Pētniecības progress par vara jonu un nieru fibrozes mehānismu 2023. gadā

Hroniska nieru slimība (HNS) ir patoloģiska nieru struktūra vai funkcija, ko izraisa dažādi cēloņi, kas ilgst vairāk nekā 3 mēnešus. Neatkarīgi no cēloņa CKD raksturo progresējošs nefronu zudums, mikrovaskulāri bojājumi, samazināta reģenerācijas spēja, iekaisums, oksidatīvais stress un vielmaiņas izmaiņas, kas galu galā izraisa nieru mazspēju un nieru slimību beigu stadijā. Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka no 1990. līdz 2019. gadam HNS izplatība būtiski pieauga no 6,7% līdz 10,6%. Tostarp 10% līdz 15% HNS pacientu progresēja līdz beigu stadijas nieru slimībai un viņiem bija nepieciešama mūža dialīzes ārstēšana, kas radīja lielu kaitējumu sabiedrībai un ģimenēm. Nenes smagu nastu [1-2]. Nieru fibroze ir izplatīta HNS patoloģiska pazīme un galīgā izpausme. Tās morfoloģiskās īpašības ietver glomerulosklerozi, nieru kanāliņu atrofiju, intersticiālu hronisku iekaisumu un rētu veidošanos. To izraisa pārmērīga ekstracelulārās matricas komponentu, tostarp kolagēna, nogulsnēšanās. Uz [2~3]. Nieru fibrozes izpēte vienmēr ir bijusi karstā vieta HNS pētījumos, un vairāk nekā 50% pētījumu katru gadu ir vērsti uz nieru fibrozi.

Noklikšķiniet uz Cistanche, lai uzzinātu par nieru slimību

Varš ir būtisks organismu mikroelements. Kā enzīmu kofaktors vai strukturālā sastāvdaļa tas piedalās dažādās dzīvības aktivitātēs, piemēram, šūnu brīvo radikāļu iznīcināšanā, saistaudu sintēzē, pigmenta veidošanā, imūnregulācijā un neiromedīna sintēzē [4 ~ 5]. Vara organismā ir stingri uzsūkšanās, sadales un vielmaiņas mehānismi. Āršūnu vara joni pastāv Cu (II) formā un var tieši saistīties ar divvērtīgo metālu transportētāju 1, taču šūnas nevar tieši izmantot šos vara jonus [6]. Parasti tiek uzskatīts, ka dažādiem šūnu veidiem ir līdzīgi vara uzņemšanas ceļi. Divas cilvēka prostatas 6-transmembrānas epitēlija antigēnu 2. un 3. reduktāzes ir atbildīgas par Cu (II) reducēšanu uz zīdītāju šūnu virsmas līdz Cu (I). )[7]. Pēc tam Cu (Ⅰ) var saistīties ar vara transportētāju 1 (CTR1) un tikt pārnests uz šūnu.

Trīs galvenie proteīni transportē vara jonus uz subcelulāriem organelliem: (1) Superoksīda dismutāzes 1 vara šaperons, kas var piegādāt varu SOD1. (2) Citohroma c oksidāzes vara šaperons (COX17), kas pārvietojas starp citoplazmu un mitohondrijiem, transportējot varu uz citohroma oksidāzi divos veidos; viens transportē vara jonus uz citohroma oksidāzi, kurā trūkst 1. vai 2. proteīna, abi proteīni atrodas uz mitohondriju iekšējās membrānas, un tie pārnes vara jonus uz citohroma c oksidāzes 2. apakšvienības vara A vietu; otrs tiks pārnests uz citohroma c oksidāzes montāžas proteīnu, citohroms c Oksidāzes montāžas proteīns var nogādāt vara jonus uz citohroma c oksidāzes 1. apakšvienības vara B vietu [8]. Pētījumi liecina, ka proteīns, kas transportē vara jonus no citoplazmas uz mitohondrijiem, ir neidentificēts vara anjonu proteīns [9]. (3) Vara transportētāja antioksidanta proteīns 1 var saņemt CTR1 piegādātos vara jonus un transportēt tos uz Golgi. Vara joni, kas nonāk Golgi, nodrošina varu vara enzīmiem, kas atrodas Golgi, izmantojot vara jonu transportējošo ATPāzes peptīdu un vara jonu transportējošo ATPāzes peptīdu, galvenokārt ieskaitot tirozināzi [10] un superoksīda dismutāzi 3 [11], LOX[12]. uc Ja šūnā ir pārāk daudz vara jonu, vara jonu transportējošais ATPāzes peptīds/vara jonu transportējošais ATPāzes peptīds var pārvietoties uz šūnas membrānu, lai izvadītu no šūnas liekos vara jonus un uzturētu intracelulāro vara homeostāzi [13].

