas veido ciešu barjeru, kas atdala asinis no centrālās nervu sistēmas. CSF-intersticiālā šķidruma (ISF) aizplūšana notiek pa specifiskiem ceļiem centrālajā nervu sistēmā, ieskaitot sirds kambarus, subarahnoidālo telpu, parenhīmu un subkortikālos reģionus, un ieplūst limfmezglos dziļi kaklā. Šī funkcionālā saikne starp centrālo nervu sistēmu un dzemdes kakla limfmezgliem vēl vairāk atbalsta neiroimūnās šķērsrunas koncepciju. Bojātā vai iekaisušajā centrālajā nervu sistēmā limfocīti (tostarp T un B šūnas) tiek vairoties vairākas reizes visā parenhīmā, CSF-ISF, perivaskulārajās un meningeālajās telpās.antigēna flo dēļw uz limfmezgliem vai asins-smadzeņu barjeras traucējumiem. Adaptīvās imūnsistēmas jaunā loma neiroloģisko slimību patofizioloģijā ir novedusi pie veiksmīgas terapijas izstrādes, kas īpaši vērsta uz adaptīvo imūnsistēmu, tostarp monoklonālo antivielu B-šūnu samazināšanos. Un narkotiku ārstēšana, piemēram,cistanche, lai palielinātu B šūnu aktivitāti, kas savukārt palielina nervu šūnu imunitāti.

Attēls: Cistaches ekstrakts

Šajā pārskatā mēs apkopojam B šūnu un centrālās nervu sistēmas imūnās īpašības un apspriežam pierādījumus, kas atbalsta jauno koncepciju, ka B šūnām ir galvenā loma adaptīvo un iedzimto imūnreakciju regulēšanā dažādu neiroloģisku traucējumu gadījumā. Ir zināms, ka B šūnām ir nozīme noteiktos neiro-iekaisuma apstākļos, tostarp optiskā neiromielīta un autoimūna encefalīta gadījumā, kur B šūnas ražo antivielas pret CNS antigēniem, kas izraisa bojājumus [12-14]. Jaunie pierādījumi liecina, ka virkne neirodeģeneratīvu slimību arī izraisa imūno šūnu aktivāciju, un šajā pārskatā mēs koncentrējamies uz B šūnu izraisītām neiroiekaisuma reakcijām slimību gadījumā, kas nesen ir sniegušas ieskatu par to, kā imūnsistēma veicina neiroloģisko slimību patoģenēzi. , Tie ietver multiplo sklerozi (MS), Parkinsona slimību (PD) un Alcheimera slimību (AD). Cistanche satur kreinozīdu, kas var ievērojami samazināt MDA saturu smadzeņu audos, sirdī un aknās subakūtas novecošanās modeļa pelēm, ko izraisa D-galaktoze, ievērojami palielināt telomerāzes aktivitāti sirdī un smadzeņu audos, uzlabot peritoneālo makrofāgu fagocitozes funkciju un ievērojami palielināt limfocītu proliferāciju. atbildes reakcija un IL-2 saturs perifērajās asinīs. Tas parādīja, ka litenozīds var uzlabot imūnsistēmu.

2. B šūnu bioloģija

Kopā B šūnas un T šūnas veido adaptīvo imūnsistēmu, kuras galvenā loma ir aizsargāt organismu no kaitīgiem patogēniem. Svešas vielas, kas nonāk organismā, tiek atzītas par antigēniem un izraisa imūnreakciju, kurā B šūnas un T šūnas apvienojas ar citiem imūnsistēmas šūnu veidiem, lai selektīvi atpazītu un likvidētu antigēnus.

B šūnas attīstās augļa aknās un pēcdzemdību kaulu smadzenēs, kur, reaģējot uz indukcijas signāliem, tās iziet vairākus skaidri definētus nobriešanas un diferenciācijas posmus. B šūnas nobriest no hematopoētiskām cilmes šūnām, rada B cilmes šūnas, B prekursoru šūnas, nenobriedušas naivas, pārejas un pēc tam nobriedušas naivas B šūnas. Specifisku antigēnu klātbūtnē un ar T folikulu palīgšūnu palīdzību nobriedušas naivas B šūnas, kas tagad atrodas sekundārajos limfoīdos orgānos, tiek aktivizētas un diferencējas par antivielu veidojošām plazmas un atmiņas B šūnām.

