SARS-CoV-2-Īpaša imūnreakcija un COVID patoģenēze-19 1. daļa

Abstract:

Pārskata mērķis ir konsolidēt pētījumu rezultātus par koronavīrusa slimības (COVID-19) izraisītāja, smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) molekulārajiem mehānismiem un virulences un patogenitātes pazīmēm un to atbilstību. līdz četriem tipiskiem akūtas vīrusu infekcijas attīstības posmiem. Šie četri posmi ir iebrukums; primārā pretvīrusu iedzimtas imunitātes blokāde; vīrusa aizsardzības mehānismu iedarbināšana pret adaptīvās imunitātes faktoriem; un akūtas, ilgstošas ​​COVID komplikācijas-19. Invāzijas stadijā tiek atpazīts SARS-CoV-2 mērķa šūnu receptoru smaile proteīns (S), proti, galvenais receptors (angiotenzīnu konvertējošais enzīms 2, ACE2), tā koreceptori un potenciālie alternatīvie receptori.

Daudzveidīga receptoru repertuāra klātbūtne ļauj SARS-CoV-2 inficēt dažāda veida šūnas, tostarp tās, kas neizpauž ACE2. Otrajā posmā lielākā daļa polifunkcionālo strukturālo, nestrukturālo un papildu proteīnu SARS-CoV-2, ko sintezē inficētās šūnās, ir iesaistīti primārajā pretvīrusu iedzimtās imunitātes bloķēšanā.

Augsta dublēšanas pakāpe un sistēmiskā darbība, kas raksturo šos patogēnos faktorus, ļauj SARS-CoV-2 pārvarēt pretvīrusu mehānismus invāzijas sākumposmā. Trešajā posmā ietilpst pasīva un aktīva vīrusa aizsardzība pret adaptīvās imunitātes faktoriem, barjeras funkcijas pārvarēšana iekaisuma fokusā un SARS-CoV-2 ģeneralizācija organismā. Ceturtais posms ir saistīts ar Covid akūtu un ilgstošu komplikāciju variantu ieviešanu-19. Šajā infekcijas stadijā ļoti svarīga ir SARS-CoV-2 spēja izraisīt audu invāzijas autoimūnas un autoiekaisuma ceļus un sistēmiska iekaisuma imūnsupresīvu un hiperalerģisku mehānismu attīstību.

Iekaisums ir organisma imūnsistēmas aizsardzības reakcija pret ārēju agresiju, kas izpaužas tādos simptomos kā lokālas sāpes, apsārtums, pietūkums un karstums. Kad ķermenis ir inficēts vai ievainots, imūnsistēma izraisa iekaisuma reakciju, lai noņemtu patogēnus vai traumētu audus, tādējādi atjaunojot audu struktūru un funkcijas. Imūnsistēma arī atbrīvo iekaisuma mediatorus, kas mijiedarbojas, izraisot iekaisumu. Šie mediatori ietver interleikīnus, audzēja nekrozes faktorus un interferonus, kas darbojas, izraisot iekaisumu un piesaistot citas imūnās šūnas, piemēram, baltās asins šūnas, lai uzbruktu patogēniem vai atjaunotu audus. Ikdienā vairāk uzmanības jāpievērš imunitātes uzlabošanai. Cistanche būtiski uzlabo imunitāti. Gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūnsistēmu stresa spēju un uzlabot imūnsistēmu. Imūnšūnu baktericīda iedarbība.

Noklikšķiniet, lai uzzinātu cistanche tubulosa priekšrocības

Atslēgvārdi:

adaptīvā imunitāte; autoimunitāte; šūnu stress; citokīni; interferoni; sindroms pēc COVID{1}}; receptori; SARS-CoV-2; superantigēni; sistēmisks iekaisums.

1. Ievads

Pandēmija, kas saistīta ar jauno Betakoronavīrusu (-CoV vai Beta-CoV), smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusu 2 (SARS-CoV-2), kas izraisīja 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) uzliesmojumu , ir bijusi liela sabiedrības veselības problēma visā pasaulē [1].

2019. gada 31. decembrī PVO Ķīnas valsts birojs tika informēts par nezināmas etioloģijas pneimonijas gadījumiem, kas atklāti Uhaņā (Ķīnas Hubejas provincē), kas vēlāk tiks uzskatīta par SARS-CoV izplatības centru-2.