Vara joni ir saistīti ar fibrozes rašanos un attīstību dažādos orgānos. Dažādu orgānu fibrozes gadījumā audu vara joni ir palielināti. Wang et al. atklāja, ka vara jonu pārslodze izraisīja mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, veicinot ar fibrozi saistītu gēnu ekspresiju un miofibroblastu diferenciāciju [14]. Vara uzkrāšanās kardiomiocītu mitohondrijās izraisa mitohondriju bojājumus, citohroma c izdalīšanos un šūnu apoptozi, kas vēl vairāk izraisa sirds bojājumus un saasina sirds fibrozi [15]. Vilsona slimības gadījumā vara joni mitohondrijās uzkrājas neparasti. Lietojot vara helātus, penicilamīnu vai metanektīnu, ievērojami uzlabojas mitohondriju struktūra un funkcija, kā arī tiek atvieglota aknu fibroze [16]. Pacientiem ar nieru mazspēju plazmā ir ievērojami palielināts vara jonu daudzums, kas liecina, ka, ja ir traucēta nieru darbība, vara joni zināmā mērā uzkrājas organismā [17]. Līdzīgi žurku diabēta modelī selektīvu divvērtīgo vara jonu helātu izmantošana var kavēt patoloģiski transformējošā augšanas faktora 1 (TGF- 1) aktivāciju un uzlabot nieru fibrozi [18]. Tomēr mehānisms, ar kuru vara joni izraisa nieru darbības bojājumus un nieru fibrozi, nav zināms.

Mūsu pētnieku grupas pētījumi galvenokārt koncentrējas uz vara jonu lomu un ar tiem saistītajiem ceļiem nieru fibrozē. Iepriekšējie pētījumi atklāja, ka plazmas vara jonu daudzums ievērojami palielinājās pacientiem ar nieru mazspēju, norādot, ka, ja ir traucēta nieru darbība, vara joni zināmā mērā uzkrājas organismā [17]. Mēs esam veikuši šī jautājuma sākotnējo izpēti. Mēs atklājām, ka nieru fibrozes žurku modelī, ko izraisīja vienpusēja urētera obstrukcija, vara saturs nieru audos bija ievērojami palielināts; CTR1 ekspresija palielinājās gan fibrozes modeļos, gan nieru audos pacientiem ar nieru fibrozi. Līdzīgi rezultāti tika iegūti ar TGF- 1-ārstētajām nieru kanāliņu epitēlija šūnām un fibroblastiem. Mehāniski CTR1 regulēšana ir atkarīga no TGF- 1-Smad3 signalizācijas ceļa, un hromatīna imunoprecipitācijas rezultāti arī pierādīja, ka Smad var saistīties ar CTR1 promotoru nieru fibroblastos. Paaugstināts CTR1 izraisa palielinātu intracelulāro vara pieplūdumu. Paaugstināti intracelulāri vara joni aktivizē liziloksidāzi (LOX), lai uzlabotu kolagēna un elastīna šķērssavienojumu, tādējādi veicinot nieru fibrozi. Izmantojot vara jonu helātu veidojošo amonija tetratiomolibdātu vai pazeminātu CTR1, lai samazinātu intracelulāros vara jonus, var uzlabot nieru fibrozi, ko izraisa vienpusēja urētera obstrukcija, un kavēt TGF- 1 izraisīto nieru fibroblastu aktivāciju. Rezumējot, intracelulārā vara uzkrāšanās aktivizē LOX un veicina kolagēna un elastīna šķērssavienojumu, izraisot palielinātu nieru fibrozi. Intracelulārā vara pārslodzes kavēšana var būt potenciāls veids, kā samazināt nieru fibrozi [5]. Tomēr nieru fibrozes gadījumā intracelulāro vara jonu sadalījums nav zināms.

2022. gada 17. martā pētnieks publicēja pētījumu par vara nāvi populārākajā starptautiskajā akadēmiskajā žurnālā Science [19]. Šis pētījums cilvēka šūnās apstiprina, ka no vara atkarīga šūnu nāve ir jauns šūnu nāves veids, kas atšķiras no zināmajiem šūnu nāves mehānismiem. Ja zināmās šūnu nāves metodes (piemēram, apoptoze, piroptoze, ferroptoze) ir bloķētas, nekroze utt.), vara joni joprojām var izraisīt šūnu nāvi. Pētnieku grupa šo šūnu nāves metodi nosauca par vara nāvi. Pētnieku grupa arī atklāja vara nāves mehānismu. Šī no vara atkarīgā šūnu nāve notiek, vara joniem tieši saistoties ar taukskābju acilētajiem komponentiem trikarbonskābes ciklā mitohondriju elpošanā, izraisot taukskābju acilēto proteīnu agregāciju un sekojošo. stress un galu galā šūnu nāve.

Mitohondriji ir ne tikai svarīgi vara rezervuāri, bet arī galvenās varu izmantojošās organellas šūnā. Tā kā nieru kanāliņu šūnām ir nepieciešams liels daudzums ATP, lai uzturētu ķermeņa šķidruma un skābju-bāzes līdzsvaru. Tāpēc nieres ir bagātas ar mitohondrijiem. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka apoptotiskas cauruļveida epitēlija šūnas var veicināt nieru fibrozi, izmantojot parakrīnus profibrotiskus faktorus vai imūnās atbildes. Apoptoze ir sadalīta endogēnos un eksogēnos ceļos, un mitohondrijiem ir galvenā loma šūnu endogēnās apoptozes procesā. Nav ziņots par saistību starp vara pārslodzi nieru kanāliņu epitēlija šūnu mitohondrijās un mitohondriju funkciju, šūnu apoptozi un nieru fibrozi. Jānoskaidro vara homeostāzes loma un regulēšanas mehānisms mitohondrijās.

Mūsu jaunākie publicētie pētījumi pierāda, ka vara jonu uzkrāšanās ietekmē mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksa IV aktivitāti, izraisot šūnu bojājumus un pastiprinot nieru fibrozi [20]. Mitohondriju struktūru var uzlabot pēc apstrādes ar TM helātus. Šis pētījums koncentrējas uz mitohondriju bojājumiem, ko izraisa vara jonu pārslodze mitohondrijās, noskaidrojot specifiskos mehānismus, ar kuriem vara jonu uzkrāšanās mitohondrijās fibrotiskos apstākļos ir saistīta ar mitohondriju strukturāliem un funkcionāliem bojājumiem, šūnu apoptozi un nieru fibrozi, inhibējot elpceļu darbību. ķēdes komplekss IV. Molekulārie mehānismi. Tajā pašā laikā šis pētījums pēta augsti izteikta vara transportētāja COX17 svarīgo lomu intramitohondriju pārslodzes mazināšanā un paplašina izpratni par nieru fibrozes agrīno kompensācijas mehānismu.

Lai gan palielināts vara jonu daudzums var izraisīt dažādas formas un dažādas pakāpes šūnu bojājumus, ir vērts atzīmēt, ka pētījumi ir pierādījuši, ka mērena šūnu vara nāve var atvieglot plaušu fibrozi, kavējot fibroblastu aktivāciju [21]. Tāpēc attiecības un ietekmes mehānisms starp vara jonu pārslodzi un nieru fibrozi ir turpmākas izpētes vērtas.

Kā Cistanche ārstē nieru slimības?

Cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu, tostarp nieru slimību, ārstēšanai. Tas ir iegūts no žāvētiem Cistanche deserticola kātiem, kas ir Ķīnas un Mongolijas tuksnešos. Galvenās cistanche aktīvās sastāvdaļas ir feniletanoīdu glikozīdi, ehinakozīds un akteozīds, kam ir labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Nieru slimība, kas pazīstama arī kā nieru slimība, ir stāvoklis, kad nieres nedarbojas pareizi. Tas var izraisīt atkritumproduktu un toksīnu uzkrāšanos organismā, izraisot dažādus simptomus un komplikācijas. Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību, izmantojot vairākus mehānismus.

Pirmkārt, ir konstatēts, ka cistanche ir diurētiskas īpašības, kas nozīmē, ka tā var palielināt urīna veidošanos un palīdzēt izvadīt no organisma atkritumproduktus. Tas var palīdzēt mazināt slogu uz nierēm un novērst toksīnu uzkrāšanos. Veicinot diurēzi, cistanche var arī palīdzēt samazināt augstu asinsspiedienu, kas ir bieži sastopama nieru slimības komplikācija.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanšei ir antioksidanta iedarbība. Oksidatīvajam stresam, ko izraisa nelīdzsvarotība starp brīvo radikāļu veidošanos un organisma antioksidantu aizsardzību, ir galvenā loma nieru slimības progresēšanā. Tie palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu, tādējādi pasargājot nieres no bojājumiem. Feniletanoīdu glikozīdi, kas atrodami cistančā, ir bijuši īpaši efektīvi brīvo radikāļu attīrīšanā un lipīdu peroksidācijas kavēšanā.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche ir pretiekaisuma iedarbība. Iekaisums ir vēl viens svarīgs faktors nieru slimības attīstībā un progresēšanā. Cistanche pretiekaisuma īpašības palīdz samazināt pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un kavē iekaisuma obligāto ceļu aktivāciju, tādējādi mazinot iekaisumu nierēs.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanche ir imūnmodulējoša iedarbība. Nieru slimības gadījumā imūnsistēma var būt disregulēta, izraisot pārmērīgu iekaisumu un audu bojājumus. Cistanche palīdz regulēt imūnreakciju, modulējot imūno šūnu, piemēram, T šūnu un makrofāgu, ražošanu un aktivitāti. Šī imūnregulācija palīdz mazināt iekaisumu un novērst turpmākus nieru bojājumus.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche uzlabo nieru darbību, veicinot nieru caurulīšu atjaunošanos ar šūnām. Nieru kanāliņu epitēlija šūnām ir izšķiroša nozīme atkritumu produktu un elektrolītu filtrēšanā un reabsorbcijā. Nieru slimības gadījumā šīs šūnas var tikt bojātas, izraisot nieru darbības traucējumus. Cistanche spēja veicināt šo šūnu atjaunošanos palīdz atjaunot pareizu nieru darbību un uzlabot vispārējo nieru veselību.

Papildus šai tiešai ietekmei uz nierēm ir konstatēts, ka cistanche labvēlīgi ietekmē citus ķermeņa orgānus un sistēmas. Šī holistiskā pieeja veselībai ir īpaši svarīga nieru slimību gadījumā, jo stāvoklis bieži ietekmē vairākus orgānus un sistēmas. Ir pierādīts, ka che ir aizsargājoša iedarbība uz aknām, sirdi un asinsvadiem, kurus parasti ietekmē nieru slimība. Veicinot šo orgānu veselību, cistanche palīdz uzlabot vispārējo nieru darbību un novērst turpmākas komplikācijas.

Visbeidzot, cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto nieru slimību ārstēšanai. Tās aktīvajām sastāvdaļām piemīt diurētiska, antioksidanta, pretiekaisuma, imūnmodulējoša un reģenerējoša iedarbība, kas palīdz uzlabot nieru darbību un aizsargā nieres no turpmākiem bojājumiem. , cistanche labvēlīgi ietekmē citus orgānus un sistēmas, padarot to par holistisku pieeju nieru slimību ārstēšanā.