Empagliflozīns pieaugušajiem ar hronisku nieru slimību (HNS): pašreizējie pierādījumi un vieta terapijā

Abstract:Hroniska nieru slimībavadlīnijās un slimību modificējošā terapijā pēdējo 5 gadu laikā ir notikušas dramatiskas pārmaiņas. Zāļu SGLT2 inhibitoru klase ir kļuvusi par hiperglikēmijas kontroles zālēmsirds un asinsvadu un nieru slimībasuzlabošanas terapijas. Vairāki izmēģinājumi, kuros aplūkoti īpašisirds un asinsvadu un nieru galapunktiir devuši labvēlīgus rezultātus. Šī apskata mērķauditorija būs empagliflozīns un aizraujošais ceļojums, ko tas veicis pa šo ceļu. Empagliflozīns ir pētītshiperglikēmija, sirds un asinsvadu, unnieru grūti iznākuma galapunkti. Abipacientiem ar cukura diabētuun bez tiem ir rūpīgi pētīti un uzrādījuši pārsteidzošus rezultātus. Tiks parādīta galvenā empagliflozīna ietekme uz pacientiem. Ir ļoti gaidīts, ka turpmākie pētījumi un norādījumi papildinās pieaugošās zināšanas par SGLT2 inhibitoru klasi, kā arī atklās iespējas jauniem slimības stāvokļiem gūt labumu no empagliflozīna.

Atslēgvārdi: empagliflozīns, SGLT2,hroniska nieru slimība, sirds un asinsvadu slimība, cukura diabēts, nieru slimība beigu stadijā

NOKLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI UZZINĀTU JAUNU CISTANŠES AUGU FORMULU CKD ĀRSTĒŠANAI

Ievads

Hiperfiltrācijair dzinējspēks, kas noved nefronus līdz glomerulosklerozei un galu galā izraisahroniska nieru slimība(CKD) un beigu stadijanieru slimība(ESKD). Tāpēc ir bijis intuitīvs, ka hiperfiltrācijas samazināšana ir galvenā paradigma CKD progresēšanas palēnināšanai.

Nedaudz vairāk nekā pirms 2 gadu desmitiem mēs pirmo reizi bijām liecinieki nozīmīgajiem izmēģinājumiem, kuros bija iesaistīta zāļu klase, renīna-angiotenzīna-aldosterona inhibitori (RAASi), kas pievērsās šai paradigmai un pavēra ceļu tam, kā mēs esam izturējuši pacientus ar diabētisku nieru slimību (DKD). , kā līdzekli, lai palēninātu CKD progresēšanu. Kopš tā laika šī telpa ir bijusi klusa, līdz nesen tika ieviesta jauna terapeitisko līdzekļu klase, nātrija-glikozes līdztransportera 2 inhibitori (SGLT2i). ASVpārtikas un zāļu pārvalde(FDA) apstiprināja pirmo SGLT2ii 2013. gada sākumā, kam sekoja ziņojums par obligātajiem kardiovaskulārajiem iznākuma drošības pētījumiem. Kopumā līdz šim ziņotie pētījumi liecina, ka SGLT2i nepalielina kardiovaskulāro (CV) risku. Vairāki no šiem SGLT{3}}i ir saistīti ar klīniski nozīmīgu smagu kardiovaskulāru notikumu (MACE) un CV nāves samazināšanos. Empagliflozīns parādīja visu cēloņu mirstības samazināšanos, un citos SGLT2i drošības pētījumos tika ziņots par sastrēguma sirds mazspējas (SSM) samazināšanos. Šajos pētījumos tika novērots iespaidīgs nieru darbības traucējumu (ESKD, nepieciešamība pēc dialīzes vai seruma kreatinīna [DSC] dubultošanās vai nāves) riska samazinājums, relatīvais risks samazinājās par 40% līdz 24%.1,2 samazinājumi kopā ar SGLT2i ietekmi uz sirds iznākumiem ir daudz lielāki nekā tie, kas iegūti ar RAASi. Iepriekšējos CV drošības pētījumos nieru galapunkti bija vai nu sekundāri, vai tikai pētnieciski. Kopš tā laika ir publicēti vairāki pētījumi, kuros aplūkoti specifiski nieru mērķa parametri.1,2 Šajā pārskatā tiks uzsvērta farmakoloģija, drošība un efektivitāte, kā arī jaunāko SGLT2i pētījumu galvenie atklājumi, jo īpaši Empagliflozīna un jaunākie sasniegumi.