Pašreizējā COVID{0}} parādīšanās ir jau trešā smagā epidēmija, ko cilvēkiem izraisīja -CoV pēdējo divu desmitgažu laikā pēc smaga akūta respiratorā sindroma (SARS) un Tuvo Austrumu respiratorā sindroma (MERS) 2002. gadā un attiecīgi 2012 [2]. Tajā pašā laikā ir sagaidāms, ka SARSCoV-2, kam ir viens no visstingrākajiem aizsargājošajiem ārējiem apvalkiem, būs ļoti noturīgs siekalās vai citos ķermeņa šķidrumos un ārpus ķermeņa, un tādējādi tam piemīt fekāliju transmisijas potenciāls [3].

COVID{0}} patoģenēze ir sarežģīta, taču to var konceptuāli aprakstīt, izmantojot tipiskus modeļus trim galvenajiem patoloģiskajiem procesiem, kas saistīti ar iekaisumu — klasiskā vispārējā (kanoniskā) iekaisuma lokālām izpausmēm, akūtu sistēmisku iekaisumu un hronisku sistēmisku iekaisumu. zema intensitāte [4]. Pēdējā procesa iespējamība palielinās līdz ar novecošanu, īpaši cilvēkiem ar metabolisko sindromu, 2. tipa cukura diabētu un dažām citām smagām hroniskām slimībām [4,5]

Otra COVID{0}} patoģenēzes izpētes puse ir selektīvās virulences un patogenitātes faktoru izpēte, kas raksturīgi -CoV vīrusiem kopumā vai unikāli SARS-CoV-2. Šie faktori nosaka attiecīgās slimības specifiku. Tādējādi SARS-CoV-2 izmanto trīs dažādas parasto vīrusu patoģenētisko stratēģiju kopas:

(1) Vīrusa atpazīšana pēc šūnu receptoriem, kurus var iedalīt trīs funkcionālās grupās:

a) Receptori, kas ļauj vīrusam iekļūt mērķa šūnā. Lai īstenotu šo stratēģiju, vīrusi cenšas palielināt savu saistīšanās afinitāti, kā arī paplašināt šo receptoru un to koreceptoru repertuāru [6].

b) Receptori, kas pārraida uz mērķa šūnu informāciju, kas ir noderīga vīrusam (vienā receptorā ir iespējamas A un B īpašību kombinācijas).

c) šūnu receptori, kas pēc vīrusa atpazīšanas ierosina pretvīrusu reakciju. Šajā gadījumā vīrusu stratēģija ir inhibēt šos receptorus un to signalizācijas ceļus [6].

(2) Pretvīrusu reakcijas nomākšana gan no inficētajām mērķa šūnām, gan no saimniekorganisma imūnsistēmas. Šo vīrusu stratēģiju var arī iedalīt vairākos komponentos:

a) 1. tipa (INF-I) un 3. tipa (IFN-III) interferonu (IFN) agrīnas pretvīrusu iedarbības kavēšana.

b) Universālo šūnu stresa signalizācijas ceļu vai specifisku imūno ceļu pārtraukšana.

c) vīrusa aizsardzība no pretvīrusu atbildes faktoru tiešas iedarbības.

(3) Vīrusa spēja izraisīt imūnsistēmas agresiju pret saviem audiem autoimūna un autoiekaisuma procesa veidā ir atsevišķa stratēģija vīrusa izdzīvošanai saimniekorganismā.

Jauna informācija par daudzu zināmu un nezināmu SARSCoV{0}} receptoru klātbūtni ļauj reālāk novērtēt galvenā vīrusa receptora (ACE2) bloķēšanas efektivitāti COVID-19 terapijā. Dziļāks ieskats vīrusa patogenitātes faktoru darbības fāzē un dublēšanā uz imūnsistēmu rada nepieciešamību pēc visaptverošākas pieejas COVID-19 patoģenētiskajai terapijai.

Tādējādi šī apskata mērķis ir sistematizēt datus par nesen atklātajiem vīrusa iekļūšanas mehānismiem mērķa šūnās, pretvīrusu imūnās aizsardzības kavēšanu un iespējamiem autoimūna un autoiekaisuma procesa attīstības ceļiem. Pārskatā tiks mēģināts integrēt un sistematizēt dažādus un iekšēji pretrunīgus SARS-CoV-2 virulences un patogenitātes mehānismus.

2. SARS-CoV-2 infekcijas vispārīgie raksturojumi

SARS-CoV-2 vīruss pieder apvalkotu vīrusu grupai, kas satur pozitīvu vienpavedienu RNS genomu [7]. Tas ir klasificēts Nidovirales kārtā, Coronaviridae ģimenē, Coronavirinae apakšdzimtā un Betacoronavirus ģintī [8].

SARS-CoV-2 genoma lielums ir ievērojams un sasniedz 29,99 kb [9]. Tās organizācija ir līdzīga citu CoV organizācijai un galvenokārt sastāv no atvērtiem lasīšanas rāmjiem (ORF). Aptuveni 67 procenti SARS-CoV-2 genoma ir ORF1ab. Pēdējais kodē poliproteīnu sintēzi inficētajā šūnā (1a, 1ab). Pēc sintēzes poliproteīnus sadala divas proteāzes (nsp3 un nsp5) 16 atsevišķos nestrukturālos proteīnos (nsp1–16): 11 tējkarotes no ORF1a segmenta (nsp1 līdz nsp11) un 5 no ORF1b segmenta (nsp12 līdz nsp16) [10 –12]. Atlikušos 33 procentus SARS-CoV-2 genoma pārstāv strukturālo un papildu (papildu) proteīnu gēni (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). ORF ir sadalīti starp strukturālajiem gēniem un attiecīgi kodē vīrusu proteīnus: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12–21].

Četri SARS-CoV-2 strukturālie proteīni — (1) smaile (S) glikoproteīns, (2) maza apvalka glikoproteīns (E), (3) membrānas glikoproteīns (M) un (4) nukleokapsīda proteīns (N) ) — ir atbildīgi par vīrusa replikāciju un strukturēšanu, vīrusa saistīšanos ar šūnu receptoriem (S), kā arī par vīrusa patogenitāti [14,22,23] (1. attēls).

Pēc salikšanas vīrusi ar pūslīšu palīdzību tiek transportēti uz saimniekšūnas membrānu un atbrīvoti ar eksocitozi. Kad S-proteīns tiek transportēts uz šūnas virsmu, tas ļauj inficētajām un veselajām šūnām sapludināt, kā rezultātā veidojas lielas daudzkodolu šūnas, kas izplata vīrusu saimniekorganismā [24].

Visu trīs labi zināmo CoV, proti, SARS-CoV-1 (SARS izraisītājs), MERS-CoV un SARS-CoV-2, kopīga iezīme ir tā, ka tās var replicēties apakšējos elpceļus un izraisīt letālu pneimoniju [2]. Nāves iespējamība strauji palielinās, attīstoties akūtam respiratorā distresa sindromam (ARDS) [25]. Šajā gadījumā vīrusa ekspansija organismā, hipoksija, audu sabrukšanas produktu iekļūšana asinsritē, T šūnu un makrofāgu patoloģiska hiperaktivācija un leikocītu, komplementu sistēmu intravaskulāra aktivācija un hemostāze izraisa virkni reanimācijas sindromu, kas patoģenētiski saistīti ar sistēmisks iekaisums [4,25,26].

SARS-CoV-2 vīruss ir ievērojami mazāk nāvējošs nekā SARS-CoV-1 vai MERS-CoV, taču tas tiek pārnests daudz vieglāk un ātrāk [27,28]. Ilgais inkubācijas periods un asimptomātisku COVID-19 variantu klātbūtne, kā arī augstais lipīguma un pārnēsājamības līmenis padara šīs slimības identificēšanu, izsekošanu un likvidēšanu sarežģītu [27,28].

Galvenais SARS-CoV-2 inficēšanās ceļš ir caur elpceļu pilieniņām, taču svarīgs var būt arī kontakts ar inficētu virsmu [29]. Covid-19 inkubācijas periods ir no trim līdz 14 dienām un ir atkarīgs no imūnsistēmas stāvokļa [30]. Tipiski COVID-19 simptomi ir nogurums, drudzis, sauss klepus, savārgums, iekaisis kakls, garšas un/vai ožas zudums un dažos gadījumos elpas trūkums, caureja un raksturīgas vīrusu pneimonijas pazīmes [31]. ].

Īpašs vīrusu slānis ir to receptoru signalizācijas ceļu kavēšana, kas ir atbildīgi par pretvīrusu imunitātes izraisīšanu. Galvenokārt tie ir modeļu atpazīšanas receptori (PRR), kas atpazīst konservētas molekulārās struktūras, kas pazīstamas kā patogēns vai ar ievainojumiem saistītus molekulāros modeļus (PAMP un DAMP). PAMP ir saistīti ar mikrobu patogēniem, savukārt DAMP ir saistīti ar saimniekšūnu komponentiem, kas izdalās šūnu bojājuma vai nāves laikā. Galvenās PRR ģimenes vīrusu RNS atpazīšanai endosomās ir Toll-like receptors (TLR), savukārt citoplazmas vīrusu RNS atpazīst RIG-I līdzīgi receptori (RLR) [32].

Šo receptoru aktivizēšana izraisa pretvīrusu iedzimtas imūnās atbildes aktivizēšanos, kas galvenokārt saistīta ar IFN veidošanos. Scavenger receptori (SR) ir īpaša molekulu grupa, kas spēj nespecifiski mijiedarboties ar vīrusiem [33]. Šī ir liela receptoru grupa imunitātes un vielmaiņas krustpunktā. Tie galvenokārt tiek ekspresēti stromas makrofāgos un dendritiskajās šūnās [34]. Turklāt SR var darboties kā PRR, tostarp TLR, kofaktori, lai iedzimtas imunitātes šūnas atpazītu un neitralizētu vīrusus, taču dažos gadījumos tie var darboties kā vārteja vīrusiem (tostarp SARS-CoV-2 ), lai inficētu šūnas [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) IFN stimulēto gēnu (ISG) [36–40].

Būtiska ir arī vīrusu ietekme uz šūnu stresa aktivācijas mehānismiem imūnkompetentās šūnās, jo tas izraisa limfocītu (galvenokārt T šūnu) poliklonālu aktivāciju un apoptozi, makrofāgu patoloģisku aktivāciju un imūnsupresiju [41].

RNS vīrusiem, piemēram, CoV, ir daudz augstāks evolūcijas ātrums nekā DNS vīrusiem, jo ​​tie ir ļoti jutīgi pret replikācijas kļūdām, ko izraisa RNS polimerāze vai reversā transkriptāze, un ievērojamā vīrusu populācijas lieluma dēļ ar lielāku replikācijas ātrumu [42,43] . Šobrīd gandrīz neiespējami identificēt visas SARS-CoV-2 mutācijas un to saistību ar patoloģiskām izmaiņām, galvenokārt tāpēc, ka ir asimptomātiski pacienti [24].

Tomēr zināmās SARSCoV-2 genoma epidemioloģijas globālā analīze ir pieejama publiski [44]. Omicron raksturo liels skaits mutāciju smaile proteīnā (vairāk nekā 30), kā arī jaunas mutācijas nsp12 un nsp14 proteīnos [45–47]. Omicron ir vairāk pārnēsājams nekā visā Eiropā izplatītais Delta SARS-CoV-2 variants; tas spēj būtiski izvairīties no imūnsistēmas (tostarp no pašlaik lietotajām vakcīnām) un izplatās ātrāk nekā jebkuri iepriekšējie vīrusa varianti [48–54].

Kopumā pašreizējā epidēmiskā SARS-CoV-2 vīrusa genomā ir notikušas būtiskas izmaiņas, salīdzinot ar 2020. gada janvārī iegūto atsauces genomu. Nozīmīgākās mutācijas, kas būtiski maina virulenci un patogenitāti, notiek Sproteīnā [9]. Tika aprakstītas arī kaitīgas nsp12 variācijas N-proteīnā [55,56]. Jaunu mutāciju izplatīšanās S-proteīnā potenciāli var samazināt imūnās atbildes efektivitāti pret vakcīnām [57]. Sistemātisks visu 3686 iespējamo turpmāko mutāciju novērtējums S-proteīna domēnā, kas saistās ar šūnu receptoriem, liecina, ka turpmākās mutācijas, visticamāk, padarīs SARS-CoV-2 vēl infekciozāku [58].

3. SARS-CoV-2 receptori

Koronavīrusi saistās ar saimniekreceptoriem, izmantojot S-glikoproteīnus, kas veicina membrānas saplūšanu un vīrusu iekļūšanu [59]. Galvenais SARS-CoV-2 receptors ir membrānas angiotenzīnu konvertējošais enzīms 2 (ACE2) [60]. Ir divas ACE2 izoformas, un viena no tām nevar saistīties ar SARS-CoV-2 [61–63].

S-proteīns veido trimerus uz vīrusa virsmas [64]. Pēc RBD un receptoru mijiedarbības S proteīns tiek pakļauts proteolītiskajai šķelšanai saimnieka proteāžu N-gala S1 apakšvienībā un C-gala S2 apakšvienībā. Šo daļējo proteolīzi katalizē transmembrāna proteāze serīns 2 (TMPRSS2), un to var aktivizēt furīna vai furīnam līdzīgas proteāzes (piemēram, plazmīns) vai pēc endocitozes ar katepsīniem B/L [64]. S1 apakšvienības receptoru saistošais domēns (RBD) tieši mijiedarbojas ar ACE2 (2. attēls). Tomēr S-proteīna trimerā tikai vienu no trim RBD var pagriezt uz augšu receptoriem pieejamā konformācijā.

Tajā pašā laikā SARS-CoV-2 ir zemas aktivitātes stāvoklī, lai ilgu laiku saistās ar ACE2, jo RBD ir aizsargāts ar S-glikoproteīna ogļhidrātu komponentu, kas aizsargā vīrusu no antivielām [ 65]. Tāpēc UBR notiek eņģes konformācijas kustība, kas īslaicīgi aizsedz vai atklāj receptorus saistošos determinantus [66]. Šī SARS-CoV-2 īpašība ierobežo spēju neitralizēt vīrusu ar antivielām un zālēm, kuru mērķis ir UBR saistīšanās.

2. attēls. SARS-CoV-2 S-proteīna receptora funkcija. Proteīna konvertāzes (piemēram, furīns) iedarbojas pēc vīrusa pievienošanās ACE2. Furīna šķelšanās vietas klātbūtne pie S1/S2 robežas SARS-CoV-2, iespējams, samazina atkarību no mērķa šūnu proteāzēm [65]. Šūnu virsmas proteāzes (piemēram, TMPRSS2) katalizē S1 šķelšanos un tā atdalīšanu no S2 domēna [64]. Skābās lizosomu proteāzes darbojas pēc vīrusa endocitozes, vīrusa transformācijas lizosomu ceļā endosomās. Turklāt, ņemot vērā in vivo procesu sarežģītību un dažādu šūnu tipu inficēšanos ar SARS-CoV-2, citas saimnieka proteāzes var potenciāli piedalīties līdzīgā SARS-CoV-2 S proteīna šķelšanā [15] .

Tādējādi pēc pievienošanās receptoram proteolītiskā apstrāde aktivizē S-proteīnu un padara iespējamu vīrusa un mērķa šūnas membrānu saplūšanu, kam seko vīrusa RNS izdalīšanās šūnas citoplazmā.

Šajā gadījumā distālajai S1 apakšvienībai ir nozīme receptora atpazīšanā un saistīšanā, bet noenkurotā S2 apakšvienība mediē vīrusa un saimniekšūnas membrānu saplūšanu [67]. SARS-CoV-1 arī iekļūst šūnās pa endosomālajiem ceļiem, kur S-proteīns tiek aktivizēts vīrusu un endosomu membrānu saplūšanai ar tripsīnam līdzīgām proteāzēm (piemēram, katepsīns B) skābā endosomālā vidē [68] . Šis ceļš ir pilnīgi iespējams SARS-CoV-2 [69,70]. Daudzi koreceptori, kas darbojas sinerģiski ar ACE2, var aktivizēt endosomālo ceļu [65].

ACE2 ģenētisko variantu spektra atšķirību dēļ ACE2 receptoriem ir atšķirīga saistīšanās afinitāte pret S-proteīnu. Vairākas ACE2 variācijas var veidot augstas afinitātes dubultmutantu kompleksus ar S-proteīnu, kas var ietekmēt indivīda uzņēmību pret infekciju [71].

Turklāt UBR domēnā ir atrasti simtiem variantu, no kuriem mutanta tips V367F, kas pastāvīgi cirkulē visā pasaulē, uzrāda lielāku saistīšanās afinitāti pret ACE2 [72]. Daudzu mutāciju klātbūtne S-proteīnā norāda arī uz smailes proteīna spēju iegūt jaunas ligandu specifiskuma īpašības [73]. Ziņojumos īpaši uzsvērts, cik svarīgi ir meklēt alternatīvus SARS-CoV-2 ACE2 receptorus, liekot domāt, ka kaulu smadzeņu šūnas, kas neizpauž ACE2, varētu būt inficētas ar šo vīrusu [74].

Nesen tika atklāti vairāki membrānas proteīni, kas var darboties kā ACE2 kofaktori vai alternatīvi receptori (1. Tādējādi S-glikoproteīns var mijiedarboties ar receptoriem ne tikai caur proteīna daļu, bet arī saistoties ar lektīna receptoriem ar tā ogļhidrātu komponentu (S1 apakšvienības N-glikāniem, kas satur oligomannozi un kompleksos cukurus, kas aizsargā vīrusu no antivielām) [15, 75,76]. Lektīnam līdzīgās S1 vietas savukārt saistās ar heparīnu, kas var ietekmēt un pat novērst vīrusu invāziju [77]. Gluži pretēji, lektīnam līdzīgu S1 vietu saistīšanās ar mērķa šūnas glikokaliksu var veicināt invāziju, jo glikokalikss satur koreceptoru cukurus SARS-CoV-2 saistīšanai, proti, O-acetilētas sialskābes [78] un heparāna sulfātu. [79].

Tika pierādīts, ka heparāna sulfāts var uzlabot daudzu veidu vīrusu iekļūšanu [80]. Lektīnam līdzīgā S1 domēna mijiedarbībai ar mērķa šūnu glikokaliksu var būt kofaktora nozīme ACE2 receptoru darbībā šūnu inficēšanās laikā ar SARS-CoV-2 [79,81]. Tiek apspriesta arī iespēja SARS-CoV-2 S proteīnam saistīties ar RGD motīva (Arg-Gly-Asp) integrīna receptoriem URB S1 domēnā [82]. Tajā pašā laikā ne vienmēr ir skaidrs, vai šīs mijiedarbības veicina vīrusu invāziju vai vīrusu neitralizāciju.

Daudzi RNS vīrusi izmanto ārpusšūnu pūslīšus (eksosomas un eksosomas) pārvietošanai jaunās saimniekšūnās [107, 108]. Šīs pūslīši ļauj vīrusiem inficēt šūnas caur vīrusam specifiskiem receptoriem, kā arī neatkarīgi. Tika ierosināts, ka šūnu transportēšanas ceļš, kas saistīts ar SARS-CoV-2-nolādētu ārpusšūnu pūslīšu izdalīšanos, varētu būt potenciāls COVID-19 infekcijas recidīva mehānisms [109]. Jo īpaši eksosomas, kas uz savas virsmas ekspresē ACE2, CD9 un citus tetraspanīnus, var būt COVID-19 infekcijas mediatori [110]. Tajā pašā laikā eksosomas var pārnest vīrusu daļiņas no inficētām šūnām uz veselām un modulēt saimniekorganisma imūnās atbildes, un tādējādi tās var izmantot COVID terapijā-19 [111].

Kopumā SARS-CoV-2 iekļūšana saimniekšūnās ir sarežģīts, daudzfaktoru process. Pat galvenais mehānisms, kas saistīts ar ACE2, prasa daudzu palīgmolekulu iesaistīšanos procesā — proteināzes, koreceptorus un to ekspresijas aktivatorus. Jo īpaši koreceptoru klātbūtne ļauj SARS-CoV-2 inficēt šūnas ar zemu ACE2 ekspresiju uz membrānām. Vienlaikus ir arvien vairāk pierādījumu par alternatīvu ACE2 ceļu pieejamību mērķa šūnu infekcijai [100]. SARS-CoV-2 tropisma mehānismu dažādība cilvēka audos var izskaidrot tā augsto lipīgumu, kā arī vīrusu invāziju iekšējos orgānos COVID{10}} progresēšanas laikā (1. tabula).

Tomēr provizoriskie dati par CD147 kā ACE2-neatkarīga SARS-CoV-2 receptora lomu [89] netika pilnībā apstiprināti [90]. Šķiet, ka CD147 mehānisms ir sarežģītāks un netiešāks un saistīts ar ACE2 membrānas ekspresijas regulēšanu [90]. Tajā pašā laikā tika pierādīts, ka attīrīšanas receptors SR-B1, kas atpazīst augsta blīvuma lipoproteīnus (ABL), veicina SARS-CoV-2 iespiešanos no AKE2-atkarīgā veidā [35]. Vīrusa S1 apakšvienība saistās ar holesterīna un ABL komponentiem, kas palielina vīrusa uzņemšanu.

Tā kā SR-B1 mijiedarbojas ar šiem receptoriem, tika konstatēts, ka SARS-CoV-2 vieglāk iekļūst šūnās, kas ekspresē ACE2, kad tika ekspresēts SR-B1. Ir ziņots, ka SR-B1 koekspresē ar ACE2 cilvēka plaušu audos un dažādos ekstrapulmonāros audos [35]. Fakts, ka SR-B1 veic daudzas funkcijas, tostarp kā vīrusu iznīcinātājs, imūnmodulators un vīrusa iespiešanās starpprodukts [101], izskaidro tā iesaistīšanos COVID-19.

Tika aprakstīta arī iespējamā C tipa lektīna CD209L (L-SIGN) spēja darboties kā neatkarīgam SARS-CoV-1 receptoram uz mērķa šūnām [112,113]. Šajā sakarā pētnieku uzmanība tika pievērsta ziņojumam par CD209L un saistītā proteīna CD209 (DC-SIGN) identificēšanu kā receptoriem, kas spēj mediēt SARS-CoV{11}} iekļūšanu cilvēka šūnās [97] . Receptori CD209L un CD209 mijiedarbojas ar ligandu specifisko (ACE2) vietu S-proteīnam URB.

Turklāt CD209L arī mijiedarbojas šūnu membrānā ar ACE2, kas liecina par CD209L un ACE2 heterodimerizācijas lomu SARS-CoV-2 iekļūšanā un infekcijā tādos šūnu veidos, kur atrodas abi, piemēram, cilvēka endotēlija šūnās. Tas nosaka gan ACE2-neatkarīgo, gan ACE2-atkarīgo CD209L lomu SARS-CoV-2 iekļūšanā un inficēšanā. Tika pierādīts, ka CD209L un CD209 kalpo kā alternatīvi SARS-CoV-2 receptori šūnu tipos, kur ACE2 ir zems vai vispār nav. Tikmēr CD209 vīrusu uztveršana makrofāgos un dendritiskajās šūnās var izraisīt nevis šo šūnu inficēšanos, bet gan vīrusu daļiņu izmantošanu, savukārt citos gadījumos tas izraisa T-limfocītu inficēšanos saskarē ar makrofāgiem [99].

Pacientiem ar smagu COVID{0}} gadījumu plaušās, ādā un serumā tiek novērota nozīmīga komplementa aktivācija [114]. Komplementa sistēmas aktivizēšana COVID-19 gadījumā notiek dažādos mehānismos, no kuriem lielākā daļa ir saistīti ar hemostāzes sistēmu un kallikreīna kinīnu aktivizēšanu, kā arī ar asinsvadu endotēlija un citu audu bojājumiem [115,116] . No otras puses, ir pierādīts, ka SARS-CoV-2 aktivizē komplementu, izmantojot lektīna ceļu [117].

Ir pierādījumi par SARS-CoV-2 S proteīna spēju saistīties ar membrānas PRR, tostarp TLR, īpaši TLR4 [100,118,119]. Tiek pieņemts, ka S-proteīns saistās ar TLR4 un aktivizē TLR4 signālu pārraidi, lai palielinātu ACE2 ekspresiju uz šūnas virsmas, tādējādi atvieglojot SARS-CoV-2 iekļūšanu II tipa alveolātos [120]. Tas veicina šūnu iznīcināšanu, virsmaktīvās vielas ražošanas traucējumus un ARDS attīstību.

Tiek pieņemts, ka SARS-CoV-2 izraisīts miokardīts var būt saistīts ar TLR4 aktivāciju un sekojošu iedzimtas imūnās atbildes hiperaktivāciju [120]. Dabiskais S-proteīns SARS-CoV-2 saistās ar TLR1 un TLR6, lai gan saskaņā ar molekulārās dokstacijas pētījumiem ar mazāku saistīšanās enerģiju nekā TLR4 [119]. Ir svarīgi atcerēties, ka TLR var veidot sarežģītus kompleksus ar citiem receptoriem ligandu, tostarp SR, integrīnu, tetraspanīnu un Fc receptoru (FcR) klātbūtnē [33, 34]. Šis scenārijs neļauj vienlaikus atpazīt ne tikai unikālus un raksturīgus vīrusu antigēnus, bet arī citas izmaiņas organisma ģenētiskajā un fenotipiskajā homeostāzē. Šīs izmaiņas, tostarp endogēno PRR ligandu, īpaši DAMP, uzkrāšanās asinīs un citos audos, vīrusa infekcijai progresējot, pieaug kā lavīna.

Vienpavedienu SARS-CoV-2 RNS var saistīties ar TLR7 un TLR8, savukārt divpavedienu vīrusa RNS (īslaicīgi rodas vienpavedienu vīrusa RNS replikācijas laikā) var saistīties ar TLR3 makrofāgos un dendritiskajās šūnās [121]. Šīs mijiedarbības (izmantojot TLR endosomās) izraisa IFN-I reakcijas un dažādu citokīnu veidošanos, kā rezultātā tiek nomākta vīrusu infekcija [122].

Tomēr RLR saimes PRR, galvenokārt RIG-I (retīnskābes inducējamais gēns I) un MDA5, atpazīst SARS-CoV-2 RNS daudzu šūnu tipu citoplazmā, izraisot no IFN atkarīgu stresu inficētajās šūnās [37,123 ]. Šie receptori mijiedarbojas ar vīrusa divpavedienu RNS, kas parādās RNS replikācijas laikā. Viņiem ir kaspāzes aktivācijas un vervēšanas domēns (CARD), kas aktivizē dažādus apoptotiskos un iekaisuma signālu ceļus. RLR signalizācijas ceļi ir saistīti ar pretvīrusu signalizāciju mitohondrijās (mitohondriju pretvīrusu signālu proteīns, MAVS). MAVS noved pie vairāku daudzfunkcionālu olbaltumvielu kompleksu veidošanās pēc RLR atkarīgas aktivācijas. Uz ER un mitohondriju membrānām RLR-MAVS mijiedarbojas ar STING (interferona gēnu stimulators) un TRAF3 (ar TNFR saistītais faktors 3), aktivizējot TBK1 (TANK saistošā kināze 1) un IKK (B kināzes epsilon inhibitors) kināzes [114,124. ].

Pēc tam šīs kināzes aktivizē transkripcijas faktorus IRF3 (interferona regulējošais faktors 3) un NF-κB (kodolfaktors-kappa B) [124–126]. STING šajā scenārijā ir kritisks PRR, jo tas apvieno atbildes reakcijas uz vīrusa RNS un DNS, kā arī intracelulāro DAMP (endogēno DNS, kas iesprostots citozolā) [127, 128]. IKK un TBK1 ir iesaistīti arī TLR3 (aktivizē TRAF3) un TLR4 (caur MyD88) signalizācijas ceļos [129,130]. RLR, TLR, citokīnu receptoru un citu signalizācijas struktūru signalizācijas ceļi, kas izraisa interferonu veidošanos (īpaši, aktivizējot IRF3) un šūnu stresa attīstību kopumā (īpaši, aktivizējot daudzfunkcionālo NF-κB), var tādējādi ir savstarpēji saistīti vīrusu invāzijas laikā.

Pacientiem ar COVID{0}} RLR/MAVS mediētais signalizācijas ceļš ne tikai spēlē lomu pretvīrusu reakcijā, bet tā neveiksme var izraisīt arī autoimūnas traucējumus un izraisīt citokīnu vētru [37]. Turklāt SARS tiešā CoV-2 ietekme uz nod-like receptoriem (NLR) un sekundārās intracelulārās homeostāzes izmaiņas izraisa vīrusu nespecifiskus šūnu stresa ceļus dažādās šūnās, piemēram, NF-κB aktivāciju un NLRP3 iekaisuma mezglu. [131,132].

Savukārt iekaisumi palielina IL-1 un IL-18 sintēzi, kā arī piroptozi, plānotas nekrozes veidu, kurā ievērojams daudzums DAMP izkļūst no šūnas [133]. Atkarībā no apstākļiem iekaisuma attīstībai var būt gan aizsargājoša, gan patogēna ietekme. COVID-19 disfunkcija var izraisīt ne tikai kaitējumu saimnieka audiem, bet arī sistēmiska iekaisuma attīstību [4]. Citi šūnu stresa ceļi, ko ietekmē SARS-CoV-2, ir:

• Oksidatīvais stress [134,135];

• Autofagija un lizosomālais stress [136,137];

• Olbaltumvielu ubikvitinācija; šis process ir svarīgs daudzu intracelulāro proteīnu funkciju un proteolīzes regulēšanai [138];

• Mitohondriju stress jo īpaši ir atkarīgs no RLR/MAVS signalizācijas ceļa [139];

• Endoplazmatiskā tīkla (ER) stress [140];

• Nekodējošo, regulējošo RNS ekspresija [141–144];

• Karstuma šoka proteīnu (HSP) ekspresija [81,145];

• Šūnu reakcija uz DNS bojājumu [146,147];

• Pro-iekaisuma šūnu sekrēcijas fenotipa veidošanās, kas var izpausties kā citokīnu vētras sindroms, ģeneralizēts uz visu organismu.

Tādējādi SARS-CoV-2 mērķa šūnu atpazīšana un otrādi — patogēna atpazīšana, ko veic šūnas pretvīrusu aizsardzības sensori, ir pirmais vīrusu invāzijas posms. Šajā scenārijā tiek iesaistīti ne tikai vīrusa galvenais receptors (ACE2) un tā koreceptori, bet arī vīrusa alternatīvie receptori. Tas ļauj SARS-CoV-2 inficēt lielu skaitu mērķa šūnu dažādos cilvēka orgānos. Vīrusa iekļūšanas laikā mērķa šūnās tiek aktivizēti vairāki universāli un vīrusu invāzijai specifiski šūnu stresa signālu ceļi.

Turklāt atsevišķu šūnu un visa organisma līmenī attīstās imūnsistēmu, galvenokārt no IFN atkarīgo, un jau izveidotās vīrusa vitālo faktoru sistēmas (vīrusa un rekrutētās olbaltumvielas) savstarpējās pretestības eskalācija. Šīs cīņas iznākums ietekmēs infekcijas attīstību un progresēšanu.

For more information:1950477648nn@gmail.com