Pētījumi par tradicionālo ķīniešu medicīnu zarnu veselībai un depresijai.

Kopsavilkums: Pēctekstas depresija (PSD) ir svarīga komplikācija un ciešanu avots insulta pacientiem ar augstu izplatību, mānīgu sākumu un viegli aizmirstam, kas var nopietni samazināt vispārējo pacientu dzīves kvalitāti, kavē pēctekstas rehabilitācijas procesu un būtiski ietekmē nervu sistēmas normālu darbību. Pašreizējie pētījumi ir atklājuši, ka postteksta depresijas rašanās ir cieši saistīta ar cilvēka zarnu mikroorganismiem (GM). Liels skaits esošo eksperimentu ar dzīvniekiem un klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka GM ietekmē PSD galvenokārt ar hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass funkciju, iekaisuma reakciju, neirotransmitera transmisiju, vagus nervu, lipīdu metabolismu, un smadzenēm iegūti no tradicionālās ķīniešu tradicionālās ķīniešu tradicionālās vielas (BDNF). DC, Polygala Tenuifolia Willd, Pueraria Lobata (Willd), Cistanche Deserticola MA un Schisandra chinensis (Turcz.) Un ķīniešu augu zāļu kompleksi Shugan Jieyu kapsulā, Xiaoyao San (Xys), Kai-Xin-San (Kxs), Yujuy Wan, dārzeņi J. J. Jie Yu decoction (YXJYD), and Shugan Hewei Decoction (SGHWD), to reveal that the Chinese medicines and the Chinese medicine compound affect GM and thus participate in the multilevel targeted treatment of depression from several aspects such as inhibiting inflammatory response, regulating the HPA axis, and increasing the secretion of neurotransmitters such as 5- Hydroxytryptophan (5- ht) smadzenēs, cerot, ka tas var sniegt jaunu domu procesu un stratēģiju depresijas profilaksei un ārstēšanai tradicionālās ķīniešu zāles.

Cistanche depresijas dēļ

 

Atslēgas vārdi:Post-insulta depresija; Zarnu mikrobiota; Mehānismi; Tradicionālā ķīniešu medicīna; Pretdepresija

 

Ievads

Pēcpakāpju depresiju (PSD) var izraisīt dažādi faktori, ieskaitot smadzeņu puslodes insultu vai fokālo neiroloģisko deficītu smadzeņu stumbrā, izraisot kaitīgu psiholoģisko iedarbību, piemēram, depresiju, pašnāvību un interesējošu zaudēšanu, kā arī virkni klīnisku izpausmju [1]. PSD nopietni kavē neiroloģiskās funkcijas atjaunošanos, pagarina ārstēšanas laiku, samazina vispārējo dzīves kvalitāti un uzliek smagu ekonomisku slogu pacientiem [2].
PSD patofizioloģija galvenokārt ietver neirotransmiterus un iekaisuma faktorus, hipotalāmu-trieru (HPA) asi disfunkciju, patoloģisku lipīdu metabolismu un samazinātu smadzeņu atvasināta neirotrofiskā faktora līmeni (BDNF). Zarnu disfunkcija un zarnu mikrobiota (GM) traucējumi, ko izraisa insults, var piedalīties PSD patoģenēzē, izmantojot vairākus mehānismus, kas saistīti ar imūno, endokrīno un nervu sistēmu (1. attēls). Pētījumi parādīja [3], ka pastāv nelīdzsvarotība starp depresiju un GM, un šīs nelīdzsvarotības uzlabošana var dot labumu pacientiem ar depresiju. Tāpēc, izpētot korelāciju starp PSD un GM un izmantojot GM kā potenciālu terapeitisko mērķi PSD pacientiem, var sniegt pamatotu un efektīvu ārstēšanas teorētisko pamatu.
PSD ir augsta klīniskā sastopamība un tā nopietni ietekmē insulta pacientu prognozi. Tāpēc savlaicīgai un precīzai diagnozei un ārstēšanai ir liela klīniska nozīme. Rietumu medicīna galvenokārt izmanto perorālos antidepresantus ārstēšanai, taču ir daudz blakusparādību, piemēram, ilga ārstēšanas cikla, slikta pacienta atbilstība un ērta recidīva. Mūsdienu pētījumi ir veikuši plašu PSD pētījumu no smadzeņu gut ass viedokļa, apstiprinot, ka ķīniešu medicīna var regulēt GM sastāvu un metabolismu, un tam ir būtiska efektivitāte depresijas ārstēšanā. Tāpēc šī raksta mērķis ir apkopot saistību starp ĢM un PSD, kā arī ķīniešu medicīnas pētījumu progresu antidepresantu ietekmē, regulējot GM, un cerot uz ķīniešu medicīnas potenciālu PSD ārstēšanā nākotnē, lai sniegtu teorētisku pamatu PSD un citu neiroloģisko slimību ārstēšanai.