Nātrija-glikozes kotransportera (SGLT) farmakoloģija

Nieru glomeruli katru dienu no plazmas parasti izfiltrē aptuveni 12{2}}–180 gramus glikozes, bet mazāk nekā 0,5 grami tiek izvadīti ar urīnu. Ir zināms, ka glikoze tiek brīvi filtrēta glomerulos un pēc tam reabsorbēta proksimālajā izliektajā kanāliņā (PCT). Maksimālā nieru glikozes reabsorbcijas spēja (TmG) tiek aprēķināta pie 375 mg/min, un glikoze tiek filtrēta ar ātrumu 125 mg/min vai 180 mg/dienā vidējam cilvēkam (pieņemot normālu aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR)). Turklāt glikozūrija parādās, ja glikēmija pārsniedz 180 mg/dl pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu, un šī parādība attīstās tāpēc, ka filtrētās glikozes slodze pārsniedz TmG, izraisot glikozūriju.

Nieru fizioloģijā glikozi nevar reabsorbēt caur PCT sienām, tāpēc tam ir nepieciešama glikozes transportēšanas palīdzība ar PCT esošajiem kotransportieriem. Nātrija glikozes kotransportieri SGLT1 un SGLT2 ir SLC5 gēnu saimes locekļi, kas ir nātrija kotransportētāju apakšnodaļa. SGLT1 pārsvarā tiek ekspresēts tievajās zarnās un mazākā mērā nierēs, īpaši garozā, turpretim SGLT2 ir nieres garozā.3 SGLT2 atrodas pirmajā un otrajā PCT segmentā (S1 un S2) un ir atbildīgs par 90% glikozes reabsorbcijas. SGLT1 galvenokārt atrodas S3 segmenta luminālajā membrānā.4 Šim kotransportētājam S1 ir liela kapacitāte/zema afinitāte, savukārt S2 un S3 tam ir augstas afinitātes un mazas kapacitātes glikozes/galaktozes kotransportētājs. SGLT proteīni iedarbojas ar Na/K ATPāzes sūkni, kas lokalizēts bazolaterālajā membrānā, izraisot intracelulārās nātrija koncentrācijas samazināšanos, panākot nātrija gradientu, kas rada lejupvērstu gradientu, lai transportētu vienu glikozes molekulu pret augšupvērsto glikozes gradientu PCT apikālajā membrānā. . Nātrija un glikozes koptransporta attiecība šūnā ir attiecīgi 1:1 un 2:1 attiecībā uz SGLT2 un SGLT1.5 To pēc tam asinīs pārnes glikozes transportieri GLUT1 un GLUT2, kas atrodas uz bazolaterālās membrānas. PCT.

SGLT2i ir zāļu klase, kas veicina glikozes izdalīšanos nierēs, izraisot glikozūriju, samazinot gan TmG, gan glikozes reabsorbcijas slieksni, un, lai gan tie nav pirmšķirīgi līdzekļi 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, tie ir kļuvuši par nozīmīgu. sastāvdaļa cukura diabēta pacientu ārstēšanā, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju un HNS, kā aprakstīts turpmāk

SGLT2 iesaistās 90% filtrētās glikozes reabsorbcijā, tomēr SGLT2i palielina glikozūriju tikai par aptuveni 50% no filtrētās glikozes slodzes. Šī parādība notiek tāpēc, ka SGLT1, kas galvenokārt atrodas S2 un S3, darbojas zem maksimālās transportēšanas jaudas, ņemot vērā faktu, ka SGLT2 jau ir reabsorbējis 90% no filtrētās glikozes.4 Tātad, ja SGLT2 tiek inhibēts, tiek nodrošināta liela glikozes slodze uz SGLT1 transportētāju, kas tajā brīdī ir pilnībā reabsorbcijas spēju, kas var izskaidrot, kāpēc mēs redzam mazāk nekā 50% no filtrētās glikozes urīnā. Pašlaik SGTL2i zāļu klases nav apstiprinātas lietošanai pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu. Pastāv bailes no metaboliskās acidozes un iespējamas ketoacidozes ar SGLT2i iedarbību. Šie pacienti nav iekļauti galvenajos pētījumos, un datus nevar ekstrapolēt uz šo grupu.

Empagliflozīna farmakoloģiskās īpašības

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 reizes). Tā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 75%, un pēc iekšķīgas lietošanas tas ātri uzsūcas. Empagliflozīna Tmax ir 1,5 stundas, un tas saistās ar olbaltumvielām par 86%, un tā pussabrukšanas periods (T1/2) ir 13 stundas, un tas tiek izvadīts galvenokārt ar fekālijām (40%) un nierēm (55%). .5.

