Abstrakts

Intersticiāls iekaisums ir svarīga cistiskās nieru slimības pazīme. Nieru makrofāgi ir visvairāk izpētītā nieru iekaisuma šūna, un ir ziņots par to iesaistīšanos cistu veidošanā dažādos dzīvnieku modeļos un pacientiem ar cistisko nieru slimību. Sākotnēji tika uzskatīts, ka nieru makrofāgi tiek uzturēti no pastāvīgas kaulu smadzeņu izcelsmes cirkulējošo monocītu piegādes un var tikt piesaistīti nierēm, reaģējot uz lokālu iekaisumu. Tomēr šī ideja ir apstrīdēta, izmantojot likteņa kartēšanas metodes, parādot, ka pieaugušo peles nierēs ir vismaz divas atšķirīgas makrofāgu attīstības izcelsmes vietas. Pirmais veids, infiltrējošie makrofāgi, tiek pieņemti darbā no cirkulējošiem monocītiem un pakāpeniski attīsta makrofāgu īpašības, nonākot nierēs. Otrie, pastāvīgie makrofāgi, pārsvarā nāk no embrionālajiem prekursoriem, kolonizē nieres tās attīstības laikā un proliferējas in situ, lai saglabātu savu populāciju visu pieaugušo vecumu. Infiltrējošie un pastāvīgie makrofāgi darbojas kopā, lai uzturētu homeostāzi un pareizi reaģētu uz patoloģiskiem stāvokļiem, piemēram, AKI, cistisko nieru slimību vai infekciju. Šajā pārskatā tiks īsi apkopotas pašreizējās zināšanas par rezidentu makrofāgiem cistiskās nieru slimības gadījumā.

Atslēgvārdi

rezidentu makrofāgu, nieru, cistiskā nefropātija unCistanche priekšrocības.

Noklikšķiniet šeit, lai iegādātosCistanche ekstrakts

Makrofāgi nierēs

Nieru makrofāgi ir lielākā imūno šūnu populācija nierēs, un tiem ir svarīga loma homeostāzē, uzraudzībā, imūnās atbildes reakcijā, audu ievainojumos un labošanā in vivo (1-3). Makrofāgi ir galvenā nieru mononukleāro fagocītu sistēmas sastāvdaļa, un tiek uzskatīts, ka to izcelsme ir no kaulu smadzenēm iegūtiem monocītiem, kas, reaģējot uz vides stimuliem, var polarizēties atšķirīgās fenotipiskās apakšpopulācijās (4-6). Tomēr tos bieži sajauc ar dendrītiskajām šūnām, jo ​​tās uz šūnu virsmas vienlaikus ekspresē CD11c un MHCII (7, 8). Līdz ar jaunu ģenealoģiskās izsekošanas un vienas šūnas RNS sekvencēšanas metožu parādīšanos tagad ir iespējams skaidri iezīmēt makrofāgus un dendritiskās šūnas zīdītāju sugu nierēs (9-11). Šajos pētījumos autori pierādīja, ka nieru makrofāgi ir ļoti neviendabīgas un specializētas populācijas, kas iegūtas no diviem atšķirīgiem attīstības avotiem (12-14) (1. attēls). Viens veids, infiltrējošie makrofāgi, rodas no monocītu prekursoriem kaulu smadzenēs un tiek piesaistīti nierēm, reaģējot uz lokālu iekaisumu (15, 16). Otrs veids, rezidenti makrofāgi, atrodas nierēs ilgu laiku, ir mazāk mobili un parādās galvenokārt organoģenēzes laikā (17). Tie ir iegūti no Myb neatkarīgā veidā no sarkanām mieloīdām cilmes šūnām, kas vispirms rodas augļa dzeltenuma maisiņā, kolonizē augļa aknas un agrīnās attīstības laikā migrē uz nierēm (12, 13, 17).

Nesen tika apstrīdēta ideja, ka rezidenti makrofāgi ir homogēnas populācijas nierēs un ir iegūti tikai no embriju prekursoriem. izmantojot jaunizveidotu cre-inducible-hCD59 transgēnu līniju, Liu et al. (18) izsekoja nierēs esošo makrofāgu likteni no dzimšanas līdz pilnīgai nobriešanai un atklāja, ka daži rezidentu makrofāgi faktiski ir cēlušies no perifēriem monocītiem. Ideju, ka daži nieru makrofāgi ir iegūti no monocītiem, apstiprina dati no Ms4a3Cre-RosaTdT likteni lokalizētām pelēm, kas precīzi marķē visus pieaugušos asinsrades cilmes šūnu monocītus (19). Šajos pētījumos autori atklāja, ka liela daļa nieru makrofāgu ir iegūti no pieaugušo hematopoētisko cilmes šūnu monocītiem. Liu et al. (18) arī parādīja, ka abu līniju rezidentiem makrofāgiem ir raksturīga ilgstoša uzturēšanās nierēs, bet ar funkcionālām atšķirībām imūnās atbildes un vielmaiņas profila ziņā slimības apstākļos. Šie dati liecina, ka nieru makrofāgi var rasties no vairākām prekursoru populācijām un ka to ontoloģiskā izcelsme var ietekmēt to darbību (6, 17, 18).

Pelēm infiltrējošos un pastāvīgos makrofāgus var atšķirt, pamatojoties uz virsmas marķieru F4/80 un CD11b ekspresiju, kur rezistenti makrofāgi ir F4/80high, CD11blow un infiltrējošie makrofāgi ir F4/80low, CD11bhigh (12,13,20). Precīza pastāvīgo makrofāgu funkcija nierēs nav zināma, lai gan jaunākie pierādījumi liecina, ka tiem ir svarīga loma nieru attīstībā, vaskularizācijā un nieru atjaunošanā (17, 21 - 24). Lai gan dati par pastāvīgo makrofāgu darbību nierēs ir ierobežoti, daļēji tāpēc, ka pagātnē tika izmantotas nespecifiskas metodes, lai pētītu šīs šūnas, iespējams, varēsim gūt ieskatu to darbībā, jo ir līdzības starp m{14} }piemēram, makrofāgi un rezidenti makrofāgi. m2 makrofāgiem ir pretiekaisuma un profibrotiskas funkcijas (3,4,25); vairumam rezidentu makrofāgu ir arī M2-līdzīgs fenotips, kam piemīt pretiekaisuma īpašības (3). Turklāt nieru rezidentu makrofāgiem ir kopīga CD206 un Arg1 ekspresija ar M2 makrofāgiem (20, 26), kas liecina, ka M2 makrofāgi un rezidenti makrofāgi ir līdzīgas šūnu populācijas. Ir ziņots, ka CD2061 M2 makrofāgi arī veicina cauruļveida reģenerāciju, izpaužot augšanas faktorus atjaunošanas fāzē pēc AKI, kas ir līdzīgs pastāvīgo makrofāgu funkcijai AKI (27-29). Lai gan šīm šūnām ir nozīmīgas funkcionālās īpašības, joprojām trūkst tiešu pierādījumu tam, ka M2 makrofāgi un rezidenti makrofāgi ir viens un tas pats šūnu tips.

Kopumā makrofāgu ekoloģiskās nišas nierēs ir ievērojami daudzveidīgākas, nekā sākotnēji tika saprasts. Lai labāk izprastu makrofāgu lomu nierēs normālos un patoloģiskos apstākļos, ir jāturpina pētīt šo makrofāgu apakšpopulāciju attiecīgās funkcijas un to pamatā esošie molekulārie mehānismi.

Standartizēta Cistanche

Makrofāgi cistiskās nieru slimībās

Galvenie pētījumi cistiskās nefropātijas jomā ir atklājuši saistību starp nieru makrofāgu skaitu un cistiskās slimības smagumu (30-33). Tomēr joprojām ir strīdīgs jautājums, vai makrofāgiem ir patogēna loma cistu veidošanā vai arī tie ir cistu progresēšanas un paplašināšanās sekundāras sekas. Karihaloo et al. (34) sniedza pirmos pierādījumus tam, ka makrofāgi var veicināt cistu progresēšanu dzīvnieku modelī, izmantojot fagocītisku toksīnu, klodronāta liposomas (LC), kas noārda visus makrofāgus nierēs. Autori parādīja, ka cistisko peļu ārstēšana ar LC ne tikai ievērojami samazināja nieru makrofāgu skaitu (par 95 procentiem), salīdzinot ar ar vektoru ārstētām kontrolēm, bet, vēl svarīgāk, samazināja cistisko indeksu un uzlaboja nieru darbību (1. Swensen-fields et al. pēcpārbaudes pētījums vēl vairāk apstiprināja secinājumu, ka makrofāgi var veicināt cistisko nefropātiju (35). Šajos pētījumos autori parādīja, ka LC ārstēšana arī samazināja cistisko slimību okultās cistiskās nefropātijas modelī. Šie dati liecina, ka makrofāgi var būt iesaistīti cistiskās progresēšanas veicināšanā vairākās cistiskās nieru slimības formās. Tomēr, tā kā šajos pētījumos tika noņemti visi fagocīti nierēs, tostarp infiltrējošie makrofāgi, atpalikušie makrofāgi un dendritiskās šūnas, katras apakšpopulācijas ieguldījums cistu progresēšanā joprojām nav zināms.

Jau sen tiek pieņemts, ka nieru makrofāgi ir iegūti no cirkulējošiem monocītiem un tos nepārtraukti papildina. Tas noveda pie idejas, ka mērķtiecīga monocītu piesaistīšana nierēm var būt noderīga cistiskās nieru slimības kontekstā. Šo hipotēzi apstiprina dati, kas liecina, ka Ccl2 (pazīstams arī kā monocītu ķīmijtaktiskais līdzeklis-1 vai MCP-1) un makrofāgu migrāciju inhibējošā faktora ģenētiskā dzēšana vai farmakoloģiskā nomākšana samazina cistiskās nieru slimības smagumu ({{). 3}}). Vēl svarīgāk ir tas, ka cistu samazināšanas līmenis ar makrofāgu mērķtiecīgu terapiju ir salīdzināms ar citiem inhibitoriem, ko parasti izmanto PKD jomā (piemēram, tolvaptānu vai rapamicīnu) (39, 40). Lai gan daži pētījumi liecina, ka šo makrofāgu ligandu inhibīcija: receptoru mijiedarbība var kavēt cistu augšanu, citos pētījumos nav ziņots par līdzīgiem rezultātiem (41-43). Infiltrējošo makrofāgu iesaistīšanās cistiskā slimībā joprojām ir pretrunīga, un tā ir pārskatīta iepriekš (44-47). Salīdzinājumam mēs piedāvājam tabulu, kurā apkopoti vairāku pētījumu rezultāti par cistiskās smaguma makrofāgiem (1. tabula).

Iedzīvotāju-makrofāgu iesaistīšanās cistiskajā nieru slimībā

Retrospektīvi dati liecina par makrofāgu klātbūtni un iesaistīšanos cistiskajā nieru slimībā gadu desmitiem ilgi. Piemēram, vairāki pētījumi ir parādījuši, ka alternatīvi aktivizēti m{0}}līdzīgi makrofāgi, kas ekspresē CD206 (26, 35, 48), kas ir jaunizveidots rezistentu makrofāgu starpsugu marķieris (11, 49), var veicināt nieru cistu veidošanos. mikroarray analīze, ko veica Mrug et al. (50) atklāja, ka autosomāli recesīvas policistiskas nieru slimības gadījumā (Cys1^cpk/cpk) nehomozigots modelis, gēni, kas ir ļoti izteikti, ir tie, kas saistīti ar iedzimtu imūnreakciju. Interesanti, ka nesen tika konstatēts, ka vairāki no šiem iedzimtajiem imūngēniem ir specifiski makrofāgiem, veicot vienas šūnas RNS sekvencēšanu (C1qa, Cxcl16) (11). Turklāt Viau et al. (36) atklāja, ka inducējamo Lkb1 un Pkd1 peles modeļos cistas progresēšanas laikā palielinājās gan infiltrējošo, gan rezidentu makrofāgu skaits. Lai gan autori šajā pētījumā uzsvēra infiltrējošo makrofāgu nozīmi cistu progresēšanas kontrolē, viņi arī novēroja CCR2 (MCP-1 receptoru) ekspresējošo makrofāgu skaita palielināšanos cistiskās nierēs, kas liecina, ka MCP{10 }}CCR2 ass var būt svarīga arī rezidentiem makrofāgiem.

Cimmermans u.c. (20) sniedza pierādījumus par makrofāgu iesaistīšanos cistiskajā slimībā, izmantojot nosacītas Ift88 cilia mutācijas peles. Šiem mutantiem attīstās cistiskās nieru slimības fenotips, kura smagumu lielā mērā ietekmē vecums, kurā tiek izraisīts skropstu zudums (51). Ift88 dzēšanas indukcija pirmajos gados (pirms 14. pēcdzemdību dienas) izraisa ātru un smagu cistu veidošanos. Turpretim indukcija pieaugušajiem izraisa lēnu cistu progresēšanu nieru fokālajos apgabalos. Pēc išēmijas-reperfūzijas traumas pieaugušo izraisītiem mutantiem ir ievērojami augstāks un plašāks cistu veidošanās ātrums. Saistībā ar šiem cistoģenēzes rādītājiem autori parāda, ka makrofāgi savvaļas tipa peļu nierēs pēc piedzimšanas tiek pakļauti fenotipiskajai maiņai (no CD11clow uz CD11chigh). CD11clow rezidentu makrofāgi ir bagātināti ar mazuļiem, pieaugušām pelēm tie ir nenozīmīgi, un tie atkal parādās pēc išēmijas-reperfūzijas traumas pieaugušu ciliātu mutantu peļu nierēs. Vēl svarīgāk ir tas, ka CD11clow rezidentu makrofāgu skaits tika palielināts pirms cistu veidošanās un tās laikā, kas liecina, ka šīs šūnas var būt atbildīgas par cistu veidošanos vai vismaz veicināt to. Konfokālā attēla analīze atklāja, ka lielākā daļa rezidentu makrofāgu cistu zonā vienlaikus ekspresēja F4/80, Ki67 un CD206, kas liecina, ka pastāv savstarpēja saziņa starp rezidentu makrofāgiem un cistas sienas epitēlija šūnām (2. attēls). Lai izprastu rezidentu makrofāgu uzkrāšanās mehānismu, autori veica heterozigotas simbiozes eksperimentus, apvienojot cirkulējošās CD45.2 kontroles vai skropstu mutācijas peles ar homozigotām CD45.1 savvaļas tipa pelēm un konstatēja, ka makrofāgu uzkrāšanās ciliētas mutantu nierēs nebija atkarīga no perifēro asiņu ievadīšanas. .Ki67 šūnu proliferācijas analīze parādīja, ka makrofāgu uzkrāšanos ievainotās ciliārās mutantu pelēs galvenokārt noteica pašproliferācija. Lai identificētu šūnu tipus, kas virza rezidentu makrofāgu proliferāciju, autori veica epitēlija šūnu plūsmas klasifikāciju un uzrādīja ievērojami palielinātu ar membrānu saistītā koloniju stimulējošā faktora 1 ekspresiju bojātu ciliātu mutantu nieru proksimālajās kanāliņu šūnās, salīdzinot ar ievainotajām kontrolēm (2. attēls). ). CSF1R kināzes signalizācijas ceļa inhibīcija, izmantojot GW2580 (52), kas samazina rezidentu makrofāgu proliferāciju, novērsa cd11cllow makrofāgu uzkrāšanos un samazināja cistiskās slimības smagumu gan ar traumām saistītajā Ift88 modelī, gan ātrāk progresējošā CPK peles modelī. . Interesanti, ka GW2580 apstrāde neietekmēja infiltrējošo makrofāgu skaitu, kas liecina, ka GW2580 iedarbība ir raksturīga rezidentiem makrofāgiem.

Turpmākie pētījumi, kuros pētīta makrofāgu apakšpopulāciju iesaistīšanās tiešā autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības (ADPKD) modelī, apstiprina datus, ka rezidenti makrofāgi var veicināt cistisko slimību (53). izmantojot vienpusējas nefrektomizētas nosacītas Pkd1 peles, Zimmermans un kolēģi atklāja, ka, salīdzinot ar fiktīvi operētām pelēm, vienpusējām nefrektomizētajām nosacītajām Pkd1 pelēm bija infiltrējoši makrofāgi, un rezidentu makrofāgu skaits tika palielināts, un pieaugums notika pirms smagas cistoģenēzes. Turklāt autori atklāja, ka IFN regulējošais faktors 5 (Irf5), transkripcijas faktors, kas, kā zināms, inducē iekaisuma citokīnu veidošanos ar makrofāgiem (54), ir palielināts infiltrējošos un rezidentos makrofāgos cistiskās nierēs. Lai noteiktu IRF5 funkciju makrofāgos un tās nozīmi cistu veidošanā, autori izmantoja antisense oligonukleotīdu (ASO) ārstēšanu, lai inhibētu IRF5 ekspresiju, un atklāja, ka IRF5 inhibīcija samazināja nieru makrofāgu skaitu, samazināja iekaisuma gēnu ekspresiju un samazināja cistu augšanu. . Rūpīgāks infiltrējošo un rezidentu makrofāgu raksturojums parādīja, ka ārstēšana ar IRF5 ASO īpaši samazināja IRF5 un Il6 ekspresiju rezidentos makrofāgos, bet neietekmēja to ekspresiju infiltrējošos makrofāgos. Vēl svarīgāk ir tas, ka autori atklāja, ka ar IRF5 ASO apstrādātas peles samazināja STAT3 fosforilāciju un p-STAT3 mērķa gēna ekspresiju, salīdzinot ar pelēm, kas ārstētas ar vektoru, kas liecina, ka IRF{20}}izpauž makrofāgus, atbrīvo iekaisuma faktorus (IL-6). kas stimulē STAT3 fosforilēšanos epitēlija šūnās, tādējādi veicinot cistu augšanu Pkd1-deficīta pelēm.

Šajā pārskatā sniegtie dati liecina par makrofāgu iesaistīšanos cistiskā nieru slimībā. Tomēr precīzi mehānismi, ar kuriem makrofāgi ietekmē cistu augšanu, lielākoties nav zināmi. Lai gan Cimmermans un kolēģi sniedza pierādījumus tam, ka citokīni, piemēram, il - 6, var ietekmēt cistu augšanu, izmantojot no STAT atkarīgu mehānismu, cistu veidošanās un slimības progresēšanas regulēšanā var būt iesaistīti citi tieši vai netieši mehānismi (55) (2. attēls). Piemēram, makrofāgi kontrolē nieru bojājumu un atjaunošanās procesu, veicinot nieru kanāliņu epitēlija šūnu proliferāciju un dediferenciāciju, kas ir nieru cistu veidošanās pazīme (55). Rezidentu makrofāgu RNS sekvencēšana pēc AKI atklāja rezidentu makrofāgu transkripcijas pārprogrammēšanu, tostarp vairāku Wnt gēnu (Wnt4, Wnt7b, Wnt10a un Wnt10b) regulēšanu (21). wnt izraisīts b-katenīna signalizācijas ceļš novērš epitēlija šūnu apoptozi un veicina proliferācijas atjaunošanos (27, 56, 57). Turklāt Wnt signalizācija var arī veicināt mezenhimālo miofibroblastu aktivāciju un proliferāciju, izraisot pastiprinātu stromas olbaltumvielu nogulsnēšanos un nieru fibrozi (56, 58). Šie dati liecina, ka no makrofāgiem iegūtais wnt veicina cistisko epitēlija šūnu proliferāciju un veicina intersticiālu fibrozi cistiskās slimības progresēšanas laikā.