Attēls: cistanche iedarbība uzlabo imunitāti

3. Imūnregulācija

Smadzenes un muguras smadzenes ir izolētas no perifērās imūnās atbildes ar diviem galvenajiem šķēršļiem – hematoencefālisko barjeru (BBB) ​​un asins-cerebrospinālā šķidruma (CSF) barjeru, kas regulē imūnmediatoru un imūnšūnu iekļūšanu centrālajā nervu sistēmā. sistēma. Homeostāzes apstākļos baltās asins šūnas, piemēram, atmiņas T šūnas, iekļūst centrālajā nervu sistēmā un plūst caur cerebrospinālo šķidrumu smadzeņu apvalkos. CSF un limfātiskie asinsvadi nodrošina viszemāko balto asins šūnu perifēro imūnsistēmu apriti, kā rezultātā tiek veikta centrālās nervu sistēmas uzraudzība. Tomēr patoloģiskos apstākļos, piemēram, cerebrovaskulārās un neirodeģeneratīvās slimības, palielinās balto asinsķermenīšu skaits, kas nonāk smadzeņu parenhīmā, un iedzimtu imūnšūnu, piemēram, tuklo šūnu, aktivizēšana vēl vairāk apdraud hematoencefālisko barjeras integritāti. Šie notikumi rada nelīdzsvarotu iekaisuma un pretiekaisuma vidi.

Centrālās nervu sistēmas iedzimto imūnreakciju bieži raksturo glia šūnu, īpaši mikrogliju un astrocītu, reaktivitāte. Glia šūnas spēj pārkāpt hematoencefālisko barjeru, jo tiek aktivizētas citas iedzimtas imūnās šūnas, piemēram, tuklo šūnas. Tāpat astrocītiem ir funkcionāla neviendabība gan homeostāzes, gan slimības stāvokļos, kas var būt neirotoksiski vai neiroprotektīvi. Kopā mikroglija un astrocīti var pieņemt iekaisuma vai pretiekaisuma fenotipus, lai novērstu vai saasinātu slimību. Pētījumi ir parādījuši, ka reaktīvās mikroglijas un astrocīti veicina slimību, regulējot iekaisuma veicinošo gēnu transkripcijas aktivitāti. Tuksneša Cistančas polisaharīds var samazināt MDA saturu smadzenēs, sirdī un aknās dzīvniekiem ar novājinātu imūnsistēmu, palielināt telomerāzes aktivitāti sirdī un smadzeņu audos, peritoneālās makrofāgu fagocitozes funkciju, limfocītu proliferācijas reakciju, IL-2 saturu liesas T limfocītos un kalcija jonu koncentrācija aizkrūts dziedzera šūnās. Šie rādītāji norāda, ka cistanche polisaharīds var uzlabot imūnsistēmu.

Attēls: Cistanches priekšrocības

4. B šūnas neiroloģiskās slimībās

MS ir hroniska iekaisīga demielinizējoša slimība, ko raksturo smadzeņu un muguras smadzeņu demielinizējoši bojājumi. Lai gan MS galvenokārt tiek uzskatīta par baltās vielas slimību, gan MRI, gan smadzeņu neiropatoloģijas pētījumi ir atklājuši plašu pelēkās vielas iesaistīšanos, īpaši garozas zonās, pat slimības sākuma stadijā, un pelēkās vielas iesaistīšanās pakāpe korelē ar fizisko un kognitīvie simptomi un kļūst smagāki progresējošās slimības formās. Papildus demielinizācijai mikrogliju un astrocītu aktivācija un aksonu zudums parasti ir saistītas ar slimības aktivitāti. Lai gan slimības sākums un klīniskā gaita var atšķirties, aptuveni 90 procentiem pacientu ir recidivējoši remitējoša MS (RRMS), kurā pacientiem ir recidīva periodi (jauni vai pasliktinās neiroloģiski simptomi) un remisijas periodi. Lielākajai daļai RRMS pacientu simptomi galu galā pasliktinās bez remisijas pēc noteikta gadu skaita, kas tiek definēts kā sekundāri progresējoša MS. Personām ar kumulatīvu invaliditāti no iepriekšējās grupas bez recidīva ir slimības variants, kas pazīstams kā primāri progresējoša MS.