Pēc SGLT2i uzsākšanas parasti samazinās eGFR — efekts ir atgriezenisks laika gaitā vai pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Vairāki ar diabētu saistītas hiperfiltrācijas modeļi ir parādījuši, ka palielināta distālā natriurēze makulas densa virzienā aktivizē tubuloglomerulāro atgriezenisko saiti, iespējams, izmantojot ar adenozīnu saistītu mehānismu, tomēr tas ir apspriests ar citiem atklājumiem, kas liecina, ka galvenā ietekme ir postglomerulārā vazodilatācija. nevis preglomerulāra vazokonstrikcija.6 Tas var izskaidrot ar šīm zāļu grupām novēroto pazeminošo mikroalbuminūrijas efektu. Citas ilgtermiņa pozitīvas sekas ir skaidrojamas ar intraglomerulārā spiediena samazināšanos.7

Ir pierādīts, ka veseliem cilvēkiem empagliflozīns ātri uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas. Šķiet, ka urīna albumīna iedarbības palielināšanās ir proporcionāla devai empagliflozīna devu diapazonā (0,5–800 mg). Veseliem japāņu pacientiem ir ziņots par līdzīgiem atklājumiem, lietojot devas no 1 līdz 100 mg.8 Šos atklājumus var izskaidrot ar to, ka japāņu indivīdiem parasti ir mazāks svars. Ir arī novērots, ka, lietojot empagliflozīnu kopā ar uzturu, ir nedaudz aizkavēta uzsūkšanās, lai gan Cmax bija zemāks ēdot, nekā tad, ja zāles lieto tukšā dūšā, šie atklājumi šķiet neklīniski nozīmīgi, un zāles var lietot kopā ar pārtiku.

Ir ziņots, ka empagliflozīna koncentrācija plazmā, lietojot lielākas devas, piemēram, 100 mg, ir nosakāma līdz 72 stundām. Turklāt FDA un saskaņā ar Starptautiskās saskaņošanas konferences (ICH) vadlīnijām9 iesaka klīniskajos pētījumos īstenot stratēģijas un apkopot datus vienā reģionā, lai noteiktu, vai citos reģionos pastāv etnisko faktoru atšķirības. Piemēram, ēģiptiešu un baltvāciešu farmakokinētiskie parametri neatšķiras, un šīm populācijām nav nepieciešama devas pielāgošana10, kad tiek ievadīts 25 mg empagliflozīna.

Empagliflozīna hiperglikēmijas pētījumi

Vidus 2010s SGLT2i, ieskaitot empagliflozīnu, tika veikti klīniskos pētījumos kā hiperglikēmiska terapija. Tajā laikā pacienti ar progresējošu HNS tika izslēgti no 1. fāzes pētījumiem, kas saistīti ar drošību un panesamību.11 Mēs esam atlasījuši nozīmīgus pētījumus, kas palīdzēja noteikt empagliflozīna derīgumu, drošību un efektivitāti. 2013 EMPA-REG MONO 3. fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušie ar 7–10% glikozilētā hemoglobīna (HbA1c) bez iepriekšējas terapijas tika randomizēti placebo, sitagliptīna vai 10 vai 25 mg empagliflozīna devām. Salīdzinot ar placebo, empagliflozīns samazināja A1c par 0,74 un 0,85% atkarībā no devas, kas bija statistiski nozīmīga atšķirība, kas salīdzināma ar 0,73% atšķirību, kas novērota, lietojot sitagliptīnu. Kā sekundāros efektivitātes mērķa kritērijus pētnieki atklāja, ka sistoliskais asinsspiediens pazeminājās vidēji par 3,7 mmHg un ķermeņa svars samazinājās vidēji par 2,5 kg (25 mg devu grupā), kas bija nozīmīgi salīdzinājumā ar sitagliptīnu un placebo.12 svars bija nemainīgs 2014. gada EMPA-REG MET pētījumā, kurā empagliflozīns tika pievienots metformīnam, ar līdzīgu svara samazinājumu par 2,5 kg 25 mg grupā.13 Šajā pētījumā sistoliskais asinsspiediens kā izpētes rezultāts tika pazemināts par vidēji 4,8 mmHg 25 mg devu grupā.

Pēc EMPA-REG MONO un EMPA-REG MET papildu izmēģinājumi pierādīja empagliflozīna kā metformīna un sulfonilurīnvielas (EMPA-REG METSU14) un pioglitazona (EMPA-REG PIO15) papildterapijas efektivitāti, padarot SGLT2i par labi izveidotu. otrās un trešās līnijas medikamentu izvēle pacientiem ar cukura diabētu. Proti, empagliflozīna pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam palielināja ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežumu, bet hipoglikēmijas biežums nepalielinājās, ja to lietoja kopā ar pioglitazonu. Abi pētījumi parādīja pazeminātu sistolisko asinsspiedienu un ķermeņa masu pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu, salīdzinot ar tikai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai pioglitazonu.