Ir arī iespējams, ka makrofāgi darbojas kā "pirmās atbildes reakcijas" nierēs un kontrolē citu imūno šūnu (piemēram, neitrofilu, infiltrējošo makrofāgu un T šūnu) uzkrāšanos un efektoru funkcijas, kas novērotas pacientiem ar cistisko nieru slimību un peles modeļos (47,59 - 62). Patiešām, rezidenti makrofāgi ir labi piemēroti šai lomai, jo tie spēj pastāvīgi uzturēties pieaugušā nierēs, izmantojot pašizplatīšanu, un atrodas tieši blakus cauruļveida epitēlijam (63). Tādējādi tie var darboties kā kontrolsargi nierēs, lai regulētu citu imūno šūnu uzkrāšanos, kas ietekmē cistu augšanu un progresēšanu. Patiešām, to pastāvīgo priekšrocību dēļ rezidentu makrofāgi var darboties ātrāk nekā neitrofīli, kas tiek uzskatīti par pirmajiem, kas reaģē uz nieru bojājumiem. Uderhards et al. (24), izmantojot dzīvās attēlveidošanas un konfokālās multimikroskopijas kombināciju, novēroja, ka makrofāgi iedarbojas uz "slēptām" darbībām, kas novērstu traumu izraisītu neitrofilu aktivāciju un neitrofilu izraisītu iekaisumu. Tādējādi rezidentiem makrofāgiem var būt līdzīga loma cistiskajā slimībā.

Cistanche papildinājums

Turklāt cistu veidošanās laikā tika konstatēta epitēlija apoptoze (64), un ir zināms, ka makrofāgi ir specializētas fagocītiskās šūnas. Tādējādi rezidenti makrofāgi var kontrolēt cistu augšanu ar bojāto epitēlija šūnu fagocitozi un pēc tam aktivizējot iekaisuma signalizācijas ceļus. Ir dati, kas liecina, ka makrofāgi var atklāt un noņemt imūnkompleksus vai svešķermeņus no mezenhīma un pārregulēt vairākus iekaisuma signālu ceļus, tostarp NF-kB un JAK/STAT, kas abi ir saistīti ar cistiskās slimības progresēšanu (22, 65).

Turklāt makrofāgi var arī veicināt cistu progresēšanu, izmantojot citus mehānismus, tostarp asinsvadu anomāliju regulēšanu, izmantojot to ierosināto pro-angiogēno funkciju (23, 66, 67). Iespējams arī, ka rezidenti makrofāgi tieši vai netieši regulē šķidruma sekrēciju, jo dati liecina, ka no makrofāgiem iegūtie citokīni veicina vairāku jonu kanālu lokalizāciju un aktivitāti nierēs un citos audos (68-71). Ir ziņots, ka visi šie procesi ir saistīti ar cistisko nieru slimību (72, 73).

Rezidentu makrofāgu mērķauditorijas atlase kā iespējama terapeitiska iejaukšanās

Vairākos preklīniskos modeļos rezidentu makrofāgu skaita inhibīcijai vai samazināšanai ir bijusi labvēlīga ietekme gan uz cistu slodzi, gan slimības progresēšanu (20, 53). Tomēr šo šūnu mērķēšanai pacientiem ar cistisko nieru slimību ir ievērojami ierobežojumi, jo mehānismi, ar kuriem makrofāgi ir iesaistīti cistu augšanā, ir neskaidri, un metodes šo šūnu identificēšanai dažādās sugās ir sarežģītas. Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, jāatzīmē, ka dzīvnieku modeļos divu makrofāgos esošo proinflammatorisko signalizācijas ceļu, proti, NF-kB un JAK/STAT ceļu, inhibēšana būtiski uzlabo cikliskuma pakāpi (44, 46). Piemēram, STAT3 inhibitors S3I-201 būtiski kavēja cistu veidošanos un augšanu jaundzimušo PKD peles modelī (74). Turklāt rebaudiozīdam ir labi zināma pretiekaisuma iedarbība, inhibējot NF-KB transaktivāciju, un tā labvēlīgā ietekme uz cistoģenēzi ADPKD peles modelī ir ziņots jau vairākus gadu desmitus (75, 76). 3. fāzes klīniskā pētījuma (NCT02115659) rezultāti attiecībā uz ADPKD normēšanu ir ļoti gaidīti.

Vēl viens brīdinājums ir grūtības pārnest uz makrofāgiem orientētus dzīvnieku pētījumus cilvēkiem. Šīs grūtības ir saistītas ar faktu, ka marķieris, ko izmanto peles makrofāgu profilēšanai (ti, F4/80), nav izteikts cilvēka makrofāgos, tāpēc ir sarežģīti identificēt līdzīgas populācijas starp sugām. Turklāt atbilstošu metožu trūkuma dēļ nav iespējams atšķirt infiltrējošos monocītu izcelsmes makrofāgus no embrionālo sēklu rezidentiem makrofāgiem. Izmantojot nesen izstrādāto vienas šūnas RNS sekvencēšanas tehnoloģiju, Zimmerman et al. (11) identificēja starpsugu nieru makrofāgu specifisko gēnu ekspresijas parakstu, sekvenējot CD451 šūnas, kas izolētas no peles, žurkas, cūkas un cilvēka nieru audiem. Kā daļu no šī marķiera autori identificēja C1QC, CD81 un CD74 kā jaunus, dažādu sugu makrofāgu marķierus. Autori turpina parādīt, ka šie marķieri tiek ekspresēti proteīna līmenī peļu rezidentu makrofāgos un līdzās ekspresēti proteīna līmenī CD451 šūnu populācijās, kas izolētas no žurkām un cilvēkiem. Tādējādi ir iespējams, ka rezidenti makrofāgi atrodas citās sugās un ka C1q, CD81 un CD74 var izmantot šo šūnu identificēšanai.

Makrofāgu identificēšana cilvēka nierēs ievērojami atvieglos klīniski nozīmīgus translācijas pētījumus no peles modeļiem uz cilvēkiem. Makrofāgu mērķēšana kā potenciāla terapeitiska iejaukšanās ir devusi daudzsološus rezultātus iekaisuma slimību un vēža preklīniskajos modeļos (77). Tomēr īpaši mērķēšana uz makrofāgiem pacientu nierēs ir ārkārtīgi sarežģīta, jo trūkst precīzu metožu, lai no citiem audiem noārdītu makrofāgus nierēs. Tādējādi jebkurš pastāvīgs makrofāgu inhibitors noplicinātu visus rezidentu makrofāgu audus, kas ir būtiski bioloģiskām pamatfunkcijām, piemēram, sinaptiskajai atzarošanai, sirds vadīšanai un infekciju profilaksei (78, 79). Tāpēc ir ļoti svarīgi izstrādāt nierēm specifiskas pieejas, lai selektīvi noplicinātu makrofāgus.

Cistanche tubulosa

Secinājumi un nākotnes perspektīvas

Visbeidzot, pētījumi ir parādījuši, ka nieru makrofāgi ir iesaistīti cistu progresēšanā un ka makrofāgu mērķēšana, izmantojot ģenētisku dzēšanu vai farmakoloģisko inhibīciju, ir daudzsološs terapeitiskais mērķis cistu augšanas samazināšanai. Izpratne par makrofāgu funkciju fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos ir svarīga, lai atklātu to lomas mehānismus cistiskā nieru slimībā un pārvērstu šos jaunos mehānismus par ieguvumiem pacientiem ar cistisko nieru slimību.

Atsauces

1. Duffield JS: Makrofāgi un imunoloģiskais nieru iekaisums. Semin Nephrol 30: 234–254, 2010

2. BaekJ-H: daudzpusīgu makrofāgu funkciju ietekme uz akūtu nieru bojājumu un tā rezultātiem. Priekšējais Physiol 10: 1016, 2019

3. Chen T, Cao Q, Wang Y, Harris DCH: M2 makrofāgi nieru slimībās: bioloģija, terapijas un perspektīvas. Kidney Int 95: 760–773, 2019

4. Italiani P, Boraschi D: No monocītiem līdz M1/M2 makrofāgiem: fenotipiskā un funkcionālā diferenciācija. Front Immunol 5: 514, 2014

5. Marejs PJ: Makrofāgu polarizācija. Annu Rev Physiol 79: 541–566, 2017

6. Lavin Y, Winter D, Blecher-Gonen R, David E, Keren-Shaul H, Merad M, Jung S, Amit I: Tissue-resident makrofāgu pastiprinātāju ainavas veido vietējā mikrovide. 159. šūna: 1312–1326, 2014.

7. George JF, Lever JM, Agarwal A: Mononuclear fagocītu subpopulācijas peles nierēs. Am J Physiol Renal Physiol 312: F640–F646, 2017

8. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A: Dendrītu šūnu līnija: dendritisko šūnu un to apakšgrupu ontoģenēze un funkcija līdzsvara stāvoklī un iekaisuma apstākļos. Annu Rev Immunol 31: 563–604, 2013

9. Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K: Monocītu, makrofāgu un dendritisko šūnu attīstība. 172 KIDNEY360Science 327: 656–661, 2010

10. Salei N, Rambichler S, Salvermoser J, Papaioannou NE, Schuchert R, Pakalnisˇkytė D, Li N, Marschner JA, Lichtnekert J, Stremmel C, Cernilogar FM, Salvermoser M, Walzog B, Straub T, Schotta G, Anders HJ, Schulz C, Schraml BU: Nieres attīstības laikā satur ontoģenētiski atšķirīgus dendritisko šūnu un makrofāgu apakštipus, kas atšķiras pēc to iekaisuma īpašībām. J Am Soc Nephrol 31: 257–278, 2020

11. Zimmerman KA, Bentley MR, Lever JM, Li Z, Crossman DK, Song CJ, Liu S, Crowley MR, George JF, Mrug M, Yoder BK: vienas šūnas RNS sekvencēšana identificē kandidātu nieru rezidentu makrofāgu gēnu ekspresijas parakstus dažādās sugās. . J Am Soc Nephrol 30: 767–781, 2019

12. Schulz C, Gomez Perdiguero E, Chorro L, Szabo-Rogers H, Cagnard N, Kierdorf K, Prinz M, Wu B, Jacobsen SE, Pollard JW, Frampton J, Liu KJ, Geissmann F: neatkarīga mieloīdo šūnu līnija Myb un hematopoētiskās cilmes šūnas. Science 336: 86–90, 2012

13. Hoeffel G, Chen J, Lavin Y, Low D, Almeida FF, See P, Beaudin AE, Lum J, Low I, Forsberg EC, Poidinger M, Zolezzi F, Larbi A, Ng LG, Chan JK, Greter M, Becher B, Samokhvalov IM, Merad M, Ginhoux F: C-Myb(1) eritromieloīdos cilmes cilmes augļa monocīti rada pieaugušu audu rezidentu makrofāgus. Immunity 42: 665–678, 2015

14. Hoeffel G, Ginhoux F: Audu rezidentu makrofāgu ontoģenēze. Front Immunol 6: 486, 2015

15. Jang HS, Kim JI, Jung KJ, Kim J, Han KH, Park KM: Kaulu smadzenēs iegūtām šūnām ir liela nozīme nieru fibrozē, proliferējot un diferencējoties infiltrētajā vietā. Biochim Biophys Acta 1832: 817–825, 2013

16. Sheng J, Ruedl C, Karjalainen K: Lielākā daļa audu rezidentu makrofāgu, izņemot mikrogliju, ir iegūti no augļa hematopoētiskajām cilmes šūnām. Immunity 43: 382–393, 2015

17. Munro DAD, Hughes J: Audos dzīvojošo makrofāgu izcelsme un funkcijas nieru attīstībā. Front Physiol 8: 837, 2017

18. Liu F, Dai S, Feng D, Qin Z, Peng X, Sakamuri SSVP, Ren M, Huang L, Cheng M, Mohammad KE, Qu P, Chen Y, Zhao C, Zhu F, Liang S, Aktas BH, Yang X, Wang H, Katakam PVG, Busija DW, Fischer T, Datta PK, Rappaport J, Gao B, Qin X: Kaulu smadzeņu vai embriju izcelsmes nieru makrofāgu atšķirīgais liktenis, dinamika un nišas. Nat Commun 11: 2280, 2020

19. Liu Z, Gu Y, Chakarov S, Bleriot C, Kwok I, Chen X, Shin A, Huang W, Dress RJ, Dutertre CA, Schlitzer A, Chen J, Ng LG, Wang H, Liu Z, Su B, Ginhoux F: Likteņa kartēšana, izmantojot ms4a3-izteiksmes vēsturi, izseko no monocītiem iegūtas šūnas. 178. šūna: 1509–1525.e19, 2019

20. Cimmermans KA, Song CJ, Li Z, Lever JM, Crossman DK, Rains A, Aloria EJ, Gonzalez NM, Bassler JR, Zhou J, Crowley MR, Revell DZ, Yan Z, Shan D, Benveniste EN, George JF, Mrug M, Yoder BK: Audu rezidentu makrofāgi veicina nieru cistisko slimību. J Am Soc Nephrol 30: 1841–1856, 2019

21. Lever JM, Hull TD, Boddu R, Pepin ME, Black LM, Adedoyin OO, Yang Z, Traylor AM, Jiang Y, Li Z, Peabody JE, Eckenrode HE, Crossman DK, Crowley MR, Bolisetty S, Zimmerman KA, Wende AR, Mrug M, Yoder BK, Agarwal A, George JF: Rezidentu makrofāgi pārplāno attīstības stāvokli pēc akūta nieru bojājuma. JCI Insight 4: e125503, 2019. gads

22. Stamatiades EG, Tremblay ME, Bohm M, Crozet L, Bisht K, Kao D, Coelho C, Fan X, Yewdell WT, Davidson A, Heeger PS, Diebold S, Nimmerjahn F, Geissmann F: Transendoteliālā transporta imūnmonitorings, ko veic nierēs dzīvojoši makrofāgi. 166. šūna: 991–1003, 2016

23. Munro DAD, Wineberg Y, Tarnick J, Vink CS, Li Z, Pridans C, Dzierzak E, Kalisky T, Hohenstein P, Davies JA: Makrofāgi ierobežo nefrogēno lauku un veicina endotēlija savienojumus nieru attīstības laikā. eLife 8: e43271, 2019

24. Uderhardt S, Martins AJ, Tsang JS, La¨mmermann T, Germain RN: Rezidentu makrofāgi pārklāj audu mikrobojājumus, lai novērstu neitrofilu izraisītus iekaisuma bojājumus. Cell 177: 541–555.e17, 2019

25. Rőszer T: Izpratne par noslēpumaino M2 makrofāgu, izmantojot aktivizācijas marķierus un efektormehānismus. Mediatori Inflflamm 2015: 816460, 2015

26. Yang Y, Chen M, Zhou J, Lv J, Song S, Fu L, Chen J, Yang M, Mei C: Mijiedarbība starp makrofāgiem un cistu apvalka epitēlija šūnām veicina nieru cistu augšanu Pkd1- deficīta gadījumā pelēm. J Am Soc Nephrol 29: 2310–2325, 2018

27. Lin SL, Li B, Rao S, Yeo EJ, Hudson TE, Nowlin BT, Pei H, Chen L, Zheng JJ, Carroll TJ, Pollard JW, McMahon AP, Lang RA, Duffield JS: makrofāgs Wnt7b ir būtisks nierēm remonts un reģenerācija. Proc Natl Acad Sci USA 107: 4194–4199, 2010

28. Cao Q, Harris DC, Wang Y: Makrofāgi nieru bojājumu, iekaisuma un fibrozes gadījumā. Fizioloģija (Bethesda), 30: 183–194, 2015

29. Ferenbach DA, Sheldrake TA, Dhaliwal K, Kipari TM, Marson LP, Kluth DC, Hughes J: Makrofāgu/monocītu samazināšanās ar klodronātu, bet ne difterijas toksīnu, uzlabo nieru išēmiju/reperfūzijas bojājumus pelēm. Kidney Int 82: 928–933, 2012

30. Cowley BD Jr, Gudapaty S, Kraybill AL, Barash BD, Harding MA, Calvet JP, Gattone VH 2.: Autosomāli dominējoša policistiska nieru slimība žurkām. Kidney Int 43: 522–534, 1993

31. Vogler C, Homan S, Pung A, Thorpe C, Barker J, Birkenmeier EH, Upadhya P: Klīniskie un patoloģiskie atklājumi divos jaunos policistiskās nieru slimības alēļu peles modeļos. J Am Soc Nephrol 10: 2534–2539, 1999

32. Cowley BD Jr, Ricardo SD, Nagao S, Diamond JR: palielināta monocītu ķīmijatraktanta proteīna-1 un osteopontīna ekspresija nierēs ADPKD žurkām. Kidney Int 60: 2087–2096, 2001

33. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, Ghatora K, Coombes JD, Tan YS, Harrison JL, McKitrick DJ, Holobotvskyy V, Arnolda LF, Rangan GK: Laika attiecības starp nieru cistu attīstību, hipertensiju un sirds hipertrofiju jaunā. autosomāli recesīvās policistiskās nieru slimības žurku modelis. Kidney Blood Press Res 30: 129–144, 2007

34. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, Lee Y, Merrick D, Caplan MJ, Somlo S, Cantley LG: Makrofāgi veicina cistu augšanu policistisku nieru slimībā. J Am Soc Nephrol 22: 1809–1814, 2011

35. Swenson-Fields KI, Vivian CJ, Salah SM, Peda JD, Davis BM, van Rooijen N, Wallace DP, Fields TA: Makrofāgi veicina policistisko nieru slimības progresēšanu. Kidney Int 83: 855–864, 2013. gads

36. Viau A, Bienaime´ F, Lukas K, Todkar AP, Knoll M, Yakulov TA, Hofherr A, Kretz O, Helmsta¨dter M, Reichardt W, Braeg S, Aschman T, Merkle A, Pfeifer D, Dumit VI, Gubler MC, Nitschke R, Huber TB, Terzi F, Dengjel J, Grahammer F, Ko¨ttgen M, Busch H, Boerries M, Walz G, Triantafyllopoulou A, Kuehn EW: Cilialocalized LKB1 regulē ķīmokīnu signālu pārraidi, makrofāgu vervēšanu un audu homeostītu nierēs. EMBO J 37: e98615, 2018

37. Cassini MF, Kakade VR, Kurtz E, Sulkowski P, Glazer P, Torres R, Somlo S, Cantley LG: Mcp1 veicina makrofāgu atkarīgo cistu paplašināšanos autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. J Am Soc Nephrol 29: 2471–2481, 2018

38. Chen L, Zhou X, Fan LX, Yao Y, Swenson-Fields KI, Gadjeva M, Wallace DP, Peters DJ, Yu A, Grantham JJ, Li X: Makrofāgu migrācijas inhibējošais faktors veicina cistu augšanu policistisko nieru slimību gadījumā. J Clin Invest 125: 2399–2412, 2015

39. Kim HJ, Edelstein CL: Rapamicīna inhibīcijas mērķis zīdītājiem policistisku nieru slimību gadījumā: no sola līdz gultai. Kidney Res Clin Pract 31: 132–138, 2012

40. Torres VE: vazopresīna antagonisti policistisku nieru slimību gadījumā. Semin Nephrol 28: 306–317, 2008

41. Zimmerman KA, Song CJ, Gonzalez-Mize N, Li Z, Yoder BK: primārais skropstu izjaukums atšķirīgi ietekmē infiltrējošo un pastāvīgo makrofāgu nodalījumu aknās. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 314: G677–G689, 2018

42. Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G: MCP-1 inhibīcijas ar saistvielu terapiju. policistiskās nieru slimības žurku modelī. Nephron 129: 52–61, 2015

43. Salah SM, Meisenheimer JD, Rao R, Peda JD, Wallace DP, Foster D, Li X, Li X, Zhou X, Vallejo JA, Wacker MJ, Fields TA, SwensonFields KI: MCP-1 veicina kaitīgu sirdsdarbību fizioloģija, plaušu tūska un nāve policistiskās nieru slimības CPK modelī. Am J Physiol Renal Physiol 317: F343–F360, 2019

44. Karihaloo A: Iekaisuma loma policistisko nieru slimībā. In: Polycystic Kidney Disease, rediģēja Li X, Brisbena (AU), Codon Publications, 2015

45. Ta MH, Harris DC, Rangan GK: Intersticiāla iekaisuma loma policistisko nieru slimības patoģenēzē. Nefroloģija (Carlton), 18: 317–330, 2013

46. ​​Song CJ, Zimmerman KA, Henke SJ, Yoder BK: Iekaisums un fibroze policistisku nieru slimībā. Rezultāti Probl Cell Differ 60: 323–344, 2017

47. Zimmerman KA, Hopp K, Mrug M: Ķīmokīnu loma, iedzimta un adaptīvā imunitāte. Šūnas signāls 73: 109647, 2020. gads

48. Lakhia R, Yheskel M, Flaten A, Ramalingam H, Aboudehen K, Ferre` S, Biggers L, Mishra A, Chaney C, Wallace DP, Carroll T, Igarashi P, Patel V: starpposma mikroRNS miR-214 mazina iekaisumu un policistiskās nieru slimības progresēšanu. JCI Insight 5: e133785, 2020. gads

49. Stjuarts BJ, Ferdinands JR, Young MD, Mitchell TJ, Loudon KW, Riding AM, Richoz N, Frazer GL, Staniforth JUL, Vieira Braga FA, Botting RA, Popescu DM, Vento-Tormo R, Stephenson E, Cagan A, Farndon SJ, Polanski K, Efremova M, Green K, Del Castillo Velasco-Herrera M, Guzzo C, Collord G, Mamanova L, Aho T, Armitage JN, Riddick ACP, Mushtaq I, Farrell S, Rampling D, Nicholson J, Filby A, Burge J, Lisgo S, Lindsay S, Bajenoff M, Warren AY, Stewart GD, Sebire N, Coleman N, Haniffa M, Teichmann SA, Behjati S, Clatworthy MR: Cilvēka nieres spatiotemporālā imūnzonēšana. Science 365: 1461–1466, 2019

50. Mrug M, Zhou J, Woo Y, Cui X, Szalai AJ, Novak J, Churchill GA, Guay-Woodford LM: iedzimtu imūnās atbildes gēnu pārmērīga ekspresija recesīvās policistiskās nieru slimības modelī. Kidney Int 73: 63–76, 2008

51. Sharma N, Malarkey EB, Berbari NF, O'Connor AK, Vanden Heuvel GB, Mrug M, Yoder BK: Proksimālā kanāliņu proliferācija ir nepietiekama, lai izraisītu ātru cistu veidošanos pēc skropstu pārrāvuma. J Am Soc Nephrol 24: 456–464, 2013

52. Konvejs Dž. G., Makdonalds B, Parhams J, Kīts B, Rusnaks, Šovs E, Jansens M, Lins P, Peins A, Krosbijs RM, Džonsons JH, Friks L, Lins MH, Dīpijs S, Tadepalli S, Vota B. James I, Fuller K, Chambers TJ, Kull FC, Chamberlain SD, Hutchins JT: koloniju stimulējošā faktora -1 signalizācijas inhibīcija in vivo ar perorāli bioloģiski pieejamu cFMS kināzes inhibitoru GW2580. Proc Natl Acad Sci USA 102: 16078-16083, 2005

53. Zimmerman KA, Huang J, He L, Revell DZ, Li Z, HsuJ-S, Fitzgibbon WR, Hazard ES, Hardiman G, Mrug M, Bell PD, Yoder BK, Saigusa T: Interferona regulējošais faktors 5 rezidentu makrofāgos veicina policistisko nieru slimību. Nieres360 1: 179–190, 2020

54. Weiss M, Blazek K, Byrne AJ, Perocheau DP, Udalova IA: IRF5 ir specifisks iekaisuma makrofāgu marķieris in vivo. Mediatori Inflflamm 2013: 245804, 2013

55. Harris PC, Torres VE: ģenētiskie mehānismi un signalizācijas ceļi autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. J Clin Invest 124: 2315–2324, 2014

56. Zhou D, Tan RJ, Fu H, Liu Y: Wnt/b-catenin signalizācija nieru traumas un remonta gadījumā: abpusēji griezīgs zobens. Lab Invest 96: 156–167, 2016

57. Whyte JL, Smith AA, Helms JA: Wnt signalizācija un traumu labošana. Cold Spring Harb Perspect Biol 4: a008078, 2012. gads

58. Maarouf OH, Aravamudhan A, Rangarajan D, Kusaba T, Zhang V, Welborn J, Gauvin D, Hou X, Karmann R, Humphreys BD: Paracrine Wnt1 vada intersticiālu fibrozi bez iekaisuma ar tubulointersticiālu pārrunu. J Am Soc Nephrol 27: 781–790, 2016

59. Prasad S, McDaid JP, Tam FW, Haylor JL, Ong AC: Pkd2 deva ietekmē šūnu remonta reakcijas pēc išēmijas-reperfūzijas traumas. Am J Pathol 175: 1493–1503, 2009

60. Bernhardt WM, Wiesener MS, Weidemann A, Schmitt R, Wei chert W, Lechler P, Campean V, Ong AC, Willam C, Gretz N, Eckardt KU: Hipoksijas izraisītu transkripcijas faktoru iesaistīšana policistisko nieru slimībā. Am J Pathol 170: 830–842, 2007

61. Kleczko EK, Marsh KH, Tyler LC, Furgeson SB, Bullock BL, Altmann CJ, Miyazaki M, Gitomer BY, Harris PC, Weiser-Evans MCM, Chonchol MB, Clambey ET, Nemenoff RA, Hopp K: CD81 T šūnas modulē autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimības progresēšana. Kidney Int 94: 1127–1140, 2018

62. Zimmerman KA, Gonzalez NM, Chumley P, Chacana T, Harrington LE, Yoder BK, Mrug M: urīnceļu T šūnas korelē ar nieru funkcijas zuduma ātrumu autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. Physiol Rep 7: e13951, 2019

63. Franken L, Schiwon M, Kurts C: Macrophages: Sentinels and regulatori of the Imūnsistēmu. Cell Microbiol 18: 475–487, 2016

64. Zhou JX, Li X: Apoptoze policistisku nieru slimībā: no patoģenēzes līdz ārstēšanai. In: Polycystic Kidney Disease, rediģēja Li X, Brisbena (AU), Codon Publications, 2015

65. Roberts AW, Lee BL, Deguine J, John S, Shlomchik MJ, Barton GM: Audu rezidentu makrofāgi ir lokāli ieprogrammēti klusai apoptotisko šūnu attīrīšanai. Immunity 47: 913–927.e6, 2017

66. Puranik AS, Leaf IA, Jensen MA, Hedayat AF, Saad A, Kim KW, Saadalla AM, Woollard JR, Kashyap S, Textor SC, Grande JP, Lerman A, Simari RD, Randolph GJ, Duffield JS, Lerman LO: Nieru rezidentu makrofāgi veicina proangiogēno vidi normālās un hroniski išēmiskās peles nierēs. Sci Rep 8: 13948, 2018

67. Karasava K, Asano K, Moriyama S, Ushiki M, Monya M, Iida M, Kuboki E, Yagita H, Uchida K, Nitta K, Tanaka M: Vascularresident CD169-pozitīvie monocīti un makrofāgi kontrolē neitrofilu uzkrāšanos nieres ar išēmijas-reperfūzijas bojājumu. J Am Soc Nephrol 26: 896–906, 2015

68. Norlander AE, Madhur MS: iekaisuma citokīni regulē nieru nātrija transportētājus: kā, kur un kāpēc? Am J Physiol Renal Physiol 313: F141–F144, 2017

69. Zhang J, Rudemiller NP, Patel MB, Karlovich NS, Wu M, McDonough AA, Griffiths R, Sparks MA, Jeffs AD, Crowley SD: Interleikīna-1 receptoru aktivācija pastiprina sāls reabsorbciju angiotenzīna II izraisītā hipertensijā, NKCC2 Cotransporter nefronā. Cell Metab 23: 360–368, 2016

70. Veits G, Bossard F, Goepp J, Verkman AS, Galietta LJ, Hanrahan JW, Lukacs GL: Proinflammatory citokīnu sekrēciju nomāc TMEM16A vai CFTR kanālu aktivitāte cilvēka cistiskās fibrozes bronhu epitēlijā. Mol Biol Cell 23: 4188–4202, 2012

71. Peteranderl C, Morales-Nebreda L, Selvakumar B, Lecuona E, Vada´sz I, Morty RE, Schmoldt C, Bespalowa J, Wolff T, Pleschka S, Mayer K, Gattenloehner S, Fink L, Lohmeyer J, Seeger W , Sznajder JI, Mutlu GM, Budinger GR, Herold S: Makrofāgu-epitēlija parakrīna šķērsruna inhibē plaušu tūskas klīrensu gripas infekcijas laikā. J Clin Invest 126: 1566–1580, 2016

72. Huang JL, Woolf AS, Kolatsi-Joannou M, Baluk P, Sandford RN, Peters DJ, McDonald DM, Price KL, Winyard PJ, Long DA: asinsvadu endotēlija augšanas faktors C policistisku nieru slimību gadījumā. J Am Soc Nephrol 27: 69–77, 2016

73. Jafree DJ, Molding D, Kolatsi-Joannou M, Perretta Tejedor N, Price KL, Milmoe NJ, Walsh CL, Correra RM, Winyard PJ, Harris PC, Ruhrberg C, Walker-Samuel S, Riley PR, Woolf AS, Scambler PJ, Long DA: Nieru limfātisko sistēmu spatiotemporālā dinamika un neviendabīgums zīdītāju attīstībā un cistiskā nieru slimībā. eLife 8: e48183, 2019

74. Takakura A, Nelson EA, Haque N, Humphreys BD, Zandi-Nejad K, Frank DA, Zhou J: Pirimetamīns inhibē pieaugušo policistisko nieru slimību, modulējot STAT signalizācijas ceļus. Hum Mol Genet 20: 4143–4154, 2011

75. Leuenroth SJ, Crews CM: pētījumi par kalcija atkarību atklāj vairākus triptolīda darbības veidus. Chem Biol. 12: 1259–1268, 2005

76. Leuenroth SJ, Bencivenga N, Igarashi P, Somlo S, Crews CM: Triptolīds samazina cistoģenēzi ADPKD modelī. J Am Soc Nephrol 19: 1659–1662, 2008

77. Ponzoni M, Pastorino F, Di Paolo D, Perri P, Brignole C: Makrofāgu mērķēšana kā potenciāla terapeitiska iejaukšanās: ietekme uz iekaisuma slimībām un vēzi. Int J Mol Sci 19: 1953, 2018

78. Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, Giustetto M, Ferreira TA, Guiducci E, Dumas L, Ragozzino D, Gross CT: normālai smadzeņu attīstībai ir nepieciešama mikrogliju sinaptiskā atzarošana. Science 333: 1456–1458, 2011

79. Hulsmans M, Clauss S, Xiao L, Aguirre AD, King KR, Hanley A, Hucker WJ, Wu¨lfers EM, Seemann G, Courties G, Iwamoto Y, Sun Y, Savol AJ, Sager HB, Lavine KJ, Fishbein GA, Capen DE, Da Silva N, Miquerol L, Wakimoto H, Seidman CE, Seidman JG, Sadreyev RI, Naxerova K, Mitchell RN, Brown D, Libby P, Weissleder R, Swirski FK, Kohl P, Vinegoni C, Milan DJ , Ellinor PT, Nahrendorf M: Makrofāgi atvieglo elektrisko vadīšanu sirdī. 169. šūna: 510–522.e20, 2017

Džans Li¹; Kurts A. Cimmermans²; un Bredlijs K. Joders¹

1 Šūnu, attīstības un integratīvās bioloģijas nodaļa, Alabamas Universitāte Birmingemā, Birmingemā, Alabamā.

2 Oklahomas Universitātes Veselības zinātņu centra Iekšējās medicīnas departamenta Nefroloģijas nodaļa, Oklahomasitija, Oklahoma.