Zarnu mikrobiotas loma bērniem ar nieru slimībām Ⅱ

3. Zarnu mikrobiotas ietekme uz bērnu nieru slimību

Tagad ir plaši atzīts, ka zarnu mikrobiota ir iesaistīta cilvēku veselībā un slimībās. Lai gan nieru un zarnu mijiedarbībai nepārprotami ir izšķiroša nozīme vairāku pieaugušo nieru slimību rašanās un progresēšanas procesā, saistība starp zarnu mikrobiotu un nieru veselību bērnu populācijā vēl nav pilnībā noskaidrota.

1. tabulā ir sniegts kopsavilkums par zarnu mikrobiotas sastāva un metabolītu izmaiņām dažādās bērnu nieru slimībās [36–45], pamatojoties uz pieejamo informāciju, kas iegūta no literatūras. Galvenie atklājumi par zarnu mikrobiotas profiliem galvenokārt bija vērsti uz trim zarnu disbiozes veidiem: izmaiņām pamatakmens taksonos, daudzveidības zudumu un zarnu mikrobiotas atvasināto metabolītu izmaiņām.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANCHE PARCKD

Viens pētījums, kurā tika pieņemti darbā 86 bērni un pusaudži ar HNS, parādīja, ka viņi arCKD 2.–3bija zemāka TMAO un DMA koncentrācija urīnā nekātiem, kuriem ir HNS stadija1 [36]. Turklāt Prevotella ģints pārpilnība bija negatīvi korelēta ar BP novirzēm, kas noteiktas, izmantojot 24 stundu ambulatoro asinsspiediena monitoringu (ABPM). Citā bērnu un pusaudžu grupā ar HNS 1.–4. stadiju (n=78) BP novirzes korelēja ar paaugstinātu sviestskābes un propionskābes koncentrāciju plazmā [37]. 1-gadu novērošanas pētījumā tika konstatēta pozitīva korelācija starp augsta indeksa plazmas butirātu un asinsspiediena pasliktināšanos. Novērošanas laikā butirāta koncentrācija plazmā tika samazināta attiecīgi par 2,12 un 4,41 µM stabilā un pasliktinātā BP grupās [39]. Šie atklājumi liecina, ka indeksa butirāta koncentrācija plazmā, šķiet, korelē ar nelabvēlīgiem kardiovaskulāriem rezultātiem [39]. Turklāt HNS bērniem ar neglomerulonefrītu bija lielāks Verrucomicrobia, Akkermansia ģints un Bifidobacterium bifidum sugu skaits, salīdzinot ar bērniem ar glomerulonefrītu [37].

Atbilstoši iepriekšējiem pētījumiemCKD pieaugušie[46], TMAO līmenim plazmā ir negatīva korelācija ar nieru darbību jaunībā, jo viens pētījums parādīja, ka bērniem ar HNS 2.–4. stadiju bija augstāks TMAO un TMA līmenis, salīdzinot ar tiem, kuriem HNS 1. stadija [38]. Šis pētījums, kurā tika iekļauti 115 bērni un pusaudži ar CKD 1.–4. stadiju, parādīja, ka tiem, kuriem ir hipertensija, bija zems zilaļģu, Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia un Faecalibacterium ģinšu īpatsvars. Turklāt HNS bērniem ar BP novirzēm bija zems TMA ražojošo mikrobu īpatsvars [47], piemēram, Gemella, Providencia un Peptosreptococus. Citā pētījumā, kurā piedalījās 38 bērni un pusaudži ar progresējošuCKD stadija 3-5, tika pierādīts, ka no triptofāna atvasinātie metabolīti palielinājās atkarībā no stadijas [40].

Urēmiskās vides iedarbība beigu stadijas nieru slimības (ESKD) laikā tika novērtēta 16 bērniem un pusaudžiem, kuriem tika veikta peritoneālā dialīze (PD, n=8) vai hemodialīze (HD, n=8). [41]. Bērniem, kuriem tika veikta PD vai HD, bija paaugstināta urēmisko toksīnu koncentrācija plazmā, kas radās zarnu mikrobu metabolisma, IS un PCS dēļ [41]. PD izraisīja Enterobacteriaceae dzimtas baktēriju daudzveidības un pārpilnības samazināšanos. Turklāt ESKD bērniem, kuriem tika veikta HD, bija palielināts Bacteroidetes patversmes pārpilnība, savukārt tiem, kuriem tika veikta PD, bija palielināts phyla Firmicutes un Actinobacteria īpatsvars. Bija tikai divi pētījumi, kuros novērtēja zarnu mikrobiotu bērniem, kuri saņēma KT [40, 41]. Lai gan šiem bērniem bija uzlabojusies nieru darbība, KT joprojām izjauca zarnu barjeru, samazināja daudzveidību un traucēja mikrobu metabolītu līdzsvaru [40, 41].

Līdz šim ir veikti vairāki pediatrijas pētījumi, lai novērtētu zarnu mikrobiotas ietekmi uz idiopātisku nefrotisku sindromu (INS). Viens ziņojums parādīja, ka recidivējošiem INS bērniem bija zems butirātu ražojošo mikrobu īpatsvars un fekāliju sviestskābes koncentrācija [42]. Šie mikrobi pieder pie Clostridium klasteriem IV un XIVa, tostarp Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp. un Butyrivibrio.

Iepriekšējais pētījums parādīja, ka 20 bērniem ar INS pēc 4 nedēļu perorālas prednizona terapijas palielinājās Romboutsia, Stomatobaculum un Cloacibacillus ģinšu skaits [43]. 20 bērniem ar INS tika pierādīts, ka ārstēšana ar probiotikām aizsargā pret recidīvu, un to papildināja butirātu ražojošo mikrobu un asins regulējošo Treg šūnu skaita palielināšanās [44]. Tā kā līdzsvars starp Treg un TH17 ir saistīts ar nieru iekaisumu, ārstēšana ar probiotikām var labvēlīgi ietekmēt nieru un zarnu asi, izmantojot imūno regulējumu. Turklāt bērniem ar steroīdu rezistentu nefrotisko sindromu (SRNS) tika novērtēta bezglutēna un piena (GF/DF) diētas imunoloģiskā ietekme uz zarnu mikrobiotu un Treg/TH17 līdzsvaru [45]. 16 bērniem ar SRNS 4-nedēļas GF/DF diētas iejaukšanās mainīja zarnu mikrobiotas sastāvu, ko raksturo Lachnospira, Bacteroides un Faecalibacterium skaita palielināšanās [45]. Turklāt GF/DF diētai bija pretiekaisuma iedarbība, 4-reizi palielinot Treg/TH17 attiecību.

Ne tikai mikrobu kopienas zarnās ir saistītas ar bērnu nieru slimībām, bet arī urīna mikrobioms ir saistīts ar urīnceļu infekcijām (UTI), vezikoureterālo refluksu un neirogēnu urīnpūsli [48, 49]. Tomēr līdz šim nav informācijas par zarnu mikrobiotas ietekmi uz šīm slimībām.

4. Uz zarnu mikrobiotu vērsta terapija

Ņemot vērā augsto korelāciju starp zarnu mikrobiotu un nieru slimībām, potenciālās terapijas, kas paredzētas zarnu mikrobiotas un mikrobu metabolītu modulēšanai, varētu būt daudzsološas stratēģijas nieru slimību profilaksei. Klīniskajā praksē nieru slimību ārstēšanā ir izmantotas vairākas uz zarnu mikrobiotu vērstas terapijas, tostarp uztura iejaukšanās, probiotikas un prebiotikas. Turklāt eksperimentālās nieru slimībās ir pārbaudītas postbiotikas, fekālo mikrobiotas transplantācija (FMT) un baktēriju metabolītu modulācija. Katra terapija ir ilustrēta 2. attēlā un apspriesta pēc kārtas.

4.1. Uztura iejaukšanās

Diētas iejaukšanās darbojas kā pirmā līnijaHNS ārstēšana, pateicoties viņu lomaiuzlabojot CKD rezultātus. Tika ziņots, ka augu dominējošā diēta ar zemu olbaltumvielu saturu maina zarnu mikrobiomu, kas var modulēt urēmisko toksīnu veidošanos un palēnināt CKD un CVD progresēšanu [50]. Diēta ar augstu šķiedrvielu daudzumu var novērst HNS progresēšanu cilvēkiem ar HNS [51], un tā bija saistīta ar zarnu mikrobiotas atjaunošanos un palielināja SCFA ražojošo baktēriju daudzumu [52]. Ir ziņots, ka sēru saturošu aminoskābju uzņemšana ar uzturu uzlabo HNS progresēšanu un ar to saistītās komplikācijas pieaugušiem pacientiem un slimību modeļiem [53,54]. Saskaņā ar iepriekš minētajiem pētījumiem uztura iejaukšanās patiešām ietekmē zarnu mikrobiotu un liecina par ieguvumiem attiecībā uz CKD progresēšanu. Tomēr tas, vai šīs diētas iejaukšanās ir labvēlīga bērnu nieru slimības gadījumā, vēl nav pienācīgi aplūkota. Līdz šim tikai viens pētījums ziņoja, ka bezglutēna un piena produkti ietekmē zarnu mikrobiotu un Treg/TH17 līdzsvaru bērniem ar SRNS [45].