 

 

 

1. ĢM ietekme uz PSD

Cilvēka kuņģa -zarnu trakta trakts satur dažādus mikroorganismus, kas uztur homeostāzi, regulējot imunitāti, gremošanu, metabolismu un neironu darbību, un to bieži sauc par “otrajām smadzenēm”. ĢM līdzsvara traucējumi var ietekmēt centrālo nervu sistēmu (CNS), izmantojot dažādus vadīšanas ceļus. Smadzeņu gūtā ass ir divvirzienu regulējošs ceļš starp centrālo nervu sistēmu un kuņģa-zarnu trakta traktu, savienojot tos ar vairākiem mehānismiem, piemēram, neirotransmisiju, hormonālo signālu, imūno reakciju un molekulāro signālu pārnešanu [4]. Smadzeņu gut ass [5] ietver savienojumus starp vagusa nervu, imūnsistēmu un mikrobu metabolītiem. Cilvēka kuņģa-zarnu trakta sistēmā GM ir svarīga loma signālu pārraidē uz centrālo nervu sistēmu tieši vai netieši pa smadzeņu gut asi [6]. Pētījumos ir atklāts [7], ka GM ir saistīts ar PSD, īpaši indivīdiem ar insulta jutības faktoriem, piemēram, hipertensiju, diabētu un hiperlipidēmiju. GM paaudze
Zarnu metabolizētās īsās ķēdes taukskābes (SCFA) ir asinsspiediena regulēšanas funkcija, un zarnu izdalītais gastrīns palīdz saglabāt cukura līmeņa asinīs un lipīdu līmeni asinīs. Iekaisuma reakcija pēc insulta var izjaukt zarnu barjeras integritāti un GM līdzsvaru [8]. Turklāt iekaisuma faktori (ieskaitot baktēriju endotoksīnus), ko izdalās zarnu gļotāda, nonāk asinsrites sistēmas asins smadzeņu barjerā (BBB), izraisot bojājumus un palielinot oksidatīvo stresu smadzenēs. HPA ass un simpātiskās nervu sistēmas aktivizēšana var ietekmēt zarnu darbību, kavēt neirotransmiteru sintēzi un nervu vadīšanu zarnās, ietekmē insulta prognozi un tādējādi palielina jutību pret garīgajiem traucējumiem pēc insulta [9].
Eksogēnais un endogēnais stress var aktivizēt HPA asi, un simpātiskās nervu sistēmas un zarnu nervu sistēmas aktivizēšana var izraisīt zarnu kustīguma un caurlaidības izmaiņas, galu galā izraisot zarnu iekaisumu un citas zarnu disfunkcijas formas. GM ir arī nozīmīga loma depresijas rašanās un attīstībā, ietekmējot galvenos faktorus, piemēram, HPA asi, neirotransmitera līmeni un iekaisuma mediatorus. Kang et al. [10] atklāja, ka, salīdzinot ar insulta pacientiem bez depresijas, PSD pacientiem bija lielāks kaitīgo baktēriju biežums; Salīdzinot ar pacientiem bez PSD, PSD pacientiem bija augstāks dominējošo baktēriju līmenis (piemēram, Bifidobacterium). Zemāks. Saistītie pētījumi ir apstiprinājuši, ka zarnu mikroorganismu, Clostridium, Blautia un Streptococcus skaits PSD modeļa pelēm tika samazināts, un ievērojami mainījās arī dažādi metabolīti, kas saistīti ar lipīdiem, aminoskābi, ogļhidrātu un nukleotīdu metabolismu. GM un lipīdu metabolisma izmaiņas liek domāt, ka PSD ietver traucējumus GM un lipīdu metabolismā [7,11]. Rezumējot, GM traucējumi ir cieši saistīti ar PSD patoģenēzi.

1,1 HPA ass traucējumi ir saistīti ar PSD parādīšanos

HPA ass ir neiroendokrīnā tīkla galvenā sastāvdaļa, un tai ir svarīga loma stresa reakcijas, endokrīnās un hormonu līmeņa regulēšanā [11-13], un HPA ass hiperfunkcija ir svarīgs depresijas mehānisms. Saskaroties ar stresu, HPA ass tiek aktivizēta, vispirms hipotalāms atbrīvo kortikotropīnu atbrīvojošo hormonu (CRH), kas pēc tam stimulē hipofīzes priekšējo, lai izdalītu adrenokortikotropisko hormonu (ACTH).
Virsnieru garoza izdala kortizolu (COR) ACTH aktivizēšanā, un simpātiskajā nervu sistēmā notiek virkne fizioloģisku reakciju. Tiklīdz stresa izraisītājs apstājas, šīs reakcijas vēlāk pārtrauc ar negatīvu atgriezeniskās saites mehānismu [14]. Visā cikla laikā COR līmenis samazinās, tādējādi kavējot ACTH un CRH turpmāku izdalīšanos hipokampā, un tiem abiem ir liela nozīme emociju regulēšanā. Glikokortikoīdu receptora (GR) ekspresiju mediē hipokamps un regulē HPA asi, izmantojot negatīvu atgriezenisko saiti [15]. Kad GR olbaltumvielu ekspresija tiek samazināta [16], tā dažādās funkcijas tiek traucētas, negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms neizdodas, un HPA ass joprojām ir hiperaktīva [17]. Tāpēc paaugstināts COR līmenis hipokampā noved pie 5- HT sistēmas funkcijas, tādējādi samazinot neirotrofīnu ekspresiju, kas savukārt noved pie hipokampu neironu deģenerācijas un galu galā depresijas [18]. Tāpēc HPA ass traucējumi var izraisīt CRH, ACTH un COR sekrēcijas traucējumus. Vairāki pētījumi ir apstiprinājuši, ka cilvēkiem, kuriem diagnosticēta depresija, var parādīties paaugstināts CRH, COR un ACTH līmenis.

1.2 Iekaisuma reakcija ir saistīta ar PSD parādīšanos un ietekmē GM

Iekaisuma faktori ir saistīti ar depresijas rašanos, un pastāv korelācija starp GM un iekaisuma faktoriem. Pētījumi parādīja [19-23], ka enterobaktēriju skaita palielināšanās var stimulēt iekaisuma faktoru ražošanu, ieskaitot interleikīnu -6 (il -6), interleikīna -22} (il -22), audzēja nekrozes faktors- (tnf-) un interferons. Labvēlīgās zarnu baktērijas var samazināt iekaisuma faktoru izdalīšanos un uzlabot iekaisuma reakciju. Zarnu imūno izraisīts iekaisums pēc insulta var izraisīt smadzeņu neirotoksicitāti, tādējādi izraisot depresijas simptomus [24]. Escherichia coli un enterokoki var iekļūt asinsrites sistēmā un ražot baktēriju endotoksīnus. Šie endotoksīni izlaiž citokīnus [{20-22], ieskaitot proinflammatīvos citokīnus, piemēram, tnf-, ifn-, interleikīna -1 (il -1) un interleikīna -18 (il {{{17}), kas var iekļūt smadzenēs caur ķermeņa plūsmu, vai neural {{17}) Mikroglial M1 apakštipa transformācija un galu galā izraisa neiroinflammu un depresiju. Patoloģiskos apstākļos tādi iekaisuma faktori kā il -1, il -2, il -6 un augstas jutības c-reaktīvais proteīns (HS-CRP) var iekļūt centrālajā nervu sistēmā caur asinīm un caur iekaisuma signāliem uz centrālo nervu sistēmu [{25-27]. Pēc tam šie signāli aktivizē glia šūnas caur NF-κB ceļu un var izraisīt depresijas sākšanos. Tāpēc iekaisums var būt saistīts ar PSD rašanos un attīstību. Pētījumi parādīja [22,24], ka pacientiem ar depresiju pastāv korelācija starp mikrobiotu nelīdzsvarotību un iekaisuma marķieriem. Uzņēmīgajām pelēm IL -6 var izraisīt depresijas simptomus, mainot GM sastāvu. Pēc perifēro IL -6 receptoru kavēšanas tika konstatēts, ka sēdvietu baktēriju/bakteroīdu attiecība ir ievērojami samazināta [{28-29]. Šī iejaukšanās var parādīt ātru un ilgstošu antidepresantu efektu. Kang et al. [10] atklāja, ka PSD pacientiem GM ekoloģijā pastāv nelīdzsvarotība, kas ietekmē bifidobaktēriju augšanu, kas var izraisīt pārmērīgu seruma iekaisuma faktoru ekspresiju. Tāpēc iepriekš minētie pētījumu rezultāti rāda, ka GM traucējumi, ko izraisa iekaisuma reakcija, ir iesaistīti PSD rašanās un attīstībā.

