Pārskats par iespējamiem iekaisuma un nieru bojājumu biomarķieriem diabēta nieru slimību gadījumā Ⅱ

4.4 | Biomarķieri un DKD progresēšana

Biomarķieru attiecības attiecībā pretDKD progresēšana un patoģenēzevēl ir pilnībā jāapraksta, un tā ir aktīvas pētniecības joma.28 Tikai daži pētījumi ir mēģinājuši noskaidrot biomarķieru saistību arnieru darbības pavājināšanās. Baker et al. pētījumā,85 Tika novērots, ka iekaisuma biomarķieru, tostarp TNFR‐1, līmenis laika gaitā palielinās, pieaugot vecumam, kā arī tiem, kuriem attīstījās eGFR nieru darbības traucējumi.<60 ml/min un makroalbuminūrija. Tāpat mēs esam pierādījuši TNFR-1 koncentrācijas palielināšanos paralēli eGFR samazināšanās 8 gadu laikā starp dalībniekiem ar eGFR samazināšanos>3,5 ml/min/1,73 m2/gadā ar galīgo eGFR no<60 ml/min/1,73 m2.142 Ir ziņots, ka šis biomarķieru līmeņa pieaugums ar laiku notiek pirms albumīnūrijas izmaiņām un to var izmantot agrīnā stadijāDKD. Piemēram, nesenajā Colombo et al pētījumā,86 Tika konstatēts, ka seruma biomarķieri, tostarp TNFR-1 un KIM-1, bija paaugstināti dalībniekiem ar normālu sākotnējo eGFR pirms albuminūrijas palielināšanās tiem, kuriem pēc tam progresēja līdz eGFR.<30 ml/min/1,73 m2 novērošanas laikā. Tādējādi šķiet, ka biomarķieriem ir potenciāla lomanieru darbības traucējumu noteikšanapirms albumīnūrijas sākuma. Turklāt ir ierobežota izpratne par to, vai augsts seruma biomarķieru līmenis, kas novērots DKD gadījumā, ir palielinātas ražošanas vai samazinātas nieru klīrensa sekas.traucēta nieru darbība. Nesenajā Niewczas et al publikācijā.70 palielināta KRIS proteīnu izdalīšanās urīnā tika novērota starp tiem, kuriem bija ESKD risks, uzsverot, ka šo marķieru līmeņa paaugstināšanās bija maz ticamaslikta nieru darbība, bet gan pārprodukciju. Tas varētu izrādīties noderīginieru darbības noteikšanacukura diabēta slimnieku skaita samazināšanās.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI SAŅEMTU CISTANČU CKD ĀRSTĒŠANAI

Šķiet, ka šī pārskata rezultāti liecina arī par iespējamu biomarķieru laika saistību ar nieru darbības samazināšanos. Piemēram, TNFR uzrādīja spēcīgāku saistību ar ESKD un nekonsekventu saistību ar surogātpunktiem, savukārt KIM‐1 un B2M uzrādīja spēcīgāku saistību ar surogātajiem galapunktiem nekā ar ESKD. Tas varētu liecināt par iespējamo TNFR regulēšanu plkstnieru traumas vēlākās stadijāsun to loma kā novēloti slimības progresēšanas marķieri. KIM-1 un B2M var būt labāk piemēroti kā agrīnas nieru darbības pasliktināšanās marķieri.

