Defensīnu loma audzēju bioloģijā 2. daļa

3. Ar imūnsistēmu saistītās funkcijas, kas ir svarīgas audzēja mikrovidē

Ieskata iegūšana audzēja mikrovidē ir ļoti svarīga, lai uzlabotu izpratni par vēža un imūnsistēmas mijiedarbību un imūnterapijas ietekmi uz to. α-defensīniem HNP-1līdz 3 ir ķīmijtaktiska iedarbība uz CD4 plus /CD45RA plus naivajām un CD8 plus T šūnām, monocītiem, nenobriedušām dendritiskajām šūnām (attēli) un tuklo šūnām (53-581). T ķīmiskā atrakcija HNP šūnas un imDC var inhibēt ar garā klepus toksīnu, kas liecina, ka to mediē ar Gxi proteīnu saistīts receptors (57]). 3-Defensīni arī ķīmiski piesaista imūno šūnu apakškopas (3. attēls). hBD-1 līdz 3 spēja piesaistīt šūnas, kas transficētas ar CC chemokine receptor 6 (CCR6), kas liecina, ka Th šūnas, Treg, imDC un neitrofīli var tikt piesaistīti hBD-1 [59-611. Imūnglobulīnu saplūšana hBD-2 un hBD-3 proteīni mijiedarbojas arī ar CC ķemokīna receptoru 2 (CCR2) un var piesaistīt CCR2 un perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PBMC) (621.

Interesanti, ka CCR2 un CCR6 ir svarīgi receptori, lai piesaistītu antigēnus prezentējošās šūnas iekaisušos audos, piemēram, audzējos (63Sintētiskais un no ādas iegūtais hBD-2 ķīmiski piesaistīja cilvēka perifēro asiņu T atmiņas apakškopu (CD4 plus /CD45RO plus ) šūnas un CD34 plus no cilmes cilmes šūnas [59]. Turklāt hBD{11}}pievilka tuklās šūnas G proteīna-fosfolipāzes C (PLC) mediētā veidā (64. Gan hBD-3, gan 4 izraisīja šūnu migrāciju monocīti, bet ne neitrofīli vai eozinofīli (65 661. Interesanti, ka abiem peptīdiem tas notiek bez intracelulārā Ca' plus mobilizācijas.

Audzēja mikrovide attiecas uz īpašu un sarežģītu vidi, kurā ietilpst audzēja šūnas, apkārtējās šūnas, asinsvadi un ārpusšūnu matrica. Audzēja šūnas un to apkārtējās šūnas un molekulas var mijiedarboties, veidojot mikrovidi, kas atbalsta audzēja augšanu un izplatīšanos.

Audzēja mikrovidei ir liela nozīme audzēju attīstībā un ārstēšanā. Pēdējos gados veiktie pētījumi liecina, ka audzēja mikrovidē ir dažādas imūnās šūnas, tostarp T limfocīti, B limfocīti, dabiskās killer šūnas un dendrītiskās šūnas, kas piedalās audzēja imūnās atbildes procesā.

Tomēr audzēja šūnas un citas imūnsupresīvas šūnas, piemēram, MDSC un M2 makrofāgi, var izraisīt imūno toleranci, izmantojot tādus mehānismus kā imūnsupresīvu molekulu sekrēcija un limfocītu funkcijas kavēšana, tādējādi izvairoties no imūnsistēmas uzbrukuma. Tāpēc audzēja mikrovidei ir liela ietekme uz audzēja imūnterapijas panākumiem.

Pašlaik audzēju imūnterapija ir kļuvusi par svarīgu līdzekli audzēju ārstēšanā, piemēram, CTLA-4, PD-1, PD-L un citi imūno kontrolpunktu inhibitori tiek plaši izmantoti klīniskajā praksē. Inhibējot imūnsupresīvās molekulas un inhibējošos faktorus šūnās, uzlabojot imūno šūnu darbību un veicinot pretvēža imūnreakciju, lai sasniegtu audzēju ārstēšanas mērķi. Tāpēc padziļināta izpratne par audzēja mikrovides regulējumu uz imūnsistēmu un tās saistību ar audzēja attīstību var sniegt jaunas idejas un virzienus audzēju imūnterapijas pētniecībā un attīstībā. No tā mēs varam redzēt, cik svarīgi ir uzlabot imunitāti. Cistanche ievērojami uzlabo imunitāti. Gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūnsistēmu stresa spēju un uzlabot imūno šūnu imunitāti. Baktericīda iedarbība.

Noklikšķiniet uz cistanche deserticola papildinājuma

Defensīni ne tikai spēj piesaistīt imūnās šūnas, bet tiem ir arī tieša aktivizējoša iedarbība (4. attēls). HNP izraisa tuklo šūnu degranulāciju, izraisot histamīna izdalīšanos kopā ar dažādiem citokīniem un kemokīniem [67]. Lielais mediatoru klāsts, kas izdalās no tuklo šūnām, var piesaistīt DC, eozinofilus un neitrofilus, vienlaikus palielinot endotēlija caurlaidību [68, 69]. Papildus monocītiem, kas piesaista ķīmiju, HNP palielina arī monocītu un endotēlija mijiedarbību, atvieglojot to ekstravazāciju un ieplūšanu audos [70].

Ja ir HNP, palielinās arī monocītu oksidatīvais uzliesmojums. Elpceļu epitēlija šūnu apstrāde ar HNP-1–3 uzlaboja CXCL8 un CXCL5 ekspresiju un atbrīvošanos [71,72], un ir zināms, ka abi šie CXC-kemokīni ķīmiski piesaista neitrofilus [73,74]. Ir ziņots, ka plazmacitoīdu DC (pDCs) HNP-1 inducē pro-iekaisuma I tipa interferonus (IFN) un IL-6, kā arī pastiprinātu TLR9 aktivāciju [75,76]. I tipa IFN ir svarīgs uzdevums (vēža) imūnnovērošanā, palielinot līdzstrāvas nobriešanu, DC-CD8 plus T šūnu savstarpēju sagatavošanu, T šūnu citotoksicitāti, dabisko killer (NK) šūnu citotoksicitāti, makrofāgu iekaisumu un daudz ko citu [77]. Turklāt makrofāgos, kas apstrādāti ar LPS, HNP-1 var veicināt piroptozi un palielināt IL-1 izdalīšanos, aktivizējot iekaisumu caur P2X7 receptoru [78]. Tika ziņots, ka HNP-1 palielina oksidatīvo stresu un ar autofagiju saistītos gēnus, un ar šo pastiprināto endocitozi varēja apstrādāt un prezentēt vairāk antigēnu [79]. Izmantojot P2Y6 receptoru signālu ceļu, HNP-1 nomāc neitrofilu apoptozi, pagarinot to dzīves ilgumu [80]. Jurkat T šūnas, pakļaujot HD-5 un HNP-1 iedarbībai, mainīja šūnu formu un aktīna citoskeleta pārkārtošanos.

Abi peptīdi arī palielināja šūnu adhēziju ar fibronektīnu, un līdz ar to Caco{0}} šūnas, kas apstrādātas ar HD-5 vai HNP-1, saglabāja ievērojami vairāk T šūnu nekā neapstrādātas šūnas [81]. Tika pierādīts, ka kopkultūras, kas sastāv no nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) šūnām un perifēro asiņu mononukleārajām šūnām, ražo vairāk IFN-, pievienojot HNP-1 [82]. Tā kā IFN ir svarīgs aktivizējošs imūnstarpnieks, tā palielināšanās audzēja mikrovidē var spēlēt nozīmīgu lomu vēža imunitātē. IFN- ir saistīts ar T šūnu un NK šūnu migrāciju, funkciju zudumu un Treg šūnu nomākšanu, NK šūnu nobriešanu un antigēnu prezentējošām šūnām palielinātu priming un antigēnu prezentāciju [83].

Paredzams, ka pastiprināts imūnšūnu pieplūdums, antigēnu prezentācijas palielināšanās un lielāka antigēna izdalīšanās audzēja šūnu mirstības dēļ radīs spēcīgāku pretvēža imunitāti. Tādējādi cilvēka defensīni gan tieši, gan netieši palielina imūno aktivitāti vietās, kur tie tiek ekspresēti vai atbrīvoti, tostarp audzēja mikrovidē.

Vēl viena interesanta mijiedarbība, kas varētu būt nozīmīga audzēja mikrovidē, ir mijiedarbība starp defensīniem un komplementa faktoriem, lai gan ir ierosināti pretrunīgi mijiedarbības modeļi. Pirmkārt, ir ziņots par HNP-1 saistīšanos ar aktivētā komplementa faktora 1 (C1) un C1 inhibitora (C1i) kompleksiem. Ir nepieciešama C1 sākotnējā inaktivācija ar C1i, jo C1i, iespējams, maina C1 konformāciju, lai nodrošinātu defensīna saistīšanos. Šie C1-C1i kompleksi var saistīt un attīrīt defensīnus to fizioloģiskās koncentrācijās cilvēka plazmā, stimulējot HNP-C1-C1i kompleksu uzņemšanu šūnās, tādējādi kalpojot par defensīna pārstrādes metodi. Šī uzņemšana varētu novērst nevēlamu citotoksisku kaitējumu apkārtējiem audiem [84].

Tomēr vēlākā ziņojumā tika aprakstīts, ka HNP-1 īpaši saistās ar kolagēnam līdzīgajiem C1q kātiem, kavējot tā hemolītisko aktivitāti. Šajā pēdējā ziņojumā tiek apstrīdēta uzņemšanas-recikla hipotēze, un tiek ierosināts, ka HNP-1 darbojas kā komplementa inhibitors neitrofilu mikrovidē, kas atbrīvo defenzīnu [85]. Alternatīvi, kad HNP-1 uz 3 tika fiksēts uz plāksnes, C1q var saistīties, izraisot klasisko komplementa ceļu un izraisot C4b saistīšanos ar plāksni [86]. Papildu pētījumi uz ELISA balstītā sistēmā apgalvoja, ka HNP-1 šķīdumā saistās gan ar mannozi saistošo lektīnu (MBL), gan C1q. Šie rezultāti tika interpretēti kā klasiskā un lektīna ceļa kavēšana [87].
Tādējādi šķiet, ka darbības veids atšķiras starp virsmas vai šķidrās fāzes HNP-1. Ar virsmu saistītais HNP-1 var darboties kā opsonīns, saistot un aktivizējot komplementu, savukārt šķidrās fāzes HNP-1 var adsorbēt seruma proteīni, piemēram, C1-C1i kompleksi, vai arī tas var darboties. kā komplementa inhibitors [84–87]. HNP-1 nav vienīgais defensīns, kas saistās ar C1q, jo nesen tika aprakstīts, ka hBD-2 kavē klasisko komplementa ceļu, spēcīgi saistoties ar C1q, aizsargājot iekaisušos audus pret nekontrolētu komplementa sistēmas aktivāciju [88 ]. Tomēr hBD-2 neietekmēja alternatīvo ceļu. Mijiedarbība starp defensīniem un komplementa faktoriem ir jāpēta sīkāk. Ja defensīni aktivizētu komplementa sistēmu, tas izraisītu lielāku iekaisumu audos, kur tie izdalās, izraisot lielāku audu bojājumu un iespējamu antigēna izdalīšanos no audzēja šūnām. Tomēr, ja defensīni kavē komplementa sistēmu, tas var būt veids, kā aizsargāt audus, taču tas nozīmē, ka audzēja šūnas arī varētu gūt labumu no šīs aizsardzības.

-defensīniem ir plašs iedarbības spektrs arī uz (imūnajām) šūnām (5. attēls). Papildus migrācijas indukcijai hBD-2 var izraisīt arī histamīna izdalīšanos, intracelulāro Ca2 plus mobilizāciju un ciklooksigenāzes-1 mediētu prostaglandīna D2 ražošanu tuklo šūnās [89]. Šos efektus var novērst garā klepus toksīns, kas liecina, ka hBD-2 mediē šos efektus no G i atkarīgā veidā [89]. Audzēja modelī, kas balstīts uz Šveices albīnu peļu novāktajiem makrofāgiem un krūts vēža šūnām, hBD-2 ārstēšana ar makrofāgiem palielināja iekaisuma citokīnu (IFN-, interleikīna 1 (IL-1) ekspresiju un audzēja nekrozi. faktors (TNF-)) un ķīmokīni (CXCL1, CXCL5 un CCL5). hBD{18}}stimulēto makrofāgu un audzēja šūnu kopkultūrās tika atklāts lielāks mirušo audzēja šūnu īpatsvars, salīdzinot ar kopkultūrām ar nestimulētiem makrofāgiem [90]. Kad cilvēka elpceļu gludās muskulatūras šūnām pievienoja hBD-3, kultūras supernatantā tika mērīts ievērojams proinflammatoriskā chemokīna CXCL8 pieaugums. Tas nebija redzams, kad tika pievienots hBD{23}}. Turklāt CXCL8 ražošanu veicināja CCR6 un ar ārpusšūnu signālu regulēto kināzi 1/2 mitogēnu aktivētu proteīna kināzi (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-termināla kināzes mitogēnu aktivētu proteīna kināzi (JNK MAPK) un kodolfaktoru. -κB (NF-κB) signalizācijas ceļi.

\Turklāt hBD-3 vienlaikus izraisīja elpceļu gludo muskuļu šūnu apoptozi, ko savstarpēji regulē mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas [91]. Tika ziņots, ka hBD-3 iedarbojas arī uz antigēnu prezentējošo šūnu Toll līdzīgiem receptoriem (TLR) TLR1 un TLR2, aktivizējot NF-κB ceļu monocītos un nobriedušos DC, galu galā uzlabojot iekaisuma mediatoru gēnu ekspresiju [92. ]. Peles Flt-3-inducētās dendritiskajās šūnās un cilvēka perifēro asiņu mononukleārajās šūnās hBD-3 var arī nepārprotami mijiedarboties ar TLR9, lai pastiprinātu reakciju uz baktēriju DNS [93]. Modelī ar cilvēka Langerhansa šūnām līdzīgiem DC (LC-DC) ir pierādīts, ka hBD-3 izraisīja nobriešanu, palielināja CCR7 ekspresiju un T helper 1. tipa (Th1) šķībs funkciju šajos LC-DC. Turklāt hBD3-stimulētie LC-DC izraisīja proliferāciju un IFN izdalīšanos no naivām cilvēka T šūnām. Līdzīgi efekti tika novēroti ar primāriem migrējošiem DC no cilvēka ādas eksplantiem, kas apstiprina hipotēzi, ka hBD-3 veicina iedzimtas un adaptīvās imunitātes kā endogēna adjuvanta integrāciju [94].

4. Imūnstimulējošās iedarbības pierādījums (dzīvnieku) modeļos

Vairāki pētījumi apstiprina, ka HNP ir spēcīgi imūnadjuvanti peļu modeļos. Šo defensīnu intranazālā ievadīšana kopā ar ovalbumīnu (OVA) uzlaboja sistēmiskās imūnglobulīna G (IgG) atbildes reakcijas, izmantojot CD4 plus Th1- un Th2- tipa citokīnus un veicināja B un T šūnu mijiedarbību [95]. Citā pētījumā HNP intraperitoneāla vienlaicīga injekcija pelēm palielināja antigēnu specifisko Ig veidošanos, apstiprinot, ka neitrofilu atbrīvotie defensīni var veicināt gan iedzimtas, gan adaptīvas imūnās atbildes [96]. Konstatētajos CT26 resnās zarnas vēža un 4T1 krūts vēža peļu modeļos HNP-1 izdalāmās formas intratumorāla ekspresija izraisīja ķīmijtaktisku un aktivizējošu iedarbību uz imDC, kas saistīta ar ievērojamu audzēja augšanas inhibīciju, palielinātu CTL infiltrāciju un specifiskās humorālās imūnās sistēmas palielināšanos. atbildes [97]. HNP-2 ievadīšana transplantētos cilvēka papilomas vīrusa pozitīvos (HPV plus ) keratinocītos, kas veidoja neoplastiskus bojājumus pelēm, atjaunoja bieži novērotās imūnsistēmas izmaiņas, kas novērotas vēža attīstībā, piesaistot audzējā intravenozi injicētus cilvēka DC [98].

Turklāt DNS imunizācija ar kodolsintēzes konstrukcijām, kas satur hBD-2, var izraisīt pelēm spēcīgas humorālas imūnās atbildes reakcijas pret citādi neimunogēnu limfomas antigēnu, tādējādi radot veiksmīgu aizsargājošu un terapeitisku pretaudzēju imunitāti [62]. Ja HNP vai hBD intranazāli ievadīja vienlaikus ar OVA C57BL/6 pelēm, HNP-1 un hBD-2 izraisīja ievērojami augstāku OVA specifisko IgG, zemāku IgM un zemāku IFN-, savukārt HNP{{11 }} izraisīja zemu IgG un augstāku IgM, un hBD-1 izraisīja augstāku IgG, augstāku IgM un augstāku IL-10 [99]. Subkutāna hBD-2 ievadīšana pelēm uzrādīja labu panesamību, un hBD-2 ātri iekļuva asinsritē, pieļaujot sistēmisku iedarbību, ja terapija ar šo metodi kādreiz kļūst par iespēju [100].

Šīs defensīnu imunitāti aktivizējošās vai pretvēža iedarbības tiek novērotas ne tikai pelēm. Piemēram, Drosofilā, kad CRISPR/Cas9 no abām alēlēm izdzēsa defensīna gēnu (def), suņu audzēja augšana vairs netika ierobežota un tika novērota mazāka audzēja šūnu nāve. Šis augļmušas defensīns parasti tiek ekspresēts imūnos audos, un šķita, ka tas atšķir veselas un audzēja šūnas, izmantojot novirzes fosfatidilserīna ekspresiju audzēja šūnās, apstiprinot iepriekš minēto teoriju. TNF faktora homologs Eiger bija nepieciešams šai fosfatidilserīna iedarbībai uz audzēja šūnām, kas ļāva atpazīt defensīnu [101]. Yang et al. spekulēja, ka pēc mikrobu nogalināšanas defensīni, iespējams, saistās ar antigēnu mikrobu membrānām, veidojot defensīna-antigēna kompleksus. Šādus kompleksus pēc tam varētu internalizēt ar imDC, iespējams, ar defenzīna receptoru starpniecību, uzlabojot šo šūnu antigēnu prezentāciju. Ņemot to vērā, šādus kompleksus varētu izveidot arī ar citiem (ar audzējiem saistītiem) antigēniem, pozitīvi ietekmējot audzēju kopējo imunogenitāti [102]. Turklāt ir ziņots, ka -defensīni arī inhibē angiogēzi, piemēram, patoloģiskas tīklenes neovaskularizācijas un dažādos angiogēzes testos, piemēram, asnu veidošanās testā un vistas horioallantoīza membrānas (CAM) testā [103, 104].

5. Defensīnu izpausme vēža gadījumā

Aplūkojot globālāk defensīnu ekspresiju vēža gadījumā, šķiet, ka gan defensīniem, gan defensīniem ir atšķirīga izpausme starp normāliem un audzēja audiem. Vairāk nekā 10 000 pacientu kopiju skaita profilu integrētās analīzes no 31 vēža veida no vēža genoma atlanta apstiprina saikni starp interferona (IFN) aktivitāti, defensīna gēniem un imūnterapijas rezistenci. I tipa IFN un - un -defensīna gēni tika homozigoti izdzēsti gandrīz 20 vēža veidos ar augstu frekvenci, un IFN homozigota dzēšana bija saistīta ar ievērojami saīsinātu kopējo un bez slimībām izdzīvošanas laiku noteiktos vēža veidos. Īpaši interesi izraisīja IFN (HDI) un defensīnu (HDD) homozigotās dzēšanas attiecība, jo visbiežāk sastopamajos vēža veidos HDI/HDD attiecība bija ievērojami augstāka salīdzinājumā ar retajiem vēža veidiem, kas liecina, ka HDI/HDD ir molekulāra. mehānisms, kas iesaistīts šo vēža veidu kanceroģenēzē. Šī HDI/HDD attiecība bija visaugstākā smadzeņu zemākas pakāpes gliomas, glioblastomas, aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas un mezoteliomas gadījumā.

Turpretim vēzis ar augstu HDD / HDI attiecību ir prostatas adenokarcinoma, resnās zarnas adenokarcinoma, taisnās zarnas adenokarcinoma, aknu hepatocelulārā karcinoma un urīna karcinosarkoma. Starp šīm divām grupām ir vēži ar vienādu HDI un HDD daudzumu, un tie ietver urīnpūšļa urotēlija karcinomu, plaušu adenokarcinomu, plaušu plakanšūnu karcinomu, krūts invazīvo karcinomu, olnīcu serozo cistadenokarcinomu, galvas un kakla plakanšūnu karcinomu, ādas griezumu. , barības vada karcinoma, sarkoma un kuņģa adenokarcinoma [105]. Gēnu ekspresijas analīzes parādīja onkogēno un šūnu cikla ceļu aktivācijas pazīmes un imūnās atbildes ceļos iesaistīto gēnu apspiešanu, kad bija homozigota IFN un defensīna gēnu dzēšana, kas liecina par noteiktu audzēju nomācošu defensīnu iedarbību, kas tiek izvadītas, kad notiek dzēšana. [105]. Šis imunitāti stimulējošais efekts atšķiras starp defensīnu ģimenēm ( un ), taču atšķirības ir redzamas arī ģimenēs.

Tā kā HNP-1 līdz 3 ir palielināts ļoti dažādos audzēju veidos (plaušu, mutes plakanšūnu, daudz epidermoīdu, urīnpūšļa, nieru kolorektālā, krūts, galvas un kakla vēža) [106], ir interesanti to atklāt. imunoloģiskās funkcijas šajā vidē. Nesīkšūnu plaušu vēža pacientu pirmapstrādes audzēju biopsijās masu spektrometrijas attēlveidošana atklāja, ka HNP-1 līdz 3 var būt papildu potenciālie biomarķieri anti-PD-(L)1 imūnterapijas reakcijai, pievienojot šie biomarķieri paredzēja terapijas reakciju labāk nekā tikai PD-L1 ekspresija [82].

Tomēr vēža gadījumā ir svarīgi arī citi -defensīni. Cilvēka kuņģa vēža gadījumā defensīna 5 (DEFA5) ekspresijas līmenis tika krasi pazemināts. Atkal pārmērīgi ekspresējot DEFA5 kuņģa vēža šūnu līnijās, tas ievērojami samazināja šūnu proliferāciju un spēju veidot kolonijas. Šo audzēja augšanas nomākšanu var apstiprināt in vivo audzēja modelī ar plikām pelēm. Mehāniski DEFA5 tieši saistīja ĶMI1, samazinot tā saistīšanos CDKN2a lokusā, pēc tam paaugstinot p16 un p19, divu no ciklīna atkarīgo kināzes inhibitoru, ekspresiju [107]. Pretstatā tam DEFA5 un DEFA6 ekspresija ir ievērojami palielināta kolorektālā vēža gadījumā, salīdzinot ar veseliem audiem. Turklāt DEFA5 var būt saistīts ar labāku kolorektālā vēža prognozi, savukārt DEFA6 var būt saistīts ar sliktāku prognozi. Šķiet, ka DEFA6 ekspresija ievērojami palielinās arī adenomā, salīdzinot ar normālu gļotādu, un nedaudz palielinās karcinomas gadījumā. Ir nepieciešams vairāk datu, taču šķiet, ka DEFA5 un DEFA6 ir daudzsološa specifiskuma un jutīguma pakāpe, lai prognozētu kolorektālā vēža prognozi [108].
Šķiet, ka defensīniem hBD-1 parasti ir samazināts vairumā audzēja audu, kas liecina, ka tam piemīt kāda veida pretvēža aktivitāte. Datu kopas no pacientu grupām liecina, ka kolorektālā vēža gadījumā ir samazināta hBD-1 transkripcija [109]. Cilvēka resnās zarnas vēža šūnu līnijās un normālu cilvēka resnās zarnas primāro šūnu organoīdos epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) inhibēšana palielināja hBD-1 ekspresiju, vienlaikus aktivizējot EGFR caur MAPK kināzi 1/2 (MEKK1/2)- ERK1/2 ceļam bija pretējs efekts [109]. Līdzīgi, kad tika pētītas aknu vēža datu kopas attiecībā uz defensīna ekspresiju, hBD-1 tika ievērojami samazināts, ar E-kadherīnu kā galveno pozitīvi korelēto gēnu un hepatocītu augšanas faktora regulēto tirozīna kināzes substrātu kā galveno negatīvi korelēto gēnu, kas liecina. šī peptīda aizsargājošā loma aknu vēža attīstībā [110]. hBD-1 līmenis bija zemāks, salīdzinot ar veseliem audiem bazālo šūnu karcinomas, plakanšūnu karcinomas, nieru šūnu karcinomas (veicina apoptozi), resnās zarnas vēža un prostatas karcinomas [111–117].

Tas noveda pie pieņēmumiem, ka hBD-1 ir audzēju nomācošs gēns, un tā ekspresijas indukcija prostatas vēža šūnu līnijās patiešām izraisīja šūnu augšanas samazināšanos [118]. Mutes plakanšūnu karcinomas gadījumā hBD-1 var nomākt audzēja migrāciju un invāziju un var darboties kā potenciāls prognostisks biomarķieris [119]. DEFB1 gēna ekspresijas pazemināšanās mutes plakanšūnu karcinomas gadījumā korelē ar sliktāku prognozi, un saskaņā ar gēnu kopas bagātināšanas analīzi tā pretvēža aktivitāte ir saistīta ar ceļiem, kas ietekmē ārpusšūnu matricas remodelāciju, receptoru tirozīna kināzi (RTK) / fosfoinositīdu {{6} }kināzes (PI3K)/Akt/rapamicīna (mTOR) signalizācijas, keratinizācijas un citokīnu signalizācijas mehāniskais mērķis [120]. Interesanti, ka šādas pretvēža īpašības nevar attiecināt uz hBD{10}}, jo tā ekspresija ir pārregulēta dzemdes kakla karcinomas gadījumā, un šķiet, ka hBD-3 pat veicina dzemdes kakla vēža šūnu augšanu ar NF-κB signālu palīdzību [121]. hBD-3 ir saistīta arī ar audzēju veicinošas vides veicināšanu ar cilvēka papilomas vīrusu saistītā galvas un kakla vēža gadījumā [122].

Attiecībā uz hBD{{0}} tika pētīta tā spēja paredzēt prostatas adenokarcinomas klātbūtni morfoloģiski normālos prostatas dziedzeros, mēģinot samazināt viltus negatīvo biopsijas gadījumu skaitu. 95,6 procentos un 90,0 procentos prostatas adenokarcinomas gadījumu ar attiecīgi Glīsona 3. un 4. modeli tika novērots hBD-1 ekspresijas zudums. Viltus negatīvā grupā hBD-1 ekspresijas zudums bazālajās šūnās bija labs biomarķieris augsta riska pacientu identificēšanai ar sākotnēji negatīvu biopsiju [123]. hBD-1 ekspresiju līdz 4 izmaina arī citostatiskie līdzekļi. Kopumā, pievienojot dažādām vēža šūnu līnijām, pārbaudītie citostatiskie līdzekļi ievērojami nomāca viņa ekspresiju, izņemot vinkristīnu, kas izraisīja būtisku hBD-1 un hBD-4 regulējumu krūts vēža šūnu līnijā. (MCF7) un doksorubicīnu, kas būtiski paaugstināja hBD-3 un hBD-4 ekspresiju epidermoīdas karcinomas šūnu līnijā (A431) [124].

Visbeidzot, kad abu/-defensīnu preparāti tika ievadīti mutes dobuma un mutes dobuma un rīkles vēža slimniekiem, kuri saņēma staru terapiju vai ķīmijterapiju, defenzīniem bija adjuvanta iedarbība ar izteiktāku ietekmi uz staru terapiju. Pētnieki apgalvo, ka defensīnu kā imūnreaģenta izmantošana ļauj sasniegt šo standarta pretvēža terapiju labvēlīgāku panesamības profilu [125]. Attiecībā uz imūnterapiju ir zināms, ka fiziskie vingrinājumi ir labvēlīgi jūsu vispārējai veselībai un imūnsistēmai, un sākotnējie pierādījumi apstiprina hipotēzi, ka vingrinājumi uzlabos imūnterapijas shēmu pacientu imunoloģisko piemērotību [126]. Ņemot to vērā, ir interesanti atzīmēt, ka elites basketbola sportistiem HNP-1 un HBD-1 pakāpeniski pieauga līdz ar treniņu intensificēšanu, savukārt šis slodzes pieaugums nemaina imūnšūnu līmeni [127] ].

6. Secinājumi

Noslēgumā jāsaka, ka defensīni ir daudz vairāk nekā tikai pretmikrobu peptīdi. Viņiem var būt svarīga loma audzēja mikrovidē divos dažādos veidos. Pirmkārt, tiem ir tieša citotoksiska iedarbība uz audzēja šūnām, ko papildina audzēja antigēnu izdalīšanās. Otrkārt, nevajadzētu ignorēt to kā imūnmediatoru lomu, jo tie ķīmiski piesaista vairāku veidu imūnās šūnas, izraisa ķemokīnu un citokīnu izdalīšanos audzēja mikrovidē un, iespējams, mediē dažādus pretvēža imūno procesus caur IFN ražošanu, veidojot tiltu. starp iedzimto un adaptīvo imunitāti.

Autora ieguldījums:

Rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, pārskatīšana un rediģēšana, LA; konceptualizācija un uzraudzība, SS un PP Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šis pētījums tika atbalstīts ar C1 finansējumu (Grant C16/17/010) no KU Leuven. Turklāt LA atbalsta SB Ph.D. FWO-Vlaanderen stipendija (granta nr. 1S40823N).

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:

Nav pieņemams.

Informētas piekrišanas paziņojums:

Nav pieņemams.

Paziņojums par datu pieejamību:

Šajā pētījumā netika izveidoti vai analizēti jauni dati. Datu koplietošana neattiecas uz šo rakstu.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Pāžjē, M.; Li, X.; Lu, V.; Lubkovskis, J. Cilvēka aizsardzības līdzekļi: sintēze un strukturālās īpašības. Curr. Pharm. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Zīdītāju defensīni pretmikrobu imūnreakcijā. Nat. Immunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Šklareks, D.; Lehrer, RI Trušu granulocītu pretmikrobu peptīdu attīrīšana un antibakteriālā aktivitāte. Inficējiet. Immun. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Gancs, T.; Selsted, ME; Šklareks, D.; Hartvigs, SS; Dahers, K.; Beintons, DF; Lērers, RI Defensins. Cilvēka neitrofilu dabiskās peptīdu antibiotikas. Dž.Klins. Investēt. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Vailds, CG; Grifits, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW cilvēka neitrofilu peptīda 4 attīrīšana un raksturojums, jauns Defensin ģimenes loceklis. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Hārvigs, S.; Parks, A.; Lehrer, R. Defensīna prekursoru raksturojums nobriedušos cilvēka neitrofilos. Blood 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Eizenhauers, PB; Lehrer, RI Peļu neitrofiliem trūkst defensīnu. Inficējiet. Immun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Millers, SI; Henšens, AH; Ouellette, AJ Enteric defensīni: Antibiotiku peptīdu komponenti zarnu saimnieka aizsardzībai. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Hatners, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ Peles kriptidīna gēnu ģimenes struktūra un daudzveidība. Genomika 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Mastrojanni, JR; Ouellette, AJ - Aizsardzības līdzekļi enterālajā iedzimtajā imunitātē. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Džounss, DE; Bevins, CL Paneth cilvēka tievās zarnas šūnas ekspresē pretmikrobu peptīda gēnu. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Džounss, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNS cilvēka Paneth šūnās: ietekme uz antimikrobiālajiem peptīdiem cilvēka zarnu saimnieka aizsardzībā. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lērers, RI; Lu, W. -Defensīni cilvēka iedzimtajā imunitātē. Immunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Liu, L.; Džao, C.; Hengas štābs; Ganz, T. Cilvēka -defensīnu-1 un -defensīnus kodē blakus gēni: divām peptīdu ģimenēm ar atšķirīgu disulfīdu topoloģiju ir kopīgi priekšteči. Genomika 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Šute, BC; Mitros, JP; Bartlett, JA; Valters, JD; Jia, HP; velsiešu, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Piecu konservētu beta-defensīna gēnu kopu atklāšana, izmantojot skaitļošanas meklēšanas stratēģiju. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Pāžjē, M.; Hūvers, DM; Jans, D.; Lu, V.; Lubkovskis, J. Cilvēka aizsardzības līdzekļi. Cell Mol. Life Sci. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Dimants, G.; Zaslofs, M.; Eks, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Trahejas pretmikrobu peptīds, ar cisteīnu bagāts peptīds no zīdītāju trahejas gļotādas: peptīdu izolācija un cDNS klonēšana. Proc. Natl. Akad. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com