 

1.3 Saikne starp GM, neirotransmiteriem un PSD

Pētījumi parādīja [28,30], ka PSD pacientiem ir ĢM nelīdzsvarotība un izmaiņas monoamīna neirotransmiteru sistēmā. GM bojājums pēc insulta var ietekmēt neirotransmiteru un nervu vadīšanas veidošanos, kas var ietekmēt depresijas rašanos. GM ir iesaistīts svarīgu neirotransmiteru sintēzē, ieskaitot gamma-aminobutīnskābi (GABA), serotonīnu (5- HT), dopamīnu (DA) un norepinefrīnu (NE). Šie neirotransmiteri, visticamāk, ietekmēs saimnieka garastāvokli, uzvedību un kognitīvo funkciju [{31-32] un ietekmē centrālo un perifēro nervu sistēmu, izmantojot tiešus un netiešus mehānismus, kas saistīti ar neirotransmitera līmeņa regulēšanu [10]. Loubinoux et al. [1] parādīja, ka pacientiem, kuriem diagnosticēta PSD, bija samazināts 5- HT līmenis, salīdzinot ar pacientiem, kas nav ekspresēti. GM traucējumi var izjaukt perifērijas 5- HT līmeni, tādējādi ietekmējot glutamāta-glutamīna-gab ciklu hipokampā un izraisot garastāvokļa traucējumus [33].

Pēc insulta peļu cecum tika novērota paaugstināta pepticoccaceae izplatība, savukārt Prevotella SPP īpatsvars samazinājās. Šīs izmaiņas var izraisīt palielināta NE izdalīšanās un samazinātas mucīnu ražošanas šūnas, kas liecina, ka PSD attīstībā var būt saistība starp GM un neirotransmiteriem [34]. Ji et al. [31] atklāja, ka serotonīna, DA un NE līmenis PSD žurku frontālajā daivā un hipokampā bija ievērojami zemāks nekā žurkām, kurās nav depresijas ar insultu. Fibroblastu augšanas koeficienta -2 (FGF -2) olbaltumvielu un mRNS ekspresija frontālajā daivā bija ievērojami samazināta, savukārt hipokampā ekspresijā nebija būtiskas atšķirības.
Šie rezultāti norāda, ka monoamīna neirotransmiteru traucējumi un FGF -2 samazinātā ekspresija PSD žurkām var būt saistīta ar PSD sākumu. Savignac et al. [35] atklāja, ka bifidobaktērijas var efektīvi sasniegt antidepresantu iedarbību, palielinot monoamīna neirotransmitera koncentrāciju 5- hidroksitriptamīna smadzenēs. Liu et al. [36] novēroja, ka pelēm, kas pakļautas savaldīšanas stresam, bija depresijai līdzīga izturēšanās un paaugstināts seruma kortikosterona līmenis. Tāpēc var pierādīt, ka GM un neirotransmiteri ir cieši saistīti ar PSD.

 

1.4 Vagus nervs ir barotne starp GM un PSD

Saistītie pētījumi ir parādījuši [37-38], ka vagusa nervs virza komunikāciju starp GM un CNS ar neiroaktīvām vielām, ko rada zarnu mikroorganismi. Depresīvu un nemierīgu izturēšanos regulē vagusa nervs [39]. GM ir nozīmīga loma neirotransmiteru ražošanā, ļaujot tai sazināties ar smadzenēm caur vagusa nervu. Centrālās nervu sistēmas bojājumi var izraisīt neironu zudumu starp zarnu gļotādu un muskuļiem, kā rezultātā tiek samazināti sinaptiskie savienojumi un traucēti signāli no vagusa nerva, kas var izraisīt depresijas simptomus [37,39,40]. Vagus nervs ir iesaistīts divvirzienu komunikācijā starp smadzenēm un ĢM sistēmu, kas var būt saistīta ar depresijas rašanos.
Diafragmu starp smadzenēm un smadzeņu garozu kontrolē vagusa nervs. Pētījumi liecina, ka subfreniskā vagotomija (SDV) ietekmē GM ražošanu pelēm, kurām pēc lipopolisaharīda (LP) injekcijas attīstās depresijai līdzīgi simptomi.

 

Depresijai ir zināma ietekme uz LPS izraisītu depresiju pelēm [39], savukārt SDV pelēm netika novēroti depresīvai simptomu. SDV novērsa depresijai līdzīgu izturēšanos chrNA7 KO pelēm un samazināja sinaptisko olbaltumvielu ekspresiju mediālajā prefrontālajā garozā (MPFC). Šie atklājumi liecina, ka CHRNA7 KO pelēm ir depresīvai līdzīga izturēšanās, izmantojot vagusa nervu, kas ir daļa no zarnu-mikroba smadzeņu ass [41]. Tādējādi pastāv skaidra korelācija starp GM un vagusa nervu, kas liek domāt, ka abiem var būt nozīme PSD attīstībā un progresēšanā.

 

1.5 Saikne starp lipīdu metabolisma traucējumiem un GM un PSD

GM ir iesaistīts PSD rašanās un attīstībā, un tā mehānisms var būt saistīts ar lipīdu metabolisma regulēšanu. Būtiskas atšķirības mikrobu un metabolisma profilos tika novērotas PSD žurkām, ieskaitot glutamātu, maleātu, 5- metiluridīnu, cianamīdu, acetilalanīnu un {5- metoksitriptamīnu. Pētījumos atklāts, ka fekāliju metabolomikas traucējumi PSD žurkām galvenokārt ir saistīti ar lipīdu, aminoskābju, ogļhidrātu un nukleotīdu patoloģisku metabolismu [32,42]. Šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometrijas analīze parādīja, ka 10 baktēriju ģints (galvenokārt pieder pie sterīna baktērijām) tika ievērojami mainīti insulta žurkām, salīdzinot ar kontroles žurkām, un ievērojami palielinājās trīs SCFA (butirāts, acetāts un valerāts). samazinās. Jiang et al. [43] parādīja, ka ar šīm SCFA saistītajām PSD žurku GM izmaiņām ir acīmredzamākas. Piecdesmit septiņi lipīdu metabolīti tika ievērojami mainīti PSD žurku PFC, salīdzinot ar kontroles un insulta žurkām. PSD liels
Izmaiņas SCFA pelēm bija nozīmīgi saistītas arī ar lielāko daļu traucēto lipīdu metabolītu PFC. Šie atklājumi liecina, ka SCFA var būt starpnieka loma saziņā starp zarnām un smadzenēm. Izpētot sēnīšu, SCFA un lipīdu metabolisma saistību, var sniegt jaunas idejas, kā turpmāk izpētīt smadzeņu gūtās ass un PSD pamatā esošos mehānismus.

1.6 Korelācija starp BDNF līmeni un GM un PSD

BDNF ir neirotrofisko faktoru saimes loceklis un darbojas caur neirotrofisko faktoru receptoru tirozīnkināzi B (TRKB). BDNF un TRKB kopīgi veicina angioģenēzes un apoptozes ceļu un apoptozes ceļu aktivizēšanu, proliferāciju un aktivizēšanu [5]. Yang et al. [44] atklāja, ka insults var izraisīt ĢM traucējumus, un ĢM traucējumi var izraisīt depresiju, ietekmējot BDNF līmeni. BDNF un TRKB atrodas zarnu epitēlija šūnās, zarnu glia šūnās un neironos, un tām ir nozīme zarnu sensācijas un kustības regulēšanā. Insulta izraisītie ĢM traucējumi ietekmē BDNF un TRKB ekspresijas līmeni, un šie divi faktori ir cieši saistīti ar depresijas rašanos [45]. Jiang et al. [42] novēroja, ka transkripcijas faktora nometnes reakcijas elementa saistošā proteīna (CREB) un ar to saistītā BDNF/TRKB signalizācijas ceļa aktivitāte tika samazināta PSD žurku hipokampu šūnās. 17- Estrogēna ārstēšana ievērojami uzlaboja depresīvo izturēšanos un uzlaboja CREB un BDNF/TRKB signālceļu aktivitāti. Šie rezultāti norāda, ka CREB/BDNF/TRKB signalizācijas ceļš var būt iesaistīts PSD veidošanā žurkām. Rezumējot, insults var mainīt GM sastāvu un metabolismu. GM izveido sarežģītu ekosistēmu caur metabolītiem un imūno aktivitāti, kā arī mijiedarbību ar saimnieku, kas galu galā ietekmē insulta un tās vienlaicīgas garīgās slimības rašanos, attīstību un prognozi.