Pēdējais empagliflozīna kā hiperglikēmijas terapijas veiksmes stāsts bija EMPA-REG BASAL pētījuma 2015 publikācija.16 Šajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar suboptimāli kontrolētu diabētu (HbA1c > 7%), neskatoties uz bazālo insulīnu un dažos gadījumos. metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu vienlaicīga lietošana. Pacientiem, kas tika iekļauti 18. nedēļā, HbA1c samazinājās par 0,7%, pievienojot empagliflozīnu 25 mg, salīdzinot ar 0,1% placebo grupā. Šis efekts nedaudz samazinājās līdz 78. nedēļai, jo pētniekiem bija atļauts palielināt bazālo insulīnu, ja tas bija nepieciešams pēc 18. nedēļas, taču joprojām tika novērots ievērojams A1c uzlabojums. Tāpat kā iepriekšējos pētījumos, empagliflozīna pievienošana uzrādīja būtisku ķermeņa masas samazināšanos, lietojot 10 vai 25 mg devas, tomēr statistiski nozīmīga sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās tika novērota tikai ar 10 mg devu.

Kopumā empagliflozīns parādījās kā saprātīga ārstēšanas iespēja pacientiem ar cukura diabētu vai nu kā monoterapija, gan kā papildu neinsulīna terapija, vai kā papildinājums insulīnterapijai. Amerikas Diabēta asociācijas ieteikumi tika paplašināti 2020. gadā, lai precizētu, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību vai nieru slimību glikozes līmeņa pazemināšanas stratēģijas ietvaros ir jāizmanto SGLT2i vai GLP-1 agonists. Tomēr jāatzīmē, ka šis ieteikums tika pievienots kā atbilde uz pētījumiem (apspriests vēlāk), kas liecina par uzlabotu kardiovaskulāro un nieru risku šajā pacientu grupā.

Lielākā daļa pētījumu parādīja palielinātu urīnceļu vai dzimumorgānu infekciju sastopamību, lietojot empagliflozīnu, kas ir bijusi galvenā SGLT2i kritika. Ir ļoti svarīgi atzīmēt, ka pacientiem ar eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Nieru pētījumi SGLT2i un Empagliflozīnam

SGLT2i ieguvumi nierēs tika atklāti agrāk visos kardiovaskulārajos pētījumos kā sekundārie rezultāti (EPMA REG, CANVAS18), un tie tiks apspriesti vēlāk šī pārskata kardiovaskulārajā sadaļā. Pirmais pētījums, kurā kā primārais iznākums tika aplūkots nieru iznākums, bija CREDENCE pētījums, kurā piedalījās 2{{20}}19,1 CREDENCE, randomizēts 4401 pacients ar T2DM, CKD (eGFR 30- Mazāks nekā vai vienāds ar 90 mL/min/1,73 m2) un albumīnūriju (300–5000 mg/g), kuriem ir bijusi stabila renīna angiotenzīna sistēmas blokādi 4 nedēļas vai ilgāk, lai saņemtu 100 mg kanagliflozīna vai placebo. Pētījums tika pārtraukts agri pēc starpposma analīzes ar vidējo novērošanas periodu 2,62 gadi. Kanagliflozīns izraisīja primārā kombinētā iznākuma (ESKD, seruma kreatinīna līmeņa dubultošanās vai nāves no nieru vai sirds un asinsvadu cēloņiem) relatīvā riska samazināšanos par 30%. Kanagliflozīna grupā bija arī par 31% mazāks kardiovaskulāras nāves, miokarda infarkta vai insulta risks (HR 0,80; 95% TI, 0,67 līdz 0,95; P=0,01) un hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ (HR 0,61; 95). % TI, 0,47 līdz 0,80; P < 0,001).

