RhoGTPāzes un iekaisumi: efektora izraisītas imunitātes sargi

Abstrakts

Patogēni ir izstrādājuši gudras stratēģijas, lai iebruktu saimniekos un nolaupītu viņu imūnās atbildes. Viena no šādām stratēģijām ir saimnieka RhoGTPāzes mērķēšana ar toksīniem vai virulences faktoriem, lai nolaupītu citoskeleta dinamiskos un imūnos procesus. Reaģējot uz šo mikrobu uzbrukumu, saimnieks ir izstrādājis elegantu stratēģiju, lai uzraudzītu virulences faktoru un toksīnu darbību, uztverot RhoGTPāzes neparasto aktivitāti. Šķiet, ka šī iedzimtā imūnsistēmas stratēģija baktēriju efektora noteikšanai, kas vērsta uz RhoGTPāzi, ir bona fide piemērs efektoru izraisītai imunitātei (ETI). Šeit mēs apskatām nesen atklātos mehānismus, ar kuriem saimnieks var sajust šo toksīnu aktivitāti, izmantojot NOD un NOD līdzīgos receptorus (NLR).

Ikdienas dzīvē ir ļoti svarīgi uzlabot mūsu imunitāti. Vīrusu infekcija bieži pārkāpj jūsu aizsardzību, samazinot imunitāti. Tāpēc papildus ikdienas vingrošanai mēs varam lietot arī uztura bagātinātājus, piemēram, Cistanche deserticola ekstraktu, kas ir bagāts ar dažādām aminoskābēm, polisaharīdiem un peroksidāzēm, kas var stimulēt imūnsistēmu organismā un uzlabot imūnsistēmu. . Ķermeņa imūnsistēmas darbība. Saskaņā ar pētījumiem ar cilvēkiem, Cistanche var arī aizsargāt nieres un uzturēt nieru darbību, stabilizējot glomerulu bazālo membrānu, samazinot glomerulārās filtrācijas ātrumu un kavējot serotonīnu saistošā proteīna veidošanos.

Noklikšķiniet, lai uzzinātu cistanche tubulosa priekšrocības

Ievads

Mikrobu noteikšana, ko veic iedzimta imūnsistēma, ir galvenais saimnieka imunitātes nodrošināšanā. Nesenie pētījumi ir uzsvēruši RhoGTPāzes aktivitātes iedzimtas imūnsistēmas uzraudzības lomu, lai uztvertu virulences faktorus, kas vērsti uz RhoGTPāzes. Tas ir pretstatā ar mikrobiem saistītu molekulāro modeļu (MAMP) noteikšanai, izmantojot modeļu atpazīšanas receptorus (PRR), kas uzrauga mikrobu strukturālos motīvus [1]. Virulences faktoru noteikšana, kas vērsti uz RhoGTPāzes, balstās uz saimnieka RhoGTPāzes patoloģiskas aktivitātes noteikšanu. Šī iezīme ir saistīta ar efektora izraisītu imunitāti (ETI), kas sākotnēji parādījās fitopatoloģijas pētījumos [2, 3]. Abām sistēmām ir būtiska nozīme: lai gan lielākā daļa mikrobu izteikto mikrobu strukturālo motīvu noteikšana ļautu sajust visu veidu mikrobus, patogēnu izteikto mikrobu virulences faktoru noteikšana ļautu palielināt imūnreakciju tieši pret patogēniem.

ETI tika ierosināts, lai uzraudzītu mikrobu virulences faktoru (ti, efektoru un toksīnu) darbību, uztverot to aktivitāti [3–7]. Pēdējo 10 gadu laikā lielu ieguldījumu ETI identificēšanā dzīvniekiem sniedza virulences faktoru izpēte, kas vērsta uz RhoGTPāzes, un to mijiedarbība ar iedzimtiem imūnsensoriem, piemēram, NOD un NOD līdzīgu receptoru (NLR) ģimenes locekļiem.