4,5|Potenciālie iekaisuma un nieru bojājumu biomarķieri DKD

Nosakot biomarķierus ar vislielāko potenciālu DKD, ir jāņem vērā vairāki faktori, viens no tiem ir veids, kā dalībnieki tiek klasificēti šķērsgriezuma pētījumos. Lielākajā daļā pētījumu dalībnieki ir sadalīti albumīnūrijas stadijās kā DKD marķieros, proti, mikroalbuminūrijā un/vai makroalbuminūrijā. strīdīgs, ņemot vērā to, ka progresēšana albuminūrijas stadijā nav obligāts priekšnoteikums DKD attīstībai.4,14 Tādējādi ar albumīnūriju saistītie biomarķieri neuztver progresējošu DKD bez albuminūrijas. Turklāt albu minuria nav specifisks DKD marķieris, un to var izraisīt citi apstākļi, piemēram, hipertensija, sirds mazspēja, urīnceļu infekcijas un olbaltumvielām bagāts uzturs.32 Tam ir ietekme uz pētījumiem ar slikti definētiem izslēgšanas kritērijiem. . Turklāt, ja mikroalbuminūrija ir pakļauta svārstībām, tas arī nozīmē, ka ar šo iznākumu saistītie biomarķieri var nebūt ticami.14,17 Niewczas et al. 2019. gada pētījumā70 albumīnūrija netika uzskatīta par riska faktoru, bet gan par slimības procesa starpposmu. uzsverot pakāpenisku pāreju no tā izmantošanas kā galapunkta. Tomēr nesen veiktā metaanalīze, kas ietver novērošanas pētījumus, ziņoja par albuminūrijas izmaiņu konsekventu saistību ar ESKD risku, apstiprinot tās lietderību klīniskajos pētījumos.69

Dažos šķērsgriezuma pētījumos subjekti ir sadalīti, pamatojoties uz eGFR,48,50,60,62, savukārt daži ir izmantojuši gan eGFR, gan albuminūriju.46,107,112,117,128 Tas uzsver nepieciešamību pēc vairāk biomarķieru pētījumiem, lai izpētītu saistību gan ar eGFR, gan ar albumīnūriju.143 joprojām ir jāņem vērā, interpretējot eGFR, kam trūkst precizitātes un kas ir pakļauts nepareizai klasifikācijai.18,32

Vēl viens svarīgs faktors ir pētījumos izmantoto galapunktu izvēle. Piemēram, biomarķieri, kas saistīti ar progresējošu albu miniriju, var atšķirties no tiem, kuriem ir eGFR samazināšanās, kā tas norādīts Roy et al.80 un Bjornstad et al.134 pētījumā (4. un 7. tabula). Turklāt tika novērotas atšķirīgas biomarķieru asociācijas ar eGFR slīpumu un ESKD, piemēram, Agarwal et al.89 pētījumā (5. tabula). Tādējādi galapunktu izvēle potenciāli var būt mulsinošs faktors, ja biomarķieri dod priekšroku noteiktiem galapunktiem.89

Vēl viens apsvērums ir saistīts ar studiju ilgumu. Baker et al.85 novērtēja biomarķierus divos laika punktos, 3 gados un 1 {10}} gados. Pēc 3 gadiem netika novērota biomarķieru saistība makroalbuminūrijas attīstībai, tomēr pēc 10 gadiem TNFR2, E-selektīns un plazminogēna aktivatora inhibitors-1 (PAI-1) bija nozīmīgi saistīti, kumulatīvais HR > 1,15, p < 0,05,85. nozīmē, ka novērošanas laiks var ietekmēt studiju rezultātus. C-statistikas/AUROC ticamība ir vēl viens ierobežojošs faktors. Uzlabojumi vai augsta C-statistika ne vienmēr var būt klīniski noderīga, un joprojām nav skaidrs, kas ir pieņemams C-statistikas rādītājs.99

Kopumā TNFR saistība ar DKD ir apstiprināta vairākos pētījumos, kuros iesaistīti gan diabēta veidi, gan dažādas populācijas. TNFR pētījumos ir izmantoti arī piemēroti izlases lielumi un izmantoti dažādi galapunkti. Tādējādi, ņemot vērā šādus faktorus: nieru galapunktus, validāciju, izlases lielumu, novērošanas laiku un C-statistiku, TNFR parādās kā spēcīgākais iekaisuma biomarķiera kandidāts. Runājot par nieru bojājumu biomarķieriem, šķiet, ka pētījumi ir vērsti uz cauruļveida bojājumu biomarķieriem, īpaši KIM-1, B2M un NGAL. Tomēr, kā redzams diskusijā, konstatējumi lielākoties ir bijuši pretrunīgi, uzsverot nepieciešamību pēc turpmākas apstiprināšanas, jo īpaši attiecībā uz klīniskajiem galapunktiem un cilvēkiem ar T1D.

4,6|Viens vai vairāki biomarķieri?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15%.92 Šajā pētījumā lielākā daļa atsevišķu biomarķieru deva tikai nelielu ieguldījumu, R2 < 5%. Līdz ar to vairāku biomarķieru lietderība un veiktspēja šķiet daudzsološa un šķiet nākotnes pētījumu virziens, jo īpaši ņemot vērā progresu proteomikā un metabolomikā, kas nodrošina lielas datu kopas.21 Turklāt, ņemot vērā DKD sarežģīto un daudzfaktorālo raksturu, vairāki biomarķieri pārstāv dažādus slimības procesa aspekti var pietuvoties indivīda bioloģiskā plāna uztveršanai, ļaujot uzlabot prognozēšanas spēju.24 Tomēr pastāv izmaksu, piekļuves un pieejamības jautājums, kas šobrīd ir būtiski noteicošie faktori, kas jāņem vērā klīniskai lietošanai.6,95 Patiesībā vienkāršs, uzticams, lēts un precīzs biomarķieris ir ļoti vēlams, un tas, visticamāk, tiks pieņemts klīniskai lietošanai.6 Colombo et al.95 pētījums neatklāja nekādu atšķirību starp lielāku biomarķieru paneli, salīdzinot ar tikai diviem seruma biomarķieriem. proti, KIM-1 un B2M, lai prognozētu nieru iznākumu diabēta gadījumā. Turklāt pētījumi, kuros pētīti vairāki biomarķieri, arī ziņoja par būtisku saistību tikai ar dažiem biomarķieriem, piemēram, Agarwal et al.89 Roy et al.80 pētījumi un cita nesenā Colombo et al.96 publikācija (4. un 5.tabula). . Tādējādi, lai gan vairāki biomarķieri var nodrošināt precīzāku DKD prognozi, atsevišķi biomarķieri var būt praktiskāki klīniskai lietošanai.

4,7|Citi biomarķieri

Biomarķieru pētījumi strauji pieaug, un ir iesaistīti arī daudzi citi marķieri, kas saistīti ar iekaisuma reakcijas sekām, piemēram, reaktīvām skābekļa sugām (ROS), iekaisuma šūnu infiltrātiem, iekaisuma aktivizēšanu un intracelulāriem šūnu komponentiem/faktoriem, piemēram, ģenētiskiem, jonu un lipīdu marķieriem. DKD.144–150 Diskusijas par šiem marķieriem un to saistību ar DKD neietilpst šajā pārskatā.

Pēdējos gados ir parādījušies pētījumi, kas uzsver šo marķieru pieaugošo nozīmi nieru bojājumu attīstībā diabēta gadījumā. Yuan et al. 2016. gada pētījumā144 DKD gadījumā tika konstatēts NLRC4-iekaisuma, kā arī makrofāgu un MAP kināzes un NF-kappaB intracelulāro signalizācijas ceļu ekspresijas palielināšanās. Turklāt 2019. gada pētījumā, ko veica Almogbel et al.148 un kurā tika aplūkota proteīnu karbonilēšana DKD, ir pierādītas oksidatīvās izmaiņas proteīnos. Oksidatīvais stress ir labi zināms pakārtots mehānisms DKD patoģenēzē

Attiecībā uz nukleīnskābju marķieriem 2018. gada metaanalīze, ko veica Gholaminejad et al149, identificēja piecas miRNS, kas ir saistītas ar DKD no 53 miRNS pētījumiem, kas atlasīti analīzei. Pavisam nesen Fayed et al.151 konstatēja, ka podocītu bojājumu proteīnu (nefrīna, podocīna un podokaliksīna) mRNS līmenis urīnā korelē ar albuminūriju un seruma kreatinīna līmeni. Pētījumā, ko veica Mori et al.152, viena nukleotīda polimorfismi gēnā, kas kodē enzīmu proteīnu 11-beta hidroksisteroīdu dehidrogenāzi 1, ir saistīti ar paaugstinātu DKD risku T1D grupā. Lipīdu marķieru pieaugošā nozīme ir novedusi pie lipidomijas, metabolomikas nozares, kas koncentrējas uz lipīdu un to atvasinājumu izpēti.147 Attiecībā uz jonu marķieriem 2017. gadā Bherwani et al.150 konstatēja, ka hipomagnēzija ir saistīta ar palielināta DKD izplatība. Araki et al.153 konstatēja, ka palielināta K+ izdalīšanās urīnā ir saistīta ar lēnu nieru darbības samazināšanos T2D gadījumā. Pavisam nesen pētījumi par progresēšanuhroniska nieru slimībair atklājuši zemu NaCl līmeni metaboliskās acidozes rezultātā, kas liecina par nieru darbības samazināšanos 4 gadu laikā.154

Rezumējot, pašlaik pastāvošo un nākotnē atklājamo marķieru pārpilnība atspoguļo DKD nepārtraukti mainīgo sarežģītību un ilustrē izaicinājumu identificēt uzticamu biomarķieri.

4,8|Secinājums

Visbeidzot, ņemot vērā tādus faktorus kā parauga lielums, validācija un iekaisuma biomarķieru galapunkti, TNFR parādīja vislielāko DKD marķieru potenciālu. Attiecībā uznieru traumasbiomarķieri, potenciālie kandidāti ir KIM‐1, B2M un NGAL, lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu to veiktspēju. Turpmākajos šķērsgriezuma pētījumos ir jācenšas apsvērt gan eGFR, gan albuminūrijas izmantošanu kā iepriekš noteiktus rezultātus, reģistrējot dalībniekus, jo šķiet, ka trūkst pētījumu, kas tos izmantotu. Visbeidzot, lemjot par klīnisko lietderību, pašlaik priekšroka var tikt dota vienam, nevis vairāku biomarķieru panelim, jo ​​tie var būt tikpat uzticami, rentabli, vieglāk pieejami, apkopojami un, iespējams, vienkāršāk interpretējami. Biomarķieri, kas nav ietverti šajā pārskatā (RNS, ROS, lipīdi, joni un metabolīti), arī attaisno lietderību kā marķierus DKD.

ATSAUCES

1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S u.c. IDF diabēta atlants: globālie aprēķini par diabēta izplatību 2017. gadā un prognozes 2045. gadam.Diabetes Res Clin prakse. 2018; 138:271-281. https://doi.org/ 10.1016/j.diabres.2018.02.023

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS u.c. Hroniskas nieru slimības globālais, reģionālais un valsts mēroga slogs, 1990–2017: sistemātiska analīze 2017. gada globālā slimību sloga pētījumam.Lancet (Londona, Anglijas dziedzeris). 2020;395:709‐733

3. Giorda CB, Carna P, Salomone M u.c. Desmit gadu salīdzinošā analīze par dialīzes un nieru transplantācijas saslimstības, prognozes un saistīto faktoru 1. un 2. tipa cukura diabētu, salīdzinot ar nediabētuActa Diabetol. 2018;55(7):733-740. https://doi.org/10. 1007/s00592‐018‐1142‐y

4. Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Diabētiskās nieru slimības attīstības un progresēšanas marķieri un riska faktori.Esmu J Nieres Dis. 2014;63(2 Suppl 2):S39-S62.

5. Saran R, Robinson B, Abbott KC u.c. ASV nieru datu sistēmas 2017. gada datu pārskats: nieru slimību epidemioloģija Amerikas Savienotajās Valstīs.Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2018;71 (3. pielikums): A7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.01.002

6. Persson F, Rossing P. Diabētiskās nieru slimības diagnostika: jaunākie sasniegumi un nākotnes perspektīva.Kidney Int Suppl. 2018;8(1):2‐7.

7. Levins A, Rocco M. KDOQI klīniskās prakses vadlīnijas un klīniskās prakses ieteikumi diabēta un hroniskas nieru slimības gadījumā.Esmu J Nieres Dis. 2007;49:S10‐S179.

8. Mogensens CE. Mikroalbuminūrija prognozē klīnisku proteīnūriju un agrīnu mirstību brieduma diabēta gadījumā.N Engl J Med. 1984;310(6):356‐360. 

9. MacIsaac RJ, Jerums G.Diabētiskā nieru slimība ar un bez albumīnūrijas. Lippincott Williams & Wilkins; 2011:246.

10. Krolevski AS. Progresējoša nieru mazspēja: jaunā diabētiskās nefropātijas paradigma 1. tipa diabēta gadījumā.Diabēta aprūpe. 2015;38(6):954‐962.

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop