TOMM40'523' polimorfisma loma slimības riskā un vecumā simptomu sākumā divās neatkarīgās Parkinsona slimības grupās

Abstrakts

Patoloģiska mitohondriju funkcija ir galvenais Parkinsona slimības (PD) patoģenēzes process. Mitohondriju centrālo poras veidojošo proteīnu TOM40 kodē ārējās mitohondriju membrānas 40 homologa gēna (TOMM40) translokāze. Ļoti variants “523” poli-T atkārtojums ir saistīts ar ar vecumu saistītu kognitīvo pasliktināšanos un Alcheimera slimības sākuma vecumu, taču vēl nav noskaidrots, vai tas ietekmē PD risku vai klīnisko gaitu. TOMM40 '523' alēles garums tika noteikts 634 cilvēkiem ar PD un 422 veselām kontrolēm no Austrālijas kohortas un Parkinsona progresēšanas marķieru iniciatīvas (PPMI) kohortas, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju vai visa genoma sekvencēšanas analīzi. TOMM40 '523' un APOE ε genotipa un alēļu frekvences starp kohortām būtiski neatšķīrās. Analīzes atklāja, ka TOMM40 '523' alēļu grupas nebija saistītas ar slimības risku, ņemot vērā APOE ε genotipu. Regresijas analīzes atklāja, ka TOMM40 S/S genotips bija saistīts ar ievērojami vēlāku simptomu rašanās vecumu PPMI PD kohortā, bet ne pēc kovariātu korekcijas vai Austrālijas kohortā. Lai gan TOMM40 '523' polimorfisma variācijas nebija saistītas ar PD risku, iespēja, ka tas var būt modificējošais faktors simptomu rašanās vecumam, prasa turpmāku izmeklēšanu citās PD populācijās.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātuCistanche priekšrocības

Ievads

Parkinsona slimību (PD) arvien vairāk pazīst kā daudzpusīgu neirodeģeneratīvu traucējumu ar neviendabīgu un apgrūtinošu simptomu izpausmi un progresēšanu. Patoloģiska vai nepietiekama mitohondriju darbība ir plaši saistīta kā galvenais process selektīvajā neironu nāvē un PD patoģenēzē. Šķiet, ka mitohondriju disfunkcija, kas izraisa elektronu transportēšanas ķēdes (ETC) efektivitātes zudumu vai ATP sintēzes kapacitātes samazināšanos, izraisa dopamīnerģisko šūnu nāvi, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, traucētu ATP veidošanos un traucētu kalcija veidošanos. homeostāze. Mitohondriju disfunkcijas galveno lomu PD atbalsta vairāki parkinsonismu izraisoši toksīni, ģenētiskas mutācijas un retrotransposona ievietošana, kas īpaši pasliktina mitohondriju darbību. Ieskats no šiem toksīniem un mutācijām liecina, ka mitohondriju disfunkcija PD patoģenēzē var rasties no dažādiem bioloģiskiem procesiem, piemēram, bioenerģētiskiem traucējumiem, kodolu un mitohondriju DNS mutācijām, saplūšanas un skaldīšanas traucējumiem, defektīvas mitofagijas, patoloģiskas morfoloģijas un lieluma. Piemēram, nozīmīgs PD mitohondriju disfunkcijas cēlonis ir mitohondriju kompleksa I inhibīcija, kas ir ETC defekts, kas izraisa smagu oksidatīvo stresu un ROS un kaspāzes izraisītu dopamīnerģisko šūnu nāvi. Proti, pēdējie traucējumi ir galvenā PD patoloģiska iezīme, ko izraisa ģimenes PTEN inducētas kināzes 1 (PINK1), alfa-sinukleīna (SNCA) un Daisuke-Junko-1 (DJ-1) gēnu mutācijas. vai toksīns 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridīns (MPTP). Tādējādi tiek uzskatīts, ka mitohondriju disfunkcija izraisa neironu stresu un deģenerāciju, kas izraisa šo neirodeģeneratīvo slimību, PD.

Ārējās mitohondriju membrānas 40 homologu (TOMM40) gēna translokāze kodē proteīnu transportēšanas kanālu poras veidojošo apakšvienību (TOM40) mitohondriju ārējā membrānā, tādējādi spēlējot būtisku lomu mitohondriju funkcionēšanā. Te TOM40 proteīns atvieglo aptuveni 1500 ārēji sintezētu proteīnu un peptīdu importu mitohondrijās, un tam ir galvenā loma mitofagijas degradācijas ceļā. Tiek uzskatīts, ka izmainīts vai patoloģiski funkcionējošs TOM40, ko izraisa ģenētiskas izmaiņas vai netipiska olbaltumvielu ekspresija, veicina mitohondriju disfunkciju un olbaltumvielu uzkrāšanos Alcheimera slimības (AD) un PD gadījumā. Tas var notikt, izmantojot dažādus mehānismus: (1) mitohondriju importa traucējumi, kas var neļaut būtiskajiem proteīniem un peptīdiem sasniegt noteiktos mitohondriju mērķus vai ļaut mitohondrijās agregēties nevēlamiem un mutantiem proteīniem; vai (2) mitofagijas traucējumi, kas var ļaut uzkrāties bojātiem un nepareizi funkcionējošiem mitohondrijiem. Ņemot vērā pierādījumus par mitohondriju disfunkciju PD, ģenētiskajiem variantiem, kas ietekmē TOMM40 ekspresiju, var būt risku un slimību modificējoša ietekme.

Sausa CistancheunCistanche tabletes

Lejpus TOMM40 atrodas apolipoproteīns E (APOE), kas atrodas spēcīgas saiknes nelīdzsvarotības (LD) vai nejaušas asociācijas reģionā ar TOMM40 variācijām. Lai gan joprojām nav skaidrs, cik lielā mērā izplatītajiem TOMM40 variantiem var būt no APOE neatkarīga ietekme uz slimības risku vai slimību modificējošu iedarbību, TOMM40 polimorfismi ir neatkarīgi saistīti ar virkni galvenokārt uz izziņu balstītu neirodeģeneratīvu slimību, tostarp AD, frontotemporālo demenci, un demenci ar Lewy ķermeņiem, kā arī nepatoloģisku novecošanos. Viens no šiem variantiem atrodas TOMM40 6. intronā un ir atkārtotu timīna (T) nukleotīdu homopolimērs, kas pazīstams kā rs10524523 vai '523'. Variants '523' ir polimorfs, un tā garums svārstās no 11 līdz 39 T atliekām kaukāziešiem. Lai labāk klasificētu un aprakstītu šo daudzveidīgo strukturālo variantu, iepriekš tika izveidotas trīs homopolimēra alēļu grupas atbilstoši T atlieku skaitam: 'īss' (S, T mazāks vai vienāds ar 19), 'garš' (L). , 20 mazāks vai vienāds ar T Mazāks vai vienāds ar 29) un 'ļoti garš' (T lielāks vai vienāds ar 30). Lai gan '523' variācijas funkcionālās sekas lielākoties nav zināmas, domājams, ka poli-T atkārtojuma garuma palielināšanās palielina TOMM40 ekspresiju. Tāpēc TOMM40 '523' varianta un izmainītā TOM40 proteīna līmeņa ietekme var veicināt mitohondriju disfunkciju PD. Lai gan liels skaits publicēto pētījumu ziņo par dažādu TOMM40 “523” variantu garumu pretrunīgām lomām AD un novecojošās populācijās, PD grupās ir bijuši tikai divi iepriekšējie pētījumi ar atšķirīgiem atklājumiem. Pirmais bija pētījums par salīdzinoši lielu Polijas PD kohortu, kurā netika atrasta būtiska saikne starp TOMM40 '523' un PD risku vai sākuma vecumu. Pēc tam Zviedrijas PD kohortā tika ziņots par ievērojamu pārmērīgu L/VL '523' genotipa pārstāvību, salīdzinot ar veselām kontrolēm, lai gan jāatzīmē, ka šie atklājumi vēl ir jāpublicē pilnībā. Tādējādi, ņemot vērā pretrunīgos konstatējumus šajās divās Eiropas kohortās, ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana citās populācijās.

Sakarā ar TOMM40 būtisko lomu mitohondriju importā un mitofagijā, kas ir abi iespējamie PD avoti, kas izraisa mitohondriju disfunkciju, TOMM40 variants “523” ir potenciāls riska faktors un slimības modifikators PD. Šajā pētījumā tika pētīts "523" alēļu sadalījums un to saistība ar slimības risku un simptomu rašanās vecumu divās neatkarīgās PD grupās, vienā Austrālijas un vienā starptautiskā (Parkinsona progresēšanas marķieru iniciatīva, PPMI), izmantojot uz PCR balstītu un visa genoma sekvencēšanu. pieejas.

Diskusija

Pašreizējā pētījuma mērķis bija izpētīt TOMM40 '523' strukturālo variantu kā potenciālu PD riska faktoru un vecuma modifikatoru simptomu rašanās brīdī. '523' poli-T alēļu sadalījums neatšķīrās starp PwP un veselām kontrolēm, kā arī abās neatkarīgajās pārbaudītajās grupās. Ir vērts atzīmēt līdzību “523” alēļu sadalījumā starp PPMI un Austrālijas kohortām, jo ​​šajā pētījumā tika izmantotas divas dažādas pieejas TOMM40 “523” varianta izsaukšanai, izveidojot uz PCR balstītu un uz WGS balstītu testu izmantošanai Attiecīgi Austrālijas un PPMI kohortas. Testa izstrāde TOMM40 '523' variantam parasti tiek uzskatīta par sarežģītu, jo poli-T variantus ir sarežģīti secināt. Neskatoties uz optimizāciju šajā pētījumā, PCR stostīšanās tika novērota PCR balstītajā testā, kas ir līdzīga iepriekšējiem ziņojumiem, kas ir standarta komplikācija, pastiprinot atkārtotas genoma sekvences, un uzsver vajadzību pēc turpmākas testa optimizācijas. Salīdzinājumam, zvanot no WGS failiem, tika atklāts līdzīgs sadalījums, kā ziņots iepriekš. Lai gan tiek uzskatīts, ka tam ir mazāk problēmu optimizācijā un secībā, '523' variantu izsaukšana bija grūts process, un iepriekš minētais pētījums liecina, ka korelācija starp '523' izsaukšanu ar WGS un PCR balstītām metodēm samazinās, palielinoties "523" alēle.

Cistanche tubulosa

Pēc tam šajā pētījumā tika pārbaudīts, vai TOMM40 “523” variants ir saistīts ar PD risku, un netika konstatēta saistība starp alēļu variantu pārnēsāšanu un PD attīstības risku. Kad tās tika apvienotas, genotipiskās un alēļu frekvences šķita līdzīgas starp kontrolēm un PwP abās neatkarīgajās grupās, kā arī tad, kad kohortas tika apvienotas. Tas atbilst iepriekšējam darbam Polijas PD kohortā, kas neuzrādīja '523' alēļu, genotipu vai haplotipu saistību ar PD risku vai simptomu rašanās vecumu. Turpretim Zviedrijas populācijā PD pacientiem tika novērots lielāks L/VL genotipa biežums, salīdzinot ar kontroles grupu, lai gan šie atklājumi vēl nav pilnībā publicēti. Ņemot vērā, ka šie pētījumi tika veikti dažādās etniskajās grupās un ka "523" alēļu biežums ir etnisks, līdzšinējo pētījumu pretrunīgie atklājumi var norādīt, ka "523" ir riska faktors dažās populācijās, bet ne citās. Tā kā šis ir tikai trešais pētījums, lai izpētītu TOMM40 '523' lomu PD riskā, turpmāki pētījumi būtu jāveic citās etniski atšķirīgās populācijās.

Tā kā tiek uzskatīts, ka mitohondriju iesaistīšanās PD ir galvenais neironu disfunkcijas un deģenerācijas veicinātājs, ir ticams, ka ģenētiskais variants, kas modulē mitohondriju funkciju, varētu mainīt simptomu rašanās vecumu. Turklāt AD un PD ir vairākas klīniskas, patoloģiskas un molekulāras pazīmes, tostarp toksisku olbaltumvielu uzkrāšanās un mitohondriju disfunkcija elpošanas ķēdes defektu, oksidatīvā stresa, mitohondriju DNS bojājumu un morfoloģisku anomāliju veidā. Iepriekšējie pētījumi ir saistīti ar TOMM40 '523' garumu AD sākuma vecumā, īpaši APOE ε3 alēles nesējiem, taču pastāv dažādi konstatējumi. Piemēram, lai gan Roses et al. ziņoja, ka garāks “523” alēļu garums bija saistīts ar AD risku un agrāku sākuma vecumu, sākotnējie atklājumi citās populācijās netika atkārtoti. Šādi dažādi atklājumi var būt dažādu metodoloģiju un dažādu APOE ε lokusa ietekmes apsvērumu rezultāts, kas ir labi pierādīts kā spēcīgākais AD ģenētiskais prognozētājs. Lielākajā daļā līdz šim veikto pētījumu nav ziņots par APOE ε izmaiņu saistību ar jutību pret PD, kā tas bija arī pašreizējā pētījumā. Lai gan šie atklājumi neuzrādīja nekādus pozitīvus pierādījumus par interaktīvu ietekmi starp TOMM40 '523' un APOE ε genotipiem par PD risku, tie liecina, ka abiem lokusiem var būt neliela neatkarīga un pretēja ietekme uz simptomu sākuma vecuma noteikšanu. Lai gan sākotnējās regresijas analīzes PPMI kohortā parādīja, ka sākuma vecumu ievērojami aizkavēja S/S '523' genotipa pārnēsāšana, tas netika atkārtots pēc kovariātu korekcijas vai Austrālijas kohortā. Tomēr šo atšķirību var izraisīt valstij vai ģeogrāfiskai specifiska ietekme, kā redzams citos ģenētiskajos pētījumos. Ir vērts atzīmēt, ka tikai vienā iepriekšējā pētījumā šī asociācija ir pārbaudīta, lai gan nav skaidrs, vai šis pētījums pabeidza stingru TOMM40 un APOE interaktīvās ietekmes analīzi, kā tas tika veikts pašreizējā pētījumā. Lai noteiktu pašreizējo konstatējumu nozīmīgumu, ir nepieciešama turpmāka padziļināta analīze lielākās PD grupās.

Pašlaik '523' alēles garuma variācijas funkcionālās sekas ir slikti izprotamas, jo šajā jomā ir maz pētījumu. Lai gan vairāki pētījumi liecina, ka VL alēle palielina TOMM40 mRNS ekspresiju un S alēle nomāc ekspresiju, citi nav atklājuši būtiskas atšķirības mRNS līmeņos starp S un VL variantiem. Nesenais pētījums parādīja, ka TOMM40 pārmērīga ekspresija in vitro bija saistīta ar lielāku mitohondriju membrānas potenciālu, elpošanas ātrumu, rezerves elpošanas kapacitāti, ATP līmeni, amiloīda-beta rezistenci un olbaltumvielu uzņemšanu. No otras puses, citā pētījumā tika novērota korelācija starp TOM40 olbaltumvielu deficītu un pastiprinātu oksidatīvo stresu, samazinātu ATP veidošanos un patoloģisku kompleksa I proteīna koncentrāciju PD pacientu smadzenēs un alfa-sinukleīnu pārmērīgi ekspresējošos peļu modeļos. Pašreizējā literatūrā ir nepieciešama turpmāka augšup vai lejup regulētas TOMM40 ekspresijas bioloģisko seku noskaidrošana, lai sniegtu ieskatu par tās iespējamo lomu PD riska un slimības modifikācijā.

Cistanche efekti

Secinājums

Kopumā šī pētījuma mērķis bija izpētīt TOMM40 '523' varianta risku un slimību modificējošu lomu divās neatkarīgās PD grupās. TOMM40 ir būtiska loma mitohondriju importā un mitofagijā, un “523” polimorfisms ir saistīts ar AD sākuma vecumu un ar vecumu saistītu kognitīvo pasliktināšanos. Lai gan šis pētījums precizē, ka TOMM40 '523' pats par sevi nav PD riska prognozētājs, tas palielina iespēju, ka, tāpat kā AD gadījumā, tas var būt ģenētiskais marķieris simptomu rašanās vecumam PD. Lai gan tas nav pārliecinošs, mūsu atklājumi lielajā starptautiskajā PPMI kohortā liecina, ka S/S '523' genotipa pārnēsāšana var būt aizsargājoša, aizkavējot simptomu rašanās vecumu, un var būt par pamatu turpmākai izmeklēšanai citās populācijās. Svarīgi, ka turpmākajos pētījumos ir jāņem vērā APOE ε4 alēles līdzpārnēsāšanas ietekme, kurai, šķiet, ir pretēja ietekme uz sākuma vecumu. Lai gan tas nav nozīmīgs PD riska modulēšanā, turpmākajos pētījumos jāapsver iespējamā TOMM40 '523' loma kā simptomu rašanās vecuma un simptomu trajektorijas noteicošais faktors. Ņemot vērā to, ka nesen tika veikts 3. fāzes klīniskais pētījums par ārstniecības līdzekli AD profilaksei un aizkavēšanai, iesaistot dalībniekus, kas klasificēti pēc TOMM40 '523'46, šeit sniegtie atklājumi ir ievērības cienīgi un var ļaut izstrādāt uz simptomiem vērstus PD pētījumus. ļoti nepieciešamie uzlabojumi pacientu iznākumā un aprūpē.

Atsauces

1. Moon, HE & Paek, SH Mitohondriju disfunkcija Parkinsona slimībā. Exp. Neirobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Mitohondriju disfunkcija un hroniskas slimības: ārstēšana ar dabīgām piedevām. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Mitohondriju disfunkcija Parkinsona slimībā. J. Alcheimera Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. Alu neirodeģenerācijas hipotēze: primātiem specifisks mehānisms neironu transkripcijas trokšņiem, mitohondriju disfunkcijai un neirodeģeneratīvas slimības izpausmēm. Alcheimera slimība un demence, 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Mitohondriju disfunkcija Parkinsona slimībā. J. Neurochem. 139 (1. pielikums), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Cilvēka Tom40 mitohondriju importa un montāžas ceļa sadalīšana. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. TOMM iekārta ir molekulārais slēdzis PINK1 un PARK2/PARKIN atkarīgā mitohondriju klīrensā. Autofagija 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Nepietiekami novērtēta ārējās un iekšējās mitohondriju membrānas proteīnu kompleksu translokāzes loma cilvēka slimībās. DNS šūnu biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. TOMM40 mainīga garuma polimorfisms paredz vēlīnās Alcheimera slimības vecumu. Pharmacogenomics J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Alcheimera slimības TOMM40 iedzimtais mainīgais poli-T atkārtojuma genotips. Arch. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Asociācija ar Alcheimera slimību: stāsti par APOE un saiknes disbalansu. Arch. Neirol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te TOMM40 poli-T alēļu ietekme uz Alcheimera slimības fenotipiem HHS Public Access. Alcheimera dements, 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 un APOE: prasības replikācijas pētījumiem saistībā ar slimības sākuma vecumu un klīniskā pētījuma bagātināšanu. Alcheimera demence. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. TOMM40 introna 6 poli-T garums, vecums sākumā un AD neiropatoloģija indivīdiem ar APOE ε3/ε3. Alcheimera slimība. Dements. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Terapeitiskie apsvērumi par APOE un TOMM40 Alcheimera slimībā: veltījums Allen Roses MD. Ekspertu viedoklis. Izpētīt. Drugs 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. TOMM40 ģenētiskās asociācijas bioloģiskais pamats ar novēlotu Alcheimera slimību. Biochim. Biophys. Acta Mol. Pamats Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Ģenētiskā variācija vienā lokusā un Alcheimera slimības sākuma vecums. Alcheimera slimība. Dements. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Poli-T varianta raksturojums TOMM40 gēnā dažādās populācijās. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. Ar Alcheimera slimību saistītā poli-T lokusa cis-regulējošā ietekme uz TOMM40 un apolipoproteīna E gēnu ekspresiju. Alcheimera slimība. Dements. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. TOMM40 poli-T variants modulē gēnu ekspresiju un ir saistīts ar vārdu krājuma spējām un nepatoloģiskas novecošanas samazināšanos. Neirobiol. Novecošana 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. TOM40 mediē mitohondriju disfunkciju, ko izraisa -sinukleīna uzkrāšanās Parkinsona slimības gadījumā. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Asociācijas un ekspresijas analīzes ar viena nukleotīda polimorfismiem TOMM40 Alcheimera slimībā. Arch. Neirol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Haidens, KM et al. Homopolimēra polimorfisms TOMM40 gēnā veicina kognitīvo veiktspēju novecošanas laikā. Alz helmers. Dements. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotipi un Alcheimera slimības risks gados vecākiem kaukāziešiem un afroamerikāņiem. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. TOMM40 poli-T garuma ietekme uz pelēkās vielas tilpumu un izziņu pusmūža cilvēkiem ar APOE ε3 / ε3 genotipu. Alcheimera demence. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Hipokampu retināšana ir saistīta ar garākiem TOMM40 poli-T varianta garumiem, ja nav APOE ε4 varianta. Alcheimera demence. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. Kopējie ģenētiskie varianti TOMM40 un APOE nav Parkinsona slimības riska faktori. Neirobiol. Novecošana 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nukleotīdu atkārtojumi kā ģenētiski riska faktori Zviedrijas Parkinsona slimības kohortā. Pirmd. Traucējumi. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. Viena nukleotīda polimorfismi, kas saistīti ar zarnu homeostāzi, ietekmē Parkina dēla slimības risku un vecumu. Priekšpuse. Novecojošas neirozes. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ. Idiopātiskās Parkinsona slimības klīniskās diagnozes precizitāte: klīniski patoloģisks pētījums par 100 gadījumiem. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Ātra un precīza īsa nolasījuma izlīdzināšana ar Burrows-Wheeler transformāciju. Bioinformatics 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Integratīvais genomikas skatītājs. Nat. Biotehnoloģija. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Vietējo ģenētisko senču izmantošana, lai novērtētu TOMM40–523′ un Alcheimera slimības risku. Neirol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Apolipoproteīna-E genotipēšanas specifika, jutība un paredzamā vērtība sporādiskai Alcheimera slimībai. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoproteīna E genotipēšana, izmantojot PCR-RFLP, bija noderīga Alcheimera slimības ģimeņu sasaistes analīzei. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Saikne starp amantadīnu un demences sākšanos Parkinsona slimības gadījumā. Pirmd. Traucējumi. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. P.A53T alfa-sinukleīna mutācijas nesēju motoriskās un nemotorās iezīmes: garengriezuma pētījums. Pirmd. Traucējumi. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopātija, oksidatīvais stress un mitohondriju disfunkcija: pārrunas Alcheimera slimībā un Parkinsona slimībā. Drug Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. et al. Patoloģiska mitohondriju dinamika un neirodeģeneratīvas slimības. Biochim. Biophys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. et al. Visaptveroša Alcheimera slimības jutības lokusu meklēšana APOE reģionā. Arch. Neirol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Liels pētījums neatklāj nekādu saistību starp APOE un Par Kinsona slimību. Neirobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Te APOE alēļu loma Parkinsona slimības incidentā. Norvēģijas ParkWest pētījums. Acta Neirol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. KIFAP3 gēna analīze amiotrofiskās laterālās sklerozes gadījumā: daudzcentru izdzīvošanas pētījums. Neirobiol. Novecošana 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. APOE lokusa ģenētiskās variācijas funkcionālā analīze ietver reģionālos pastiprinātājus gan TOMM40, gan APOE regulēšanā. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Ar Alcheimera slimību saistītā TOMM40 gēnā poli-T variantu bioķīmiskie pētījumi. J. Alcheimera Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. TOMORROW pētījums: Alcheimera slimības aizkavēšanās klīniskā pētījuma izstrāde. Alcheimera dements, 5, 661–670 (2019).

Megana C. Beikberga 1,2, Medisone E. Hoesa 1, Anastazja M. Gorecki 1,3, Frančesa Teunisena 1,4, Ebigeila L. Pfafa 1,4, Džeida E. Kenna 1,2, Kajs Plunkets 1, Sulevs Kõks 1 ,4, P.Entonijs Akkari 1,2,4, Frenks L. Mastaglia 1,2,4 & Raiens S.Andertons 1,2,5.

1. Perron Institute for Neirological and Translational Science, Nedlands, WA, Australia.

2. Neiromuskulāro un neiroloģisko traucējumu centrs, Rietumaustrālijas universitāte, Nedlands, Vašingtona, Austrālija.

3. Bioloģijas zinātņu skola, Rietumaustrālijas Universitāte, Krolija, Vašingtona, Austrālija.

4. Molekulārās medicīnas un inovatīvās terapijas centrs Mērdokas Universitātē, Mērdokā, Vašingtonā, Austrālijā.

5. Veselības pētniecības institūts un Veselības zinātņu skola, Notre Dame Austrālija, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Austrālija.