Noklikšķiniet šeit, lai palielinātu imunitāti

5. Tālāka izskatīšana un secinājumi

Lai gan vispārīgi runājot, B-šūnu funkcija neiroloģisko slimību gadījumā līdz šim nav plaši pētīta, anti-CD20 noārdošo antivielu pret MS panākumi veicina novecošanos un norāda uz nepārprotamu nepieciešamību veikt turpmākus pētījumus par imūnmodulācijas funkciju gan centrālajā nervu sistēmā, gan ārpus tās. sistēma neirodeģeneratīvo slimību kontekstā. Kopējie cistanche glikozīdi var ievērojami uzlabot antivielu veidošanos, T limfocītu skaitu perifērajās asinīs, peritoneālo makrofāgu fagocītisko funkciju un aizkavētu paaugstinātu jutību pelēm, kuras ir bojātas 60 Co y staru ietekmē, kā arī var uzlabot aizkrūts dziedzera indeksu, liesas indeksu un izdzīvošanas rādītāju. atklāto peļu skaitu, norādot, ka kopējiem cistanche glikozīdiem ir spēcīga aizsargājoša iedarbība uz radiācijas bojāto peļu imūno funkciju. Potenciāls B-šūnu piedziņas mehānisma modelis ir tāds, ka perifērās B šūnas izdala imūnmodulējošas molekulas, piemēram, citokīnus vai antivielas, kas iekļūst centrālajā nervu sistēmā caur disfunkcionālu hematoencefālisko barjeru. No otras puses, kā ir parādījusi MS, pašas B šūnas var iefiltrēties centrālajā nervu sistēmā un tieši izraisīt glia reakcijas vai neironu bojājumus, izdalot iekaisuma proteīnus. Šīs atziņas liek mums turpināt atšifrēt neironu imūnsistēmas krustojumus, kas noteikti sniegs turpmākus norādījumus ne tikai pašreizējās B-šūnu terapijas efektivitātes uzlabošanai, bet arī nākamās paaudzes terapiju atklāšanai.

Atsauces

1. Mačado-Santoss, Dž. Saji, E.; Tröšers, AR; Paunovičs, M.; Liblau, R.; Gabrielijs, G.; Bien, CG; Bauers, J.; Lassmann, H. Thenodalīta iekaisuma reakcija multiplās sklerozes smadzenēs ir kompaudu rezidentu CD8 plus T limfocītu un B šūnu. Brain 2018, 141, 2066–2082. [CrossRef]

2. Pardridge, WM; Boado, RJ; Patriks, dīdžejs; Hui, EK-W.; Lu, JZ Asins-smadzeņu barjeras transportēšana, plazmas farmakokinētika un neiropatoloģija pēc rēzus pērtiķa hroniskas ārstēšanas ar smadzenēs iekļūstošu humanizētu monoklonālu antivielu pret cilvēka transferīna receptoru. Mol. Pharm. 2018, 15, 5207–5216. [CrossRef]

3. Pinheiro, MAL; Kooij, G.; Mizee, MR; Kamermans, A.; Encmans, G.; Liks, R.; Švaningers, M.; Engelhards, B.; de Vries, HEI imūno šūnu pārvietošanās pāri centrālās nervu sistēmas barjerām multiplās sklerozes un insulta gadījumā. Biochim. Biophys. ActaMol. Pamats Dis. 2016, 1862, 461–471. [CrossRef] [PubMed]