4.2. Probiotikas

Probiotikas tiek definētas kā dzīvas baktērijas, kuru ievadīšanas gadījumā ir labvēlīga ietekme uz veselību [55]. Galvenās probiotikas ir viens vai vairāki celmi, kas rodas no Bifidobacterium, Lactobacillus un Streptococcus ģintīm [55]. Dažiem probiotiskiem mikroorganismiem var būt labvēlīga ietekme uz pieaugušo HNS [56,57], savukārt pierādījumi par to lomu bērnu HNS gadījumā ir diezgan reti. Viens no probiotikas piemēriem ir Clostridium butyricum, butirātu ražojošs mikrobs [58]. Papildinājumi ar Clostridium butyricum remisijas laikā var samazināt recidīvu biežumu un imūnsupresīvu zāļu lietošanu bērniem ar INS [44]. Clostridium butyricum labvēlīgā iedarbība bija saistīta ar palielinātu Treg šūnu un butirātu ražojošo baktēriju skaitu.

Papildus HNS, dažas probiotikas, piemēram, Lactobacillus salivarius un Bifidobacterium bifidum, ir pierādījušas savu labvēlīgo ietekmi uz AKI mazināšanu dzīvnieku modeļos [59, 60], savukārt to loma bērnu AKI nav zināma.

4.3. Prebiotikas

Prebiotikas ir selektīvi raudzētas sastāvdaļas, kurām ir labvēlīga ietekme, stimulējot zarnu mikrobu augšanu vai aktivitāti [61]. Kā apskatīts citur [62], pierādījumi liecina, ka prebiotiskais inulīns, fruktooligosaharīdi, rezistentā ciete un šķīstošā šķiedra var samazināt urēmiskos toksīnus un veicināt labvēlīgu mikrobu augšanu pieaugušiem pacientiem ar HNS. Turklāt daži prebiotiskie pārtikas produkti, piemēram, resveratrols un ķiploku eļļa, ir pierādījuši ieguvumus aizsardzībā pret bērnu HNS un ar to saistītām komplikācijām dzīvnieku modeļos [63, 64]. Lai gan ārstēšana ar probiotikām uzrāda labvēlīgu ietekmi uz HNS pieaugušajiem un dzīvnieku modeļiem, vēl daudz ir jānoskaidro par to lomu bērnu HNS ārstēšanā.

Atšķirībā no CKD, prebiotiku ietekme uz AKI joprojām nav skaidra. Līdz šim tikai notiekošs dubultmaskēts, randomizēts kontrolēts pētījums, kurā novērtēja prebiotikas un probiotikas pacientiem ar septisku AKI.

4.4. Postbiotikas

Baktēriju ražotu vai no tām iegūtu vielu, proti, postbiotiku, izmantošana ir atklājusi ieguvumus veselībai [65]. Postbiotikas var ietvert dažādas sastāvdaļas, piemēram, metabolītus, šūnu frakcijas, ārpusšūnu pūslīšus, baktēriju lizātus un ārpusšūnu polisaharīdus [65]. Īsās ķēdes taukskābes (SCFA), piemēram, acetāts, propionāts un butirāts, ir labi zināmi postbiotiski metabolīti.

Postbiotikām vajadzētu palīdzēt saglabāt zarnu barjeru, samazināt iekaisumu un regulēt cukura līmeni asinīs, kā arī palīdzēt ar vairākiem stāvokļiem, sākot no gremošanas slimībām līdz dažādām hroniskām slimībām [65]. Kā postbiotika, SCFA papildināšanas aizsargājošā iedarbība pret AKI [66] un CKD [67] ir pārbaudīta dzīvnieku modeļos. Eksperimentālie pierādījumi, kas liecina, ka butirāta vai propionāta papildināšana novērš hipertensiju, ir saistīti ar paaugstinātu SCFA receptoru G proteīna saistītā receptora 41 ekspresiju nierēs [67, 68]. Tomēr pašlaik nav informācijas par postbiotiku lietošanu bērnu nieru slimību ārstēšanā.

4.5. Fekālo mikrobiotas transplantācija

FMT spēj atjaunot mikrobiotas daudzveidību un sastāvu, nododot veselīgu zarnu mikrobiotu saņēmējiem. Līdz šim FMT ir plaši pētīts dažādos ar mikrobiomu saistītos klīniskos traucējumos ne tikai pieaugušajiem [69], bet arī bērnu populācijā [70]. Tomēr pierādījumi par FMT cilvēka nieru slimības ārstēšanai joprojām ir ļoti ierobežoti.

Viens gadījuma ziņojums parādīja, ka FMT mazināja nefrotisko sindromu un uzlaboja nieru darbību pacientam ar membranozu nefropātiju [71]. Cits ziņojums parādīja, ka diviem imūnglobulīna A (IgA) nefropātijas pacientiem, kuriem tika veikta FMT, bija daļēja remisija, ko raksturo proteīnūrijas samazināšanās un stabila nieru darbība [72]. Šie provizorisko pierādījumu piemēri par FMT drošību un efektivitāti pieaugušo nieru slimību ārstēšanā var pavērt jaunu ceļu, lai to izmantotu bērnu medicīnā.

4.6. Baktēriju metabolītu modulācija

AST-120 ir perorāls sorbents, kas var adsorbēt nelielas organiskās molekulas, kas uzkrājas hroniskas nieru slimības pacientu zarnās [73]. Cilvēka un eksperimentālā HNS gadījumā AST-120 var samazināt urēmisko toksīnu daudzumu un parādīt sirds un asinsvadu sistēmas priekšrocības [74–76]. Tomēr tā ietekme uz HNS progresēšanu joprojām ir nepārliecinoša [77]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izprastu iespējamos ieguvumus no toksisko mikrobu metabolītu uzsūkšanās, lai aizkavētu CKD progresēšanu bērniem.

Nesen pētnieki pievērsa uzmanību TMAO modulācijai [78]. Tā kā TMA tiek pārveidots par TMAO, TMAO inhibēšanai tiek izmantota zarnu TMA ražošanas kavēšana ar mikrobu holīna TMA liāzes inhibitoriem, piemēram, 3, 3-dimetil-1-butanolu (DMB) vai jodmetilholīnu (IMC). ražošana dzīvnieku modeļos [78–80]. Mūsu nesenais darbs parādīja, ka ārstēšana ar IMC samazināja TMAO, mainīja zarnu mikrobiotas sastāvu un novērsa pēcnācēju hipertensiju adenīna izraisītā CKD modelī [81]. Šie atklājumi teorētiski atklāja, ka mērķtiecīgai TMAO samazināšanai var būt terapeitisks potenciāls bērnu HNS profilaksei, pat ja šiem rezultātiem nepieciešama turpmāka klīniskā tulkošana.

Lai gan pašreizējie pierādījumi liecina, ka ārstēšana ar antibiotikām samazina zarnu mikrobiotas daudzveidību, izraisot zarnu disbiozi [82], iepriekšējais pētījums norādīja, ka vankomicīns var izvadīt no zarnu mikrobiotas iegūtos urēmiskos toksīnus, IS un PCS pacientiem ar ESKD [83]. Ņemot vērā, ka dažādas antibiotikas var atšķirīgi mainīt zarnu mikrobiotas sastāvu un tā atvasinātos metabolītus, būs interesanti redzēt, kuru antibiotiku var izmantot kā terapeitisku iejaukšanos baktēriju metabolītu modulācijā, lai uzlabotu bērnu CKD.

5. Secinājumi un perspektīvas

Pieaugošie pierādījumi, kas apstiprina saistību starp mikrobu disbiozi un bērnu nieru slimību, ir intriģējoši, bet nepilnīgi. Mūsu literatūras pārskatā ir apkopots pašlaik ziņotais zarnu mikrobioms un tā atvasinātie metabolīti, kas izpaužas bērniem ar nieru slimību. Ziņotajos pediatrijas gadījumos ar nieru slimību dominē CKD un INS. Galvenie atklājumi par zarnu mikrobiotas profiliem galvenokārt bija vērsti uz mikrobiotas daudzveidības samazināšanos, izmaiņām pamatakmens taksonos (piemēram, butirātu ražojošās baktērijās) un izmaiņām zarnu mikrobiotas atvasinātajos metabolītos (piemēram, SCFA un TMAO). Šie mikrobiomu profili ir vairāk vai mazāk tādi paši kā nieru slimību profili pieaugušajiem. Jāatzīst, ka bērnu nieru slimību gadījumu skaits ir ļoti mazs salīdzinājumā ar tūkstošiem pieaugušo, par kuriem ziņots. Konkrēti, ir ziņots par BP novirzēm, kas saistītas ar zarnu mikrobiotas izmaiņām bērniem agrīnā CKD stadijā [36–38], kas pastiprina zarnu mikrobiotas nozīmi šajā neaizsargātajā grupā. Līdz šim nav ziņots par zarnu mikrobiotas pētījumiem, kas saistīti ar AKI, UTI, urīnceļu akmeņu slimību un uroģenitālās sistēmas vēzi bērnu populācijā.

Nākotnē mēs iesakām pārvarēt plaisu starp bērnu un pieaugušo pētījumiem, kas vērsti uz nieru slimībām. Rakstu daļa, kas vērsta uz bērnu populāciju, ir mazāka par 10%. Jāatzīmē, ka lielākajai daļai pediatrijas pētījumu ir mazs izlases lielums, kas var samazināt pētījuma jaudu un padarīt to bezjēdzīgu. Ņemot vērā, ka ir izstrādāts ievērojams pierādījumu kopums un liecina par ciešu saikni starp zarnu mikrobiotu un nieru slimībām pieaugušiem pacientiem, šādas informācijas joprojām trūkst pediatrijas jomā. Līdz ar to ir jāveic lieli daudzcentru bērnu nieru pētījumi, lai apstiprinātu patieso saikni starp mikrobu kopienu un nieru slimību bērnu populācijā.

Zarnu mikrobiotas modulācija, izmantojot uztura iejaukšanos, probiotikas, prebiotikas, postbiotikas un FMT, iespējams, var uzturēt nieru veselību. Tomēr vairākas probiotikas un prebiotikas, ko lieto pieaugušajiem, vēl nav pētītas bērniem, īpaši HNS. Ņemot vērā, ka agrīnā dzīvesveida zarnu mikrobioms ietekmē nieru attīstību un plāno nieru slimību vēlākā dzīvē [5], lielāka uzmanība jāpievērš zarnu mikrobiotas terapijas vērtības novērtēšanai bērnībā, nevis vēlākā dzīvē. Mūsu ieteikumi ir veikt mikrobiotas pētījumus, lai identificētu zarnu mikrobiotas kopienu un metabolītus dažādās slimības stadijās, īpaši agrīnā stadijā, un lai bērniem ar HNS agrīnā stadijā tiktu nodrošināta uz zarnu mikrobiotu vērsta terapija. Šie norādījumi var sniegt nozīmīgus norādījumus par slimības etioloģiju, molekulārajiem mehānismiem un iespējamo bērnu nieru slimības ārstēšanu.

Kopumā mēs uzsvērām patoģenētisko saikni starp zarnu mikrobiotas disbiozi un bērnu nieru slimības attīstību. Ievērojami panākumi mūsu izpratnē par zarnu mikrobiotu, kas saistīta ar bērnu nieru slimību un tās mērķtiecīgiem pasākumiem, var pavērt jaunas iespējas dažādu nieru slimību novēršanai ne tikai bērnībā, bet arī vēlāk dzīvē.

Atsauces

1. Linča, SV; Pedersen, O. Cilvēka zarnu mikrobioms veselībā un slimībās.N. Engl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed] 

2. Vandenplass, Y.; Karnielli, VP; Ksiaziks, J.; Luna, MS; Migačova, N.; Moselmans, JM; Picaud, JC; Posner, M.; Singāls, A.;Wabitsch, M. Faktori, kas ietekmē agrīnās dzīves zarnu mikrobiotas attīstību.Uzturs2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed] 

3. Veiss, GA; Hennet, T. Zarnu disbiozes mehānismi un sekas.Cell Mol. Life Sci.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed] 

4. Luyckx, VA; Bertrams, JF; Brenners, BM; Fall, C.; Čau, MĒS; Ozanna, SE; Vikse, BE Augļa un bērna veselības ietekme uz nierēmhipertensijas un nieru slimību attīstība un ilgtermiņa risks.Lancete2013, 382, 273–283. [CrossRef] 

5. Tain, YL; Hsu, CN Hroniskas nieru slimības attīstības izcelsme: vai mums vajadzētu koncentrēties uz agrīnu dzīvi?Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef] 

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Šēfers, F.; Pasaules nieru dienas vadības komiteja. Pasaules Nieru diena 2016: Averting thenieru slimības mantojums bērnībā.Pediatr. Nefrols.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. Jans, T.; Ričardss, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK Zarnu mikrobiota un smadzeņu-zarnu-nieru ass hipertensijas unhroniska nieru slimība.Nat. Rev. Nefrols.2018, 14, 442–456. [CrossRef] 

8. Hsu, CN; Tain, YL hroniska nieru slimība un zarnu mikrobiota: kāda ir to saikne agrīnā dzīvē?Int. J. Mol. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. Čens, YY; Čens, DQ; Čens, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbiome-metabolome atklāj ieguldījumuzarnu-nieru ass uz nieru slimību.J. Tulk. Med.2019, 17, 5. [CrossRef] 

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop