Rakstu atpazīšanas receptoru un mikrobiotas loma neiroloģiskajos traucējumos 2. daļa

Nodevām līdzīgi receptori

TLR ir ļoti izteikta transmembrānu PRR saime, kas ir atbildīga par pakārtotās signāla pārraides ierosināšanu, reaģējot uz PAMP un audu bojājumiem.

Transmembrāna attiecas uz proteīnu klasi uz šūnas membrānas, kas var pārraidīt signālus no šūnas ārpuses uz šūnas iekšpusi. Atmiņa ir kognitīva spēja, kas raksturīga tikai cilvēkiem. Tas ļauj mums uzglabāt un apstrādāt informāciju pēc tās saņemšanas, lai mēs varētu labāk pielāgoties videi.

Lai gan mēs vēl neesam pilnībā izpratuši precīzas attiecības starp transmembrānu un atmiņu, arvien vairāk pētījumu ir parādījuši, ka starp transmembrānu proteīniem un atmiņu var būt noteikta saikne.

Transmembrānas proteīni ir plaši izplatīti smadzenēs, un tie var piedalīties daudzos bioloģiskos procesos, kas saistīti ar atmiņu. Piemēram, tie var tieši vai netieši ietekmēt sinapses pārraides efektivitāti, tādējādi ietekmējot atmiņas veidošanos. Turklāt tie var arī regulēt nervu šūnu augšanu un izdzīvošanu nervu attīstības laikā, tādējādi ietekmējot atmiņas attīstību.

Turklāt daži pētījumi arī atklāja, ka transmembrānas proteīni var ietekmēt neironu funkcionālo stāvokli un to reakciju uz ārējiem stimuliem, tādējādi ietekmējot mūsu spēju apstrādāt informāciju. Tādā veidā transmembrānas proteīni ir kļuvuši par nozīmīgām molekulām atmiņas regulēšanai.

Protams, mēs nevaram vienkārši domāt, ka transmembrānas olbaltumvielas ir saistītas ar atmiņu. Cilvēka atmiņu ietekmē daudzi faktori, piemēram, vides faktori, personīgā pieredze, ģenētiskie faktori utt. Tomēr jebkurā gadījumā transmembrānas proteīni ir viens no svarīgiem atmiņas regulēšanas faktoriem.

Īsāk sakot, lai gan mēs vēl neesam pilnībā izpratuši precīzas attiecības starp transmembrānu proteīniem un atmiņu, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka starp tiem var būt noteikta saikne. Tāpēc turpmākajos pētījumos mēs varam koncentrēties uz transmembrānu proteīnu un atmiņas saistību, lai turpinātu izpētīt cilvēka atmiņas noslēpumu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna līmeni un augšanas faktorus, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Katra TLR lokalizācija ļauj klasificēt divās grupās: tajās, kas izteiktas uz plazmas membrānas (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) un citoplazmā un organellās (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (3. attēls).

Līdz šim ir raksturoti 11 cilvēku un 13 peles TLR (Akira & Takeda, 2004). Katra TLR aktivizēšana pēc specifiskas PAMP atpazīšanas izraisa konformācijas izmaiņas receptorā, ļaujot piesaistīt atbilstošu pakārtoto signalizācijas adapteri, savukārt aktivizējot specifiskus transkripcijas faktorus un sekojošas iedzimtas imūnās atbildes (Takeuchi & Akira, 2001).

Ir identificēti četri adaptorproteīni, no kuriem katrs ir atbildīgs par konkrētu imūnreakciju. Piemēram, ir zināms, ka universālais adaptera proteīns MyD88 inducē NF-κB un aktivatora proteīna 1 (AP-1) aktivāciju, izraisot iekaisuma citokīnu, piemēram, astumor nekrozes faktora (TNF) ekspresiju.

Alternatīvi, TLR3 un TLR4 var signalizēt caur adaptera proteīnu Toll/IL-1 receptoru domēnu saturošu adapteri, kas inducē interferonu- (TRIF), lai aktivizētu I tipa interferonu (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Šo atbilžu regulēšana tiek stingri kontrolēta, izmantojot pēctranslācijas modifikācijas, piemēram, glikozilāciju (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) un ubikvitināciju (Boone et al. Chuang & 2004; Ulevitch, 2010; Guedeset et al., 2018.

TLR aktivācijas vai nobriešanas traucējumi var izraisīt imūnreakcijas disregulāciju (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Neskatoties uz nepārtrauktu TLR ligandu iedarbību zarnu lūmenā, IEC izsaka zemu TLR līmeni. Patogēno baktēriju ievadīšana izraisa dažu TLR, proti, TLR2, TLR4, TLR5 un TLR9, pārregulēšanu (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), bet citi ir atšķirīgi izteikta reakcija uz patogēnām baktērijām.

TLR ir svarīga loma saimnieka un mikrobu mijiedarbības un gļotādas imunitātes uzturēšanā GI traktā.

Tiek veikti pētījumi, kas uzsver jaunu saikni starp TLR un neirodeģeneratīvām slimībām, tostarp AD, PD un MS. Ir pierādīta saikne starp zarnu mikrobiotu saistītu iekaisumu un smadzeņu amiloidozi AD gadījumā, un baktēriju amiloīdi spēj ierosināt iekaisuma citokīnu ekspresiju (Nishimori et al. 2012).

AD smadzenēs tika novērota lielāka baktēriju LPS slodze (Zhan et al. 2016), un LPS ievadīšana pelēm izraisīja ilgstošu amiloīda un kognitīvā deficīta paaugstināšanos (Kahn et al. 2012). Turpmākajos pētījumos ir novērots amiloīda palielinājums peļu smadzenēs, kā arī izmaiņas zarnu mikrobiotā (Kaji et al. 2010).

No LPS atkarīgā TLR4 signalizācija AD pelēm ir samazināta, kas liecina, ka TLR4 var būt nozīmīga slimības izpausmē (Go et al. 2016). PD pacientiem nepareizi salocīts-sinukleīna proteīns aktivizē mikrogliju caur TLR2, aktivizējot MyD88-atkarīgo NF-κB signālu pārraidi, savukārt palielinot TLR ekspresiju. TLR4 ir arī novērojama mijiedarbība ar -sinukleīnu un TLR{10}}no neirodeģenerācijas aizsargātām pelēm ģenētiska nojaukšana (Stefanova et al. 2011).

Pelēm ar depresīvu uzvedību ir novērota palielināta zarnu caurlaidība un baktēriju translokācija, kas izraisa TLR4 aktivāciju prefrontālajā garozā (Martin-Hernandez et al. 2016). Visbeidzot, TLR2 ekspresija tiek pārregulēta gan MS pacientiem, gan peles modelī eksperimentālā autoimūno encefalomielīta (EAE) gadījumā (Fujiwara et al. 2018).

Lai gan iesaistītie signalizācijas ceļi nav labi saprotami, TLR2 izsituma pelēm attīstās novājināts EAE, kas liecina par TLR2 lomu (Fujiwara et al. 2018). Pētījumos atklāts, ka MS pacientu mikrobiota ir tieši atbildīga par TLR2 disregulāciju un tās turpmāko lomu patoloģijā (Wasko et al. 2020).

Kopumā šie pētījumi norāda uz TLR signālu nozīmi vairāku neiroloģisku traucējumu attīstībā un piedāvā jaunas terapeitiskās stratēģijas to ārstēšanai. Mūsu izpratne par neiroloģiskiem traucējumiem un zarnu mikrobiotas nozīmi to attīstībā nepārtraukti paplašinās un tiek izvirzīti jauni ārstēšanas mērķi. tiek identificēta.

Jo īpaši PRR var kļūt par pievilcīgiem mērķiem, jo ​​tie darbojas kā pirmā aizsardzības līnija pret patogēniem un to regulēšanas traucējumiem daudzu slimību patoloģiju gadījumā (Mullen et al. 2015).

TLR2 signālu mērķēšana, palielinot TLR2 toleranci MSievērojami uzlabotas CNS remielinizācijas peles modelī (Wasko et al. 2019). In vitro pētījumos tika pierādīts, ka funkcionālas mutācijas TLR4 gēnā nomāc mikrogliju un monocītu aktivāciju, ko izraisa Alcheimera amiloīda peptīdi (Walter et al. 2007).

Ārstēšana ar melatonīnu bija labvēlīga NLRP3 iekaisuma aktivācijas mazināšanā pēc LPS izraisītas depresijas līdzīgas uzvedības, daļēji samazinot mikrogliju aktivāciju (Arioz et al. 2019). Ir nepieciešami turpmāki šo PRR regulēto mehānismu pētījumi, lai noteiktu vairāk mērķu daudzu slimību ārstēšanā un profilaksē. neirodeģeneratīvie un neirodeģeneratīvie traucējumi.

PRR citās slimībās

Papildus to lomai neiroloģiskos traucējumos, PRR ir saistīti ar citu traucējumu, tostarp autoimūnu slimību, attīstību. Gan Nod1, gan Nod2 polimorfismi ir saistīti ar paaugstinātu jutību pret Guillain-Barresindromu, autoimūnu slimību, kas uzbrūk perifērajai nervu sistēmai (Kharwar etal. 2016).

Turklāt palielināta Nod1 un Nod2 ekspresija ir novērota Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, reta autoimūna traucējuma, patoģenēzē (Deng et al.2016). Turklāt polimorfismi NLR saimē palielina IBD attīstības risku, jo pelēm ar Nod1 un Nod2 deficītu palielinās DSS izraisīta kolīta smaguma pakāpe (Natividad et al. 2012) un Nod2 mutācijas, kas korelē ar disbiozi IBD pacientiem (Aschard et al. 2019).

Viena nukleotīda polimorfisms (SNP), kas atrodas hromosomā 1q44 lejpus NLRP3, iepriekš ir bijis saistīts ar paaugstinātu jutību pret Krona slimību (KD) (Villani et al. 2009), bet jaunāki pētījumi ar Ķīnas Han pacientu populāciju (Zhang et al. 2014). un pacientu grupa Apvienotajā Karalistē (Lewis et al. 2011) norāda, ka SNP NLRP3 gēnā ir ciešāk saistīti ar čūlaino kolītu (UC) nekā ar CD.

Neskatoties uz to, CARD8 mutācijas funkciju zudums CD pacientiem izraisa pastiprinātu NLRP3 aktivāciju, norādot, ka NRLP3 var būt nozīmīga CD patoģenēzē (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3−/− pelēm bija paaugstināts jutības tokssazolona izraisīts kolīts, kas liecina par iekaisuma procesa aizsargājošo lomu UC (Itani etal. 2016).

TLR gadījumā receptoru aktivācija un sekojoša NF-κB signalizācija zarnās ir svarīga zarnu neironu, kas ir atbildīgi par zarnu kustīgumu, izdzīvošanai. Knockout mousemodeļi norāda, ka TLR4 ir svarīgs zarnu motilitātei ar aizkavētu GI motilitāti, kas saistīta ar samazinātu nitreģisko neironu skaitu (Anitha et al. 2012).

Sākotnējie pētījumi liecina par TLR4 lomu multiplās sistēmas atrofijas (MSA) attīstībā, kur, līdzīgi kā PD, tika konstatēts, ka MSA pacientiem ir traucēta saspringtā savienojuma olbaltumvielas un augstāka TLR4 ekspresija resnās zarnas sigmoīdajā gļotādā, salīdzinot ar veselām kontrolēm (Engen et uc). al. 2017). Kopumā šie atklājumi parāda NLR kritisko lomu vairākos slimību ceļos, uzsverot to potenciālu normālas fizioloģijas uzturēšanā.

Secinājumi

PRR, jo īpaši NLR un TLR ģimenes, ir iesaistīti kā jauni signalizācijas mehānismi daudzu sarežģītu neiroloģisku traucējumu attīstībā, kas, iespējams, darbojas nesaskaņā ar daudziem citiem signalizācijas ceļiem.

To augstais ekspresijas līmenis daudzos audos, jo īpaši GI traktā, padara tos par pievilcīgu mērķi turpmākai zarnu mikrobiotas izpētei un tās ietekmei uz cilvēku veselību un zarnu-smadzeņu funkcijas attīstību.

Finansējums

Šo pētījumu atbalstīja NIH 1R01AT009365-01 (MGG).

Biogrāfija

Siara Keogh ieguva bakalaura grādu ģenētikā (Hons) Dublinas pilsētas universitātē Dublinā, Īrijā 2018. gadā. Savas doktora grāda iegūšanas laikā Dublinas Universitātes koledžā Dr. Eoina Kaminsa uzraudzībā viņa strādāja pie oglekļa dioksīda ietekmes uz iekaisuma signalizāciju.

Shethen pārcēlās uz UC Davis, Veterinārmedicīnas skolu, kur viņa pētīja antibiotiku lomu mikrobiota-zarnu-smadzeņu ass signalizācijā jaundzimušo pelēm Dr. Melanie Gareau uzraudzībā.

Atsauces

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidāzes un matricas metaloproteināzes-9 savstarpējā saruna ir būtiska Toll līdzīgu receptoru aktivizēšanai un šūnu signalizācijai. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2. Akira S & Takeda K (2004). Nodevām līdzīga receptoru signalizācija. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anita M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Zarnu mikrobu produkti regulē peļu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, izmantojot Toll līdzīgu receptoru 4 signālu pārraidi. Gastroenteroloģija 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017).The bakteriālā peptidoglikāna sensora molekula Pglyrp2 modulē smadzeņu attīstību un uzvedību.Mol Psychiatry 22, 257–26 . [PubMed: 27843150]

5. Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S (2019). Melatonīns vājina LPS izraisītu akūtu depresijai līdzīgu uzvedību un mikroglia NLRP3 iekaisuma aktivāciju caur SIRT1/Nrf2 ceļu. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6. Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Ģenētiskā ietekme uz kommensālo mikrobiotu iekaisīgu zarnu slimību pacientiem. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Ar autoimunitāti saistīti zarnu kommensāli modulē zarnu caurlaidību un imunitāti humanizētām pelēm. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobioms ir cilvēka orgāns. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Zīdītāju izcelsmes nukleīnskābes var darboties kā endogēnie ligandi Toll līdzīgiem receptoriem un veicināt sistēmisku sarkano vilkēdi. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10. Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Baktēriju peptidoglikāna fragmenti atšķirīgi regulē iedzimtu imūnsignālu. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Ubikvitīnu modificējošais enzīms A20 ir nepieciešams, lai pārtrauktu Toll līdzīgu receptoru reakciju. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). Zarnu mikrobiota ietekmē asins-smadzeņu barjeras caurlaidību pelēm. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com