4. Louveau, A.; Smirnovs, I.; Keyes, TJ; Eklss, Dž.; Rouhani, S.; Peske, JD; Derecki, NC; Pils, D.; Mandels, Dž. Lī, KS; et al.Centrālās nervu sistēmas limfātisko asinsvadu strukturālās un funkcionālās īpatnības. Nat. Cell Biol. 2015, 523., 337.–341. [CrossRef][PubMed]

5. Hārlings-Bergs, C.; Knopf, PM; Meriams, Dž.; Cserr, HF Dzemdes kakla limfmezglu loma sistēmiskajā humorālajā imūnreakcijā pret cilvēka seruma albumīnu, kas mikroinfūzēts žurku cerebrospinālajā šķidrumā. J. Neuroimmunol. 1989, 25, 185–193. [CrossRef]

6. Vidners, H.; Molers, G.; Johansons, BB imūnreakcija dziļos dzemdes kakla limfmezglos un liesā pelē pēc antigēna nogulsnēšanās dažādās intracerebrālās vietās. Scand. J. Immunol. 1988, 28, 563–571. [CrossRef]

7. Harling-Berg, CJ; Parks, JT; Knopf, PM Dzemdes kakla limfvadu loma CNS imūnregulācijas Th2-tipa hierarhijā.J. neiroimunols. 1999, 101., 111.–127. [CrossRef]

8. Sterns, JN; Jaāri, G.; Heidens, JV; Baznīca, G.; Donahue, WF; Hintzens, R.; Hatners, AJ; Lamans, Dž.; Nagra, RM; Nylanders, A.; un citi. B šūnas, kas apdzīvo multiplās sklerozes smadzenes, nobriest drenējošajos dzemdes kakla limfmezglos. Sci. Tulk. Med. 2014,6, 248ra107. [CrossRef]

9.Palanichamy, A.; Apelcins, L.; Kuo, TC; Sirota, M.; Vangs, S.; Pits, SJ; Sundars, PD; Telmans, D.; Džao, LZ; Derstine, M.; et al. Imūnglobulīna klases B šūnas veido aktīvu imūnasi starp CNS un perifēriju multiplās sklerozes gadījumā.Sci. Tulk. Med. 2014, 6, 248ra106. [CrossRef] [PubMed]

10. Kowarik, MC; Grummels, V.; Vemlingers, S.; Baks, D.; Vēbers, MS; Bērtēle, A.; Hemmer, B. Imūno šūnu apakštipēšana cerebrospinālajā šķidrumā pacientiem ar neiroloģiskām slimībām. J. Neirols. 2014, 261., 130.–143. [CrossRef]

11. De Grāfs, MT; Smits, PAES; Luitvilers, RL; Van Velzens, C.; Brūks, PDMVD; Krāns, J.; Gratama, JW Centrālās atmiņas CD4 plus T šūnas dominē normālā cerebrospinālajā šķidrumā. Cytom. B daļa Clin. Cytom. 2010, 80, 43–50. [CrossRef]

12. Vagnons, I.; Hēlija, P.; Bardū, I.; Regnauld, C.; Lesec, L.; Leprinss, J.; Navo, M.; Delonē, B.; Toutirais, O.; Lemauff, B.; et al. Autoimūns encefalīts, ko izraisa B-šūnu reakcija pret N-metil-d-aspartāta receptoru. Brain 2020, 143, 2957–2972.[CrossRef] [PubMed]

13. Pelkofers, HL; Krumbholcs, M.; Bērtēle, A.; Hemmers, B.; Gerdes, LA; Havla, J.; Bitners, R.; Kaniss, M.; Meinls, E.; Hohlfelds, R.; un citi. Ilgstoša pacientu ar optisko neiromielītu novērošana pēc atkārtotas terapijas ar rituksimabu. Neiroloģija 2011, 76, 1310–1315. [CrossRef] [PubMed]

14. Benets, JL; Lams, C.; Kalluri, SR; Saikali, P.; Bautista, K.; DuPree, C.; Glogovska, M.; Lieta, D.; Antel, JP; Ouens, ģimenes ārsts; et al.Intratekālas patogēnās anti-akvaporīna-4 antivielas agrīnā optiskā neiromielīta gadījumā. Ann. Neirol. 2009, 66, 617–629. [CrossRef]

15. Mizoguči, A.; Mizoguči, E.; Takedatsu, H.; Blumbergs, RS; Bhan, AK. Hronisks zarnu iekaisuma stāvoklis rada IL-10-regulējošu B šūnu apakškopu, ko raksturo CD1d regulēšana. Immunology 2002, 16, 219–230. [CrossRef]

16. Lī, R.; Rēzekne, A.; Li, H.; Gomermans, Dž.; Prāts, A.; Bar-Or, A. No antivielām neatkarīgā cilvēka B šūnu funkcija veicina pretsēnīšu T šūnu atbildes reakciju. J. Immunol. 2017, 198, 3245–3254. [CrossRef]

17. LeBiens, TW; Tedder, TF B limfocīti: kā tie attīstās un darbojas. Blood 2008, 112, 1570–1580. [CrossRef]

18. Goodnow, CC; Vinuesa, C.; Rendāls, KL; Makejs, F.; Brink, R. Kontroles sistēmas un lēmumu pieņemšana antivielu ražošanai.Nat. Immunol. 2010, 11, 681–688. [CrossRef] [PubMed]

19. Odendāls, M.; Mei, H.; Hojers, BF; Jacobi, AM; Hansens, A.; Muehlinghaus, G.; Bereks, C.; Hiepe, F.; Mancs, R.; Radbruch, A.; et al. Migrējošu antigēnu specifisku plazmas blastu ģenerēšana un rezidentu plazmas šūnu mobilizācija sekundārajā imūnreakcijā. Asinis 2005, 105, 1614–1621. [CrossRef] [PubMed]

20. Arče, S.; Luger, E.; Muehlinghaus, G.; Cassese, G.; Hauzers, A.; Horsts, A.; Lēnerts, K.; Odendāls, M.; Hēnemans, D.; Heller, K.-D.; et al. Šūnas ar zemu IgG sekrēciju CD38 ir dažādu CD38 augstas ekspresijas plazmas šūnu populāciju prekursori. J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 1022–1028. [CrossRef]

21. Montalban, X.; Hauzers, SL; Kappos, L.; Arnolds, DL; Bar-Or, A.; Komi, G.; De Seze, J.; Džovanoni, G.; Hartungs, H.-P.; Hemmers,

B.; un citi. Okrelizumabs salīdzinājumā ar placebo primārās progresējošās multiplās sklerozes gadījumā. N. Engl. J. Med. 2017, 376., 209.–220. [CrossRef][PubMed]

22. Hauzers, SL; Vobants, E.; Arnolds, DL; Volmers, T.; Antels, J.; Lapsa, RJ; Bar-Or, A.; Panzara, M.; Sarkars, N.; Agarvals, S.; et al. B-šūnu samazināšanās ar rituksimabu recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumā. N. Engl. J. Med. 2008, 358., 676.–688. [CrossRef][PubMed]

23. Lanzavekija, A.; Bove, S. Specifiskie B limfocīti efektīvi savāc, apstrādā un uzrāda antigēnu T šūnām. Behring Inst. Mitt.1985, 77, 82–87.

24. fon Bergvelts-Beildons, MS; Vonderheide, RH; Mekers, B.; Hirano, N.; Andersons, KS; Batlers, MO; Sja, Z.; Zeng, WY; Wucherpfennig, KW; Nadlers, LM; un citi. Cilvēka primārās un atmiņas citotoksiskās T limfocītu reakcijas tiek efektīvi inducētas, izmantojot CD40-aktivētas B šūnas kā antigēnu prezentējošās šūnas: klīniskas pielietošanas iespējas. Blood 2002, 99, 3319–3325. [CrossRef] [PubMed]

25. Moutai, T.; Jamana, H.; Nodžima, T.; Kitamura, D. Jauns un efektīvs vēža imūnterapijas peles modelis, izmantojot antigēnam specifiskas B šūnas, kas atlasītas in vitro. PLoS ONE 2014, 9, e92732. [CrossRef]