Vairāk nekā 30 virulences faktori ir vērsti uz RhoGTPāzes [8, 9]. Zīdītāju RhoGTPāzes ģimene sastāv no aptuveni 20 locekļiem, un vislabāk raksturotās apakšdzimtas ir Rho, Rac un Cdc42 [10]. Rho proteīni ir molekulāri slēdži, kas kontrolē plašu šūnu procesu klāstu, tostarp iekaisumu, šūnu nāvi, kā arī audu homeostāzi [11]. RhoGTPāzes mutācijas vai to darbības disregulācijas ir saistītas ar imūndeficītu, neiroloģiskiem traucējumiem vai vēzi [12–14]. Vispirms tika pierādīts, ka RhoGTPāzes mērķēšana ar virulences faktoriem piešķir patogēniem selektīvas priekšrocības, neitralējot iedzimtas imūnās atbildes. Tas ietver fagocitozes un migrācijas kavēšanu, kā arī iedzimto imūno ceļu modulāciju [15]. Patogēni ir izstrādājuši vairākas stratēģijas, lai manipulētu ar RhoGTPāzes ciklu. Tos var iedalīt 2 grupās: RhoGTPāzes aktivizējošie toksīni un toksīnus inaktivējošās RhoGTPāzes. Šeit mēs pārskatām molekulāro mehānismu, ar kuru saimnieka imūnsistēma uztver virulences faktorus, kas vērsti uz RhoGTPāzes, un apspriežam šo sensoru mehānismu ietekmi.

RhoGTPāzes mērķa toksīni un virulences faktori: šūnu signālu nolaupīšana

RhoGTPāzes ir viens no prioritārajiem virulences faktoru mērķiem, iespējams, to kritiskās lomas dēļ iedzimtajās imūnreakcijās. RhoGTPāzes ir kritiski iedzimtas imūnās atbildes regulatori, pateicoties to ieguldījumam fagocitozē un migrācijā, kā arī reaktīvo skābekļa sugu veidošanā, izmantojot NADPH oksidāzi [16]. RhoGTPāzes cikls starp aktīvu GTP saistītu un neaktīvu IKP saistīto posmu, ko regulē GTPāzes aktivējošais proteīns (GAP), guanīna nukleotīdu apmaiņas faktors (GEF) un guanozīna nukleotīdu disociācijas inhibitors (GDI) [17].

Baktērijas izmanto 2 veidu stratēģijas, lai manipulētu ar saimnieka RhoGTPāzēm: (1) tās izmanto virulences faktorus, kas atdarina RhoGTPāzes regulatorus (GAP, GEF vai GDI); un (2) tie izmanto virulences faktorus, kas apveltīti ar fermentatīvām aktivitātēm, modificējot saimnieka RhoGTPāzes [18]. Šīs modifikācijas izraisa RhoGTPāzes aktivāciju vai inhibīciju, kas abas ietekmē aktīna citoskeletu un baktēriju uzņemšanu fagocītiskajās vai nefagocītiskajās šūnās. RhoGTPāzes manipulācijas priekšrocības patogēniem ir plaši pētītas [19–21]. Šeit, izejot cauri skatam, mēs aprakstīsim, kā šīs RhoGTPāzes manipulācijas uztver iedzimtā imūnsistēma.

RhoGTPāzes aktivācijas noteikšana, lai izraisītu transkripcijas pretmikrobu reakciju

RhoGTPāzes mikrobu aktivācija inducē pro-iekaisuma citokīnu un ķemokīnus kodējošo gēnu transkripciju. Interesanti, ka Salmonella virulences faktors SopE, GEF Rac un Cdc42, aktivizē dažādus signalizācijas ceļus, kas saplūst gēnu transkripcijā. Pirmkārt, Salmonella, kas ekspresē SopE un SopE2, aktivizē JNK, p38 un Erk MAPK, izraisot NF-κB aktivāciju [22].

Interesanti, ka, aktivizējot Rac1 un Cdc42, tika pierādīts, ka SopE aktivizē NOD1 un Rip2, kas veicina citokīnu veidošanos [23]. Pavisam nesen tika atklāts, ka SopE aktivizē Cdc42-Pak1 asi, kas noved pie TAK1- un TRAF6-atkarīgas NF-κB aktivācijas [24]. Būtu nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai šie 3 ceļi ir savstarpēji saistīti vai notiek atsevišķi infekcijas laikā. Interesants piemērs antimikrobiālajai reakcijai, ko izraisa RhoGTPāzes aktivācija, ir CNF1 toksīns. Uropatogēnās Escherichia coli CNF1 toksīns ir deamidāze, kas izraisa aizsargājošu pretmikrobu reakciju, aktivizējot Rac2GTPāzi, kas savukārt aktivizē IMD-Relish un Rip1/2 kināzes-NF-κB signalizācijas ceļus Drosophila un zīdītāju šūnās. , attiecīgi [4,25].

RhoGTPāzes inaktivācijas noteikšana ar pirīna iekaisumu

Vidējais gēns (kodē Pyrin proteīnu) tika atklāts, iesaistoties autoiekaisuma sindromos, piemēram, ģimenes Vidusjūras drudzis (FMF) [26,27]. Jaunākie pētījumi ir parādījuši pirīna iekaisuma saimnieka aizsargfunkciju, uzraugot virulences faktoru aktivitāti, kas inaktivē RhoGTPāzes. Baktēriju toksīnu, kas modificē saimniekorganisma RhoGTPāzes, imūnai noteikšanai ir liela nozīme, lai ierobežotu baktēriju infekciju. Šo noteikšanas sistēmu vispirms ierosināja pētījumi, kas parādīja, ka TcdA un TcdB toksīni no Clostridium difficile spēj izraisīt kaspāzes-1 aktivāciju un interleikīna (IL)-1ß nobriešanu [28]. Vēlāk Šao un kolēģi parādīja, ka pirīna iekaisums ir RhoGTPāzes inhibējošo toksīnu sensors. Viņi atklāja, ka Pyrin inflammasome atklāj ne tikai TcdA un TcdB toksīnus, bet arī VopS (no Vibrio parahaemolyticus), IbpA (no Histophilus somni), TecA (no Burkholderia cenocepacia). Jāatzīmē, ka šie toksīni inaktivē RhoGTPāzes, izmantojot 4 dažādus mehānismus: glikozilāciju, ADP ribosilāciju, AMPilāciju un deamidāciju [29–32]. Shao un kolēģi ziņoja, ka katalītiski neaktīvais TcdB mutants nespēja aktivizēt iekaisumu, norādot uz jutīguma aktivitātes, nevis konservētu strukturālo motīvu nozīmi. Interesanti, ka toksīns TcsL (no Clostridium sordellii), kas inaktivē Rac un Cdc42, bet ne RhoA, nespēja aktivizēt Pyrin iekaisumu, kas liecina, ka Pyrin īpaši uzrauga RhoA aktivācijas statusu [30].

Tagad ir pieņemts, ka Pyrin inflammasome uztver RhoGTPāzi inaktivējošo virulences faktoru aktivitāti, izmantojot signalizācijas kaskādi, kas ietver Ser / Thr kināzes un mikrotubulu stabilitātes modifikācijas. Līdzsvara stāvoklī pirīns mijiedarbojas ar 14-3-3 proteīniem, kas uztur receptoru neaktīvā formā. RhoA inhibīcija ar toksīniem izraisa 14-3-3 disociāciju no pirīna, kas ir atkarīga no pirīna fosforilācijas statusa [31]. Parks un kolēģi atklāja, ka ar RhoA mijiedarbojošās kināzes, proteīnkināze N1 (PKN1) un N2 (PKN2), fosforilē cilvēka pirīnu uz Ser208 un Ser242 (Ser205 un Ser241 uz peles pirīna) un izraisa 14-3-3-pirīna mijiedarbību, lai uzturētu Pyrin iekaisuma neaktīvs statuss [32]. RhoA inaktivācija ar baktēriju toksīniem novērš pirīna fosforilēšanos uz Ser205/Ser241 ar PKN1/2 un tai sekojošo 14-3-3 mijiedarbību, kā rezultātā aktivizē pirīna iekaisumu un izraisa IL-1ß sekrēciju [31, 32] (1. attēls).

Interesanti, ka makrofāgu infekcija ar C. difficile, kas ekspresē TcdA un TcdB, izraisa piroptotisko šūnu nāvi atkarībā no GSDMD [33]. Citus virulences faktorus, kas inaktivē RhoGTPāzes, uztver Pyrin inflammasome (1. tabula). Peļu makrofāgi, kas inficēti ar Yersinia pseudotuberculosis, kas ekspresē YopE un YopT, 2 virulences faktori, kas inhibē RhoA, izraisa pirīna un IL-1ß sekrēcijas Ser205 defosforilāciju [34]. Yersinia ir spilgts virulences faktoru mijiedarbības piemērs, kas, iespējams, radās saimnieka un patogēna koevolūcijas rezultātā.

Patiešām, Yersinia injicē efektoru YopM, kas saistās un aktivizē PKN1 / 2 un RSK kināzes, lai izraisītu pirīna fosforilāciju, tādējādi novēršot pirīna iekaisuma aktivāciju un tādējādi novēršot RhoGTPāzes inaktivējošo toksīnu pirīna uztveršanu [35–37]. Interesanti, ka YopO virulences faktoram (YpkA Yersinia pestis) ir RhoGDI domēns, kas inhibē RhoA, kā arī Rac [38, 39]. Turpmākie pētījumi noteiks, vai tas varētu piedalīties šajā mijiedarbībā, aktivizējot Pyrin. Vēl viens solis šajā saimniekorganisma un patogēna koevolūcijas procesā ir cilvēka pirīna mutāciju atlase. Šīs mutācijas padara Pyrin nejutīgu pret YopM un, iespējams, evolucionāri tika izvēlēti, lai pretotos infekcijai ar Y. pestis, mēra izraisītāju [36]. Indivīdiem, kuriem ir aktivizējošas pirīna mutācijas, palielinātā aktivitāte varētu būt radījusi selektīvu priekšrocību pret patogēniem [40].

Tomēr šīs mutācijas ir atbildīgas arī par pirīna atkarīgiem autoiekaisuma traucējumiem [32]. Mikrotubulu dinamikai ir nozīme arī Pyrin iekaisuma aktivācijā. Mikrotubulas darbojas lejpus pirīna defosforilēšanas un disociācijas no 14-3-3 proteīniem [31,41]. Neskatoties uz uz zālēm vērstu mikrotubulu (piemēram, kolhicīna) klīnisko nozīmi pirīna atkarīgos autoiekaisuma traucējumos, pirīna iekaisuma mikrotubulu regulēšanā iesaistītie mehānismi nav pilnībā izprotami.

1. att. RhoGTPāzi modificējošu toksīnu noteikšana ar Pyrin un NLRP3 iekaisumu. (Pa kreisi) Pyrin inflammasome tiek aktivizēta, reaģējot uz RhoA inhibīciju, ko veic vairāki baktēriju toksīni. Līdzsvara stāvoklī aktīvais RhoA izraisa PKN1/2 aktivāciju, kas fosforilē (P) pirīnu (uz Ser205 un Ser241) un izraisa 14-3-3-pirīna mijiedarbību, lai saglabātu pirīnu neaktīvu. RhoA inhibīcija ar virulences faktoriem izjauc šo mijiedarbību, izraisot Pyrin iekaisuma aktivāciju un sekojošu IL-1ß nobriešanu un GSDMD šķelšanos GSDMD-N. GSDMD-N noenkurojas pie plazmas membrānas un izraisa IL-1ß sekrēciju un piroptotisko šūnu nāvi. ESCRT mediētās membrānas remonta iesaistīšanās pirīna atkarīgās piroptozes laikā vēl nav noteikta. (Pa labi) NLRP3 iekaisīgā viela uztver Rac2 aktivāciju ar baktēriju virulences faktoriem. Pēc Rac2 aktivācijas Pak1/2 kināzes fosforilē (P) NLRP3 uz Thr659, ļaujot izveidoties iekaisuma procesam un tai sekojošai IL-1ß nobriešanai. Šajā kontekstā IL-1ß sekrēcija ir neatkarīga no GSDMD un neizraisa šūnu nāvi, bet var ietvert citu GSDM un/vai ESCRT atkarīgu membrānas remonta mehānismu. GSDM, gasdermīns; GSDMD, gasdermīns D; IL, interleikīns.

RhoGTPāzes aktivācijas noteikšana caur NLRP3 iekaisumu

2004. gadā Tschopp un kolēģi konstatēja, ka NLRP3 var izveidoties par NLRP3-ASC-kaspāzes-1 iekaisumu, kas ir atbildīgs par autoiekaisuma traucējumiem [42]. Turpmākie pētījumi atklāj, ka NLRP3 iekaisumam ir nozīme vielmaiņas slimībās, piemēram, diabēts, ateroskleroze un podagra artrīts [43–46]. Tiek uzskatīts, ka NLRP3 iekaisuma galvenā fizioloģiskā funkcija ir uztvert patogēnu un vielmaiņas izraisītus bīstamības signālus. Nesen ir parādījies NLRP3 iekaisuma ieguldījums saimnieka aizsardzībā pret infekcijas izraisītājiem. NLRP3 iekaisumu aktivizē vairāki izraisītāji, piemēram, poras veidojošie toksīni, ārpusšūnu ATP, kristāliskās struktūras un mitohondriju bojājumi, taču tās loma ETI tikai nesen parādījās RhoGTPāzes aktivējošo toksīnu pētījumā [45, 47–50]. NLRP3 regulē fosforilācija un ubikvitinācija, kas kontrolē tā stabilitāti un subcelulāro lokalizāciju, konformācijas izmaiņas un mijiedarbību ar ar iekaisumu saistītajiem proteīniem, piemēram, adaptera proteīnu ASC un regulatora proteīnu Nek7 [51]. Nek7 mijiedarbojas ar NLRP3 karboksilgala leicīnu bagāto atkārtojumu (LRR) un izraisa konformācijas izmaiņas, kas ir būtiskas NLRP3 oligomerizācijai un iekaisuma procesam [52–54].

CNF1 toksīns ir bona fide RhoGTPāzes aktivējošs toksīns, ko kodē uropatogēns E. coli. Interesanti, ka ir pierādīts, ka CNF1 izraisa iekaisuma imūnreakciju in vivo un celulozi, izmantojot vairākus modeļus, tostarp Drosophila, peles un cilvēka [4, 25, 55, 56]. Šī CNF1-izraisīja aizsargājošu imunitāti un inducētu baktēriju klīrensu tika novērota gan Drosophila sistēmisku infekciju, gan peļu bakteriēmijas laikā. Kamēr CNF1-imūnā atbilde Drosofilā aprobežojās ar transkripcijas pretmikrobu peptīdu ekspresiju, CNF1-, kas ekspresē E. coli, izraisīja reakciju pelēm atkarībā no kaspāzes-1 un IL{{11. }} signalizācija [4,25]. Ir ziņots, ka gan CNF1 toksīns, gan SopE virulences faktors, kas aktivizē RhoGTPāzes, izraisa kaspāzes-1 aktivāciju un IL-1ß nobriešanu un sekrēciju, taču iesaistītā iekaisuma slimība tika identificēta tikai nesen. NLRP3 iekaisuma process ir RhoGTPāzes aktivācijas sensors, ko izraisa CNF1, SopE un DNT toksīni [47] (1. tabula). NLRP3 iekaisuma slimība īpaši jūt Rac2 aktivāciju. Pēc Rac2 aktivizācijas p21-aktivētā kināze (Pak) 1 un Pak2 ir nepieciešamas, lai NLRP3 noteiktu CNF1, SopE un DNT aktivitāšu iekaisuma procesus. NLRP3 iekaisuma aktivācijas kināzes Pak1/2 regulēšana bija atkarīga no K plus izplūdes un notika, izmantojot NLRP3 fosforilēšanos uz Thr659, kas ļauj piesaistīt Nek7 un iekaisušos montāžu un aktivizēšanu. Peļu infekciju laikā gan NLRP3, gan Pak1 ķīmiskā inhibīcija vai gēnu izslēgšana novērsa CNF1-inducētu baktēriju klīrensu bakterēmijas laikā. Atšķirībā no citiem NLRP3 iekaisuma aktivatoriem, CNF1-izraisītā IL-1ß sekrēcija bija neatkarīga no GSDMD un neizraisīja piroptotisko šūnu nāvi (1. attēls).

Būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu mehānismus, kas saistīti ar IL-1ß sekrēciju pēc toksīnu izraisītas RhoGTPāzes aktivācijas. Interesanta iespēja būtu citu GSDM iesaistīšana CNF1-izraisītajā IL-1ß sekrēcijā kopā ar šūnu nāves kavēšanas mehānismu, lai kontrolētu līdzsvaru starp šūnu nāvi un iekaisumu, kā aprakstīts GSDMD un ESCRT iekārtām. kas kontrolē membrānas remontu [57,58]. No cilvēka monocītiem iegūtajos makrofāgos CNF1 toksīna uztveršana caur Pak/NLRP3 asi ir saglabāta. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu Pak un NLRP3 lomu infekcijas laikā cilvēkiem un vai Pak / NLRP3 signalizācijas ass trūkumi ir saistīti ar paaugstinātu jutību pret infekciju. RacGTPāzes aktivizējošo virulences faktoru NLRP3 noteikšana varētu labāk izskaidrot virulences faktoru līdzāspastāvēšanu tajās pašās baktērijās ar antagonistiskām aktivitātēm pret RacGTPāzēm, piemēram, Salmonella ar attiecīgi SopE un SptP, GEF un GAP RacGTPāzēm [59].

Noslēguma piezīmes

Pirīnam un NLRP3 RhoGTPāzes iekaisuma aizsardzībai ir pārsteidzošas molekulārās līdzības, piemēram, Ser / Thr kināžu iesaistīšana un precīzas fosforilācijas vietas, lai kontrolētu iekaisuma aktivāciju. Interesanti, ka PKN fosforilācija kavē iekaisumu, bet Pak fosforilēšana aktivizē iekaisumu. Šo Rho regulēto iedzimto imūno sensoru mehānismu precizēšana, iespējams, ir būtiska, lai saimnieks varētu tikt galā ar mikrobu infekciju un iekaisumu. Iemesls, kāpēc saimnieka iedzimtā imūnsistēma RhoGTPāzes aktivitātes uzraudzībai izmanto 2 dažādus iekaisumus, joprojām ir atklāts jautājums. Vienīgā vienkāršā atbilde ir tāda, ka RhoGTPāzes aizsardzība ir būtiska saimnieka izdzīvošanai infekcijas laikā.

Pateicības

Mēs pateicamies Patrikam Munro par manuskripta kritisko lasīšanu. Mēs atzīstam Abby Cuttriss no University' Coˆte d'Azur Starptautiskās zinātniskās redzamības biroja par profesionālo valodu rediģēšanu.

Atsauces

1. Janeway CA. Tuvojas asimptotam? Evolūcija un revolūcija imunoloģijā. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989. gads; 54(Pt 1):1–13.

2. Džounss JDG, Dangls JL. Augu imūnsistēma. Daba. 2006. gads; 444:323–329.

3. Stjuarts LM, Paquette N, Boyer L. Efektora izraisīta imunitāte pret modeļa izraisītu imunitāti: kā dzīvnieki uztver patogēnus. Nat Rev Immunol. 2013. gads; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S u.c. Escherichia coli -hemolizīns neitralizē antivirulences iedzimto imūnreakciju, ko bakterēmijas laikā izraisa Rho GTPāzes aktivējošais toksīns CNF1. PLoS Patogs. 2015. gads; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Efektoru izraisīta imunitāte un patogēnu noteikšana metazoānos. Nat Microbiol. 2020. gads; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPāzes — mezgli efektora izraisītai imunitātei dzīvniekiem. Cell Res. 2013. gads; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patoģenēzes modeļi: patogēno un nepatogēno mikrobu diskriminācija ar iedzimtu imūnsistēmu. Šūnu saimnieka mikrobs 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Baktēriju proteīnu toksīni, kas modificē saimniekorganisma regulējošās GTPāzes. Nat Rev Microbiol. 2011. gads; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Izplatītās tēmas baktēriju efektoru dizainā un funkcijās. Šūnu saimnieka mikrobs. 2009. gads; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Take Center Stage. Šūna. 2004. gads; 116:167–179.

11. Jaffe AB, A zāle. RHO GTPĀZES: Bioķīmija un bioloģija. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005. gads; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 un primārie cilvēka imūndeficīti. J Leukoc Biol. 2020. gads; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPāzes: no jauniem partneriem līdz sarežģītiem imūnsistēmas sindromiem. Nat Rev Immunol. 2021. gads.

14. Kleitons NS, Ridlijs AJ. Mērķauditorijas atlase Rho GTPase signalizācijas tīkliem vēža gadījumā. Front Cell Dev Biol. 2020. gads; 8:222.

15. Brodskis IE, Medžitovs R. Imūnās signalizācijas tīklu mērķēšana ar baktēriju patogēniem. Nat Cell Biol. 2009. gads; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Iedzimtas imunitātes regulēšana ar Rho GTPāzes. Trends Cell Biol. 2005. gads; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPāzes un to efektorolbaltumvielas. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID:10816416.

18. Popoff MR. Baktēriju faktori izmanto eikariotu Rho GTPāzes signālu kaskādes, lai veicinātu invāziju un proliferāciju savā saimniekorganismā. Mazas GTPāzes. 2014. gads; 5.

19. Finlay BB. Baktēriju virulences stratēģijas, kurās tiek izmantotas Rho GTPāzes. Curr Top Microbiol Immunol. 2005. gads; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Salmonellas izraisīta fagocitoze: RhoGTPāzes aktivācijas / dezaktivācijas baktēriju molekulārā imitācija. Curr Top Microbiol Immunol. 2005. gads; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Baktēriju virulences faktori, kas vērsti uz Rho GTPāzes: parazītisms vai simbioze? Trends Cell Biol. 2003. gads; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Salmonella Typhimurium III tipa sekrēcijas efektori stimulē iedzimtas imūnās atbildes kultivētās epitēlija šūnās. PLoS Patogs 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE u.c. Manipulācija ar mazām Rho GTPāzēm ir patogēnu izraisīts process, ko atklāj NOD1. Daba. 2013. gads; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella stimulē pro-iekaisuma signālu pārraidi, izmantojot p21-aktivētās kināzes, apejot iedzimtos imūnreceptorus. Nat Microbiol. 2018. gads; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C u.c. No patogēniem iegūtie efektori izraisa aizsargājošu imunitāti, aktivizējot Rac2 enzīmu un IMD vai Rip kināzes signalizācijas ceļu. Imunitāte. 2011. gads; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Pirīna iekaisums: no RhoA GTPāzes inhibējošu toksīnu noteikšanas līdz autoinflammatorisku sindromu izraisīšanai. Patogs Dis. 2018. gads; 76.

27. Centola M, Aksentijevičs I, Kastner DL. Iedzimtie periodiski drudža sindromi: jaunas iekaisuma slimību ģimenes molekulārā analīze. Hum Mol Genet. 1998. gads; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS u.c. Clostridium difficile toksīna izraisītu iekaisumu un zarnu bojājumus izraisa iekaisuma process. Gastroenteroloģija. 2010. gads; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L u.c. Burkholderia VI tipa efektors deamidē Rho GTPāzes, lai aktivizētu pirīna iekaisumu un izraisītu iekaisumu. Šūnu saimnieka mikrobs. 2016. gads; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L u.c. Iedzimta imūnā uztvere par Rho GTPāzes baktēriju modifikācijām, ko veic pirīna iekaisums. Daba. 2014. gads; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Vietnei specifiskā fosforilācija un mikrotubulu dinamika kontrolē Pyrin iekaisuma aktivāciju. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Pirīna iekaisuma aktivācija un RhoA signalizācija autoinflammatoriskās slimībās FMF un HIDS. Nat Immunol. 2016. gads; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H u.c. GSDMD ir būtiska autoinflammatoriskajai patoloģijai ģimenes Vidusjūras drudža peles modelī. J Exp Med. 2018. gads; 215:1519–1529.

34. Mediči NP, Rašids M, Bliska JB. Pirīna defosforilācijas un iekaisuma aktivācijas raksturojums makrofāgos, ko izraisa Yersinia efektori YopE un YopT. Inficējiet imūnsistēmu. 2019. gads; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL u.c. Yersinia virulences faktors YopM nolaupa saimniekkināzes, lai kavētu III tipa efektora izraisītu pirīna iekaisuma aktivāciju. Šūnu saimnieka mikrobs. 2016. gads; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z u.c. Senās ģimenes Vidusjūras drudža mutācijas cilvēka pirīnā un rezistence pret Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020. gads; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD u.c. Yersinia pestis Effector YopM inhibē pirīna iekaisuma aktivāciju. PLoS Patogs. 2016. gads; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia proteīna kināze A ir saimniekfaktora inducējams RhoA/Rac-binding virulence factor. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Subversīvās baktērijas atklāj jaunus trikus savā citoskeleta nolaupīšanas arsenālā. Nat Struct Mol Biol. 2015. gads; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Front Immunol. 2019. gads; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M u.c. Ģimenes Vidusjūras drudža mutācijas paaugstina obligāto prasību pēc mikrotubuliem Pyrin iekaisuma aktivācijā. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forms an IL-1 -Processing Inflammasome with Increased Activity in Muckle-Wells Autoinflammator Disorder. Imunitāte. 2004. gads; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C u.c. Pretiekaisuma terapija ar kanakinumabu aterosklerozes ārstēšanai. N Engl J Med. 2017. gads; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA u.c. NLRP3 iekaisuma aktivizēšana ar saliņu amiloīda polipeptīdu nodrošina mehānismu pastiprinātai IL-1 2. tipa diabēta gadījumā. Nat Immunol. 2010. gads; 11:897–904.

45. Martinons F, Petrilli V, mērs A, Tardivels A, Tschopp J. Ar podagru saistīti urīnskābes kristāli aktivizē NALP3 iekaisumu. Daba. 2006. gads; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florians Hoss, Eike Latca. NLRP3 iekaisums un IL-1 ceļš aterosklerozes gadījumā. Circ Res. 2018. gads; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C u.c. Escherichia coli Rho GTPāzes aktivējošais toksīns CNF1 mediē NLRP3 iekaisuma aktivāciju, izmantojot p21-aktivētās kināzes-1/2 bakterēmijas laikā pelēm. Nat Microbiol. 2021;1.–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL u.c. Silīcija kristāli un alumīnija sāļi veicina NALP-3 iekaisuma aktivāciju, izmantojot fagosomu destabilizāciju. Nat Immunol. 2008. gads; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M u.c. Kriopirīns aktivizē iekaisumu, reaģējot uz toksīniem un ATP. Daba. 2006. gads; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Mitohondriju loma NLRP3 iekaisuma aktivācijā. Daba. 2011. gads; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Nesenie sasniegumi NLRP3 iekaisuma aktivācijas un tā inhibitoru mehānismos. Šūnu nāve Dis. 2019. gads; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 ir būtisks NLRP3 aktivācijas starpnieks lejpus kālija izplūdes. Daba. 2016. gads; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q u.c. Strukturāls mehānisms NEK7- licencētai NLRP3 iekaisuma aktivizēšanai. Daba. 2019. gads; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M u.c. NLRP3 aktivācija un mitoze ir savstarpēji izslēdzoši notikumi, ko koordinē NEK7, jauns iekaisuma komponents. Nat Immunol. 2016. gads; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L u.c. S. Typhimurium Effector SopE inducē kaspāzes-1 aktivāciju stromas šūnās, lai izraisītu zarnu iekaisumu. Šūnu saimnieka mikrobs. 2009. gads; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P u.c. Makrofāgos S. Typhimurium kaspazes-1 aktivācija ar SopE un III tipa sekrēcijas sistēmu-1 var notikt bez Flagellin. PLoS ONE. 2010. gads; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. ESCRT atkarīgā membrānas remonts negatīvi regulē piroptozi lejup no GSDMD aktivācijas. Zinātne. 2018. gads; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Poras veidojošais proteīns Gasdermin D regulē interleikīna-1 sekrēciju no dzīviem makrofāgiem. Imunitāte. 2018. gads; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Salmonellas proteīns antagonizē Rac-1 un Cdc42, lai veicinātu saimniekšūnu atjaunošanos pēc baktēriju invāzijas. Daba. 1999. gads; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com