Ņemot vērā šos nepārprotamos kanagliflozīna ieguvumus nierēs albuminuriskas HNS pacientiem ar T2DM, otrais nieru iznākuma pētījums, izmantojot dapagliflozīnu, tika publicēts 2020. DAPA-CKD randomizēja 4304 pacientus ar HNS (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2), ar vai bez cukura diabēta, albuminūrija (200 līdz 5{{ 49}}00 mg/g), kuri ir bijuši stabili renīna-angiotenzīna sistēmas blokādes gadījumā 4 nedēļas vai ilgāk, lai saņemtu dapagliflozīna 10 mg vai placebo.2 Vēlreiz, pētījums tika pārtraukts agrāk efektivitātes dēļ. Dapagliflozīna grupai bija par 44% relatīvā riska samazinājums primārajam sastāvam, kas saistīts ar ilgstošu aplēstā GFR samazināšanos vismaz par 50%, ESKD vai nāvi no nieru vai sirds un asinsvadu cēloņiem (HR 0,56, 95% TI, 0,45 līdz 0,68; P < 0,001). Dapagliflozīna jeb SGLT2i klases ieguvumi kardiovaskulāri bija skaidri redzami, par 29% samazinot relatīvo risku nāves gadījumiem no sirds un asinsvadu cēloņiem vai hospitalizācijas sirds mazspējas dēļ. Dapagliflozīna iedarbība bija pārsteidzoši līdzīga HNS pacientiem ar vai bez cukura diabēta. Galvenie izmēģinājumi ar dažādiem SGLT2i ir redzami 1. attēlā. Cits reālās pasaules pētījums, kurā tika aplūkoti nieru rezultāti, lietojot SGLT2i, bija CVD-REAL 3.19. Šis novērojumu izmēģinājums parādīja, ka SGLT2i lietošana bija saistīta ar samazinātu eGFR samazināšanos (slīpuma atšķirība SGLT2i un SGLT2i gadījumā). citas glikozes līmeni pazeminošas zāles 1,53 ml/min/1,73 m2 gadā, 95% TI 1,34–1,72, p < 0,0001) un mazāku nopietnu nieru darbības traucējumu biežumu (riska attiecība 0,49, 95% TI 0,35–0,607; p < 0,67; p < 0,01) . Turklāt šie atklājumi bija konsekventi dažādās apakšgrupās un dažādos reģionos visā pasaulē.

Nesen tika publicēts empagliflozīnam specifisks nieru iznākuma pētījums (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 ml/min/ 1,73 m2) ar urīna albumīna: kreatinīna attiecību, kas ir lielāka vai vienāda ar 200 mg/g (vai proteīna: kreatinīna attiecība ir lielāka vai vienāda ar 3 {{30}}0 mg/g). Vidējais vecums bija 63,8 gadi, 54% pacientu nebija DM, un vidējais eGFR bija 37,5 ml/min/1,73 m2. Vidēji 2,0 gadu novērošanas laikā nieru slimības progresēšana vai nāve no kardiovaskulāriem cēloņiem radās 432 no 3304 pacientiem (13,1%) empagliflozīna grupā un 558 no 3305 pacientiem (16,9%) placebo grupā (risks). attiecība, 0,72; 95% ticamības intervāls [TI], 0,64 līdz 0,82; P < 0,001). Rezultāti bija konsekventi arī pacientiem ar diabētu un bez tā. Šie dati bija salīdzināmi ar iepriekšējiem kanagliflozīna un dapagliflozīna pētījumu rezultātiem. Šie dati tika prezentēti Amerikas Nefroloģijas biedrības nieru nedēļas sanāksmē 2022. gadā ar lielu sajūsmu un sajūsmu.

1. attēls SGLT2 inhibitoru atlasītie klīniskie pētījumi CVD un HNS. *Nozīmīga CV nāvei vai HHF, bet ne MACE. Ar Džefersona Triozzi atļauju. Pieejams no: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Saīsinājumi: ASCVD, aterosklerozes kardiovaskulāra slimība; T2DM, 2. tipa cukura diabēts; CKD, hroniska nieru slimība; eGFR, aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums; CV, sirds un asinsvadu; MI, miokarda infarkts; SCr, seruma kreatinīns; ESKD, beigu stāvokļa nieru slimība; HF, sirds mazspēja; GDMT, uz vadlīnijām vērsta medicīniskā terapija; MACE, galvenie nevēlamie sirds notikumi; HHF, hospitalizācija sirds mazspējas dēļ.

SGLT2 inhibitori kopā ar RAAS blokatoriem kļūst par pirmās izvēles līdzekli, un tam vajadzētu būt, lai ārstētu pacientus ar HNS, ņemot vērā to kardiorenālos ieguvumus. Viņu drošību turpina apstiprināt ar vairākiem lieliem randomizētiem pētījumiem. Konkrēti, amputācijas un lūzumu problēma, kas iepriekš tika novērota CANVAS pētījumā, tagad atbilst placebo DAPA-CKD un EMPA-KIDNEY izmēģinājumiem. Mikozes un urīnceļu infekcijas joprojām ir problēma, taču labākai skrīningam un uzraudzībai, izmantojot reālās lietošanas pieredzi, šīs problēmas būtu retāk sastopamas.

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop