Šlafēni var iemidzināt vīrusus 2. daļa

5. SLFN5 kā iedzimts imūnsignāla modulators

Lai gan I tipa IFN ir svarīga loma saimnieka aizsardzībā pret patogēnu infekciju, to ražošana ir pareizi jāregulē, lai izvairītos no pārmērīgi kaitīgām imūnreakcijām. Tādējādi negatīvie regulatori ir būtiski, lai šūnas varētu atgūties no IFN signalizācijas, jo IFN ražošanas disregulācija izraisa autoimūnus traucējumus. Daži ISG var regulēt ceļus, kas pozitīvi vai negatīvi ietekmē to izpausmi.

Piemēram, ISG56 ir saistīts ar adaptera proteīnu STING un izjauc STING mijiedarbību ar pakārtotajām molekulām VISA/MAVS vai TBK1, kavējot vīrusa izraisītu IRF3 aktivāciju, IFN ekspresiju un šūnu pretvīrusu atbildes reakcijas. Vēl viens negatīvs regulators ir ISG15 dekonjugējošā proteāze ubikvitīnam specifiskā peptidāze 18 (USP18). USP18 kavē JAK-STAT signālu pārraidi, mijiedarbojoties ar IFNAR2 proteāzes neatkarīgā veidā [64].

Atvienošanas proteāze (uPA) ir svarīga proteāze, kas var noārdīt proteīnus ārpusšūnu matricā un piedalīties fizioloģiskos un patoloģiskos procesos, piemēram, šūnu migrācijā, audzēja metastāzēs un angioģenēzē. No otras puses, imunitāte ir svarīgs cilvēka ķermeņa aizsardzības mehānisms pret patogēniem un audzēju šūnām. Tātad, kāda ir saistība starp uPA un imunitāti?

Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka uPA var ietekmēt imūnsistēmas darbību, izmantojot vairākus mehānismus. Pirmkārt, uPA un tā receptoru uPAR ekspresija var regulēt imūno šūnu migrāciju un infiltrāciju, tādējādi ietekmējot iekaisuma un imūnās atbildes reakciju. Otrkārt, uPA var aktivizēt citas proteāzes uz imūno šūnu virsmas, piemēram, MMP, katepsīnus utt., tādējādi piedaloties bioloģiskos procesos, piemēram, signālu pārraidē, proliferācijā un diferenciācijā. Vissvarīgākais ir tas, ka uPA var ietekmēt arī audzēja imūnās uzraudzības procesu, padarot cilvēka imūnsistēmu nespējīgu atpazīt vēža šūnas un uzbrukt tām, tādējādi veicinot audzēja augšanu un metastāzes.

Kopumā uPA loma audzēja augšanā un patoloģijā ir plaši pētīta, savukārt tā ietekme uz imūnsistēmu vēl ir jāturpina pētīt. Turpmākie pētījumi var sākties ar uPA aspektiem imūno šūnu infiltrācijā, imūnregulācijā un audzēja imūnsistēmas izkļūšanā, izpētīt attiecības starp uPA un imūnsistēmu un sniegt jaunas idejas un mērķus audzēju ārstēšanas un imūnterapijas attīstībai. No šī viedokļa mums jāpievērš uzmanība savas imunitātes uzlabošanai. Cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti. Gaļas pasta ir bagāta ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, C vitamīnu, karotinoīdiem uc Šīs sastāvdaļas var attīrīt brīvos radikāļus un samazināt oksidatīvo stresu. Stimulēt un uzlabot imūnsistēmas pretestību.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

Ir ziņots, ka cilvēka SLFN5 ir negatīvs IFN izraisītas gēnu transkripcijas regulators [65]. Tika konstatēts, ka STAT1 ir klāt kā komplekss, kas saista SLFN5 proteīnu I tipa IFN atkarīgā veidā un saistās ar ISRE elementu ISG promotorā. Šķiet, ka SLFN5 kalpo kā STAT1-inducētās gēnu transkripcijas represors, izmantojot tiešu proteīnu mijiedarbību. Saskaņā ar to tika pierādīts, ka SLFN5 ir bagātināts ar I tipa IFN inducējamo ISG promotoriem, kur saistās STAT1.

Mikroarray eksperimenti atklāja, ka SLFN5 knockout šūnas ekspresē vairāk ISG nekā savvaļas tipa šūnas, kas liecina par SLFN5 potenciālo lomu STAT1-mediētā I tipa IFN izraisītas ISG transkripcijas aktivācijas regulēšanā [65]. Līdzīgi cilvēka priekšādas fibroblastos un HeLa šūnās SLFN5 izsīkuma dēļ palielinājās ISG15, labi zināms pretvīrusu proteīns, bāzes līmenis; turklāt tika novērota ātra ISG15 proteīna ekspresijas indukcija ar DNS vīrusiem, piemēram, cilvēka citomegalovīrusu (HCMV) [20]. Attiecīgi šķiet, ka SLFN5 ir IFN gēna transkripcijas transkripcijas represors, kā arī IFN stimulēts atbildes gēns.

ZEB proteīni ir cinka pirksta E homeobox saistošie transkripcijas faktori, kas vislabāk pazīstami ar savu lomu epitēlija-mezenhimālās pārejas un metastāžu veicināšanā dažos vēža veidos, tostarp BRCA mutantu vēža šūnās [66, 67]. Tos plaši ekspresē arī imūnās šūnas, un tie regulē svarīgus transkripcijas tīklus, kas nepieciešami imūno šūnu diferenciācijai, uzturēšanai un funkcionēšanai [68].

Nesen tika atklāts, ka cilvēka SLFN5 var inhibēt ZEB1 transkripciju, tieši saistoties ar SLFN5 saistošo motīvu uz ZEB1 promotora, tādējādi saglabājot epitēlija šūnu morfoloģiju un inhibējot metastāzes BRCA mutantu vēža šūnās [69, 70]. SLFN5 palielina PTEN, samazinot ZEB1 transkripciju. Caur PTEN/PI3K/AKT/mTOR asi PTEN palielināšanās kavē plaušu adenokarcinomas augšanu un veicina apoptozi [47].

Lai gan SLFN5 mijiedarbība ar ZEB1 promotoru imūnās šūnās nav apstiprināta, šie ziņojumi liecina par SLFN5 kā daudzfunkcionāla imūnšūnu modulatora lomu. Interesanti, ka SLFN12 inhibē ZEB1; tomēr, atšķirībā no SLFN5, tiek pieņemts, ka tas ietekmē pēctranskripcijas regulējumu tā citoplazmas lokalizācijas dēļ bez kodola lokalizācijas signāla secības. SLFN12 pārmērīga ekspresija paātrināja ZEB1 proteasomu degradāciju un palēnināja ZEB1 translāciju trīskārši negatīvās krūts vēža šūnās [9].

6. SLFN5, abpusēji griezīgs zobens IFN terapijā

Dažus ļaundabīgos audzējus var ārstēt ar IFN terapiju kombinācijā ar ķīmijterapiju un starojumu. Hematoloģiskus ļaundabīgus audzējus un limfomas var ārstēt ar šo terapeitisko pieeju [71]. Rekombinanto IFN 2b ievada pacientiem ar melanomas recidīviem [72]. B hepatītu un C hepatītu ārstē ar IFN un citām pretvīrusu zālēm, kas parasti tiek kombinētas [73,74]. I tipa IFN pretvēža iedarbība pēdējās desmitgadēs ir plaši atzīta, jo īpaši to iesaistīšanās starpniecībā starp audzējiem un imūnsistēmu.

Peļu ļaundabīgās melanomas un nieru šūnu karcinomas gadījumā IFN veicina Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 un Slfn8 ekspresiju. Slfn2, Slfn4 vai Slfn5 zudums palielināja šūnu proliferāciju un no stiprinājuma neatkarīgu ļaundabīgo augšanu, vienlaikus samazinot IFN antiproliferatīvo efektu, kas nozīmē Schlafens izšķirošo lomu audzēja veidošanā un neoplastisko šūnu augšanas kontrolē [75].

Visa cilvēka Schlafen mRNS ekspresija tika ierosināta normālos melanocītos ar IFN terapiju, savukārt tikai SLFN5 tika ierosināta ļaundabīgās melanomas šūnās un nieru šūnu karcinomas šūnās [8, 40]. Ja melanomas šūnas tiek stimulētas ar IFN, SLFN5 ekspresija ievērojami palielinās, samazinot vēža šūnu proliferāciju. Turpretim SLFN5 samazināšanās palielināja melanomu spēju veidot kolonijas pat IFN klātbūtnē [40].

Tas liecina par SLFN5 iespējamo lomu IFN pretvēža iedarbībā. Tomēr SLFN5 arī potenciāli samazina IFN pretvēža iedarbību gliomas vēža šūnās, transkripcijas ceļā vienlaikus represējot STAT1- mediētās IFN atbildes, atšķirībā no tā labvēlīgās lomas melanomas un nieru šūnu karcinomas gadījumā [65]. SLFN5 samazināšana palielina šūnu jutību pret IFN izraisītām antiproliferatīvām reakcijām glioblastomas šūnās, kas nozīmē, ka SLFN5 darbojas kā negatīvs IFN atbildes regulators gliomas vēža šūnās [65].

Tādējādi turpmākai SLFN5 terapeitiskai mērķēšanai ļaundabīgos audzējos var būt nepieciešama precīza citu saistīto faktoru analīze, un, lai selektīvi mērķētu uz SLFN5, var būt nepieciešama konkrēta audzēja terapeitiskās mērķauditorijas atlase.

7. Vīrusu šlāfēna funkcijas

Neskartu v-Slfn ORF klātbūtne dažos OPV liecina, ka to var saglabāt kritiskai funkcijai. Lai gan ir maz pētījumu par v-Slfn funkciju, ir ziņots par salīdzinoši detalizētiem in vitro un in vivo pētījumiem par v-Slfn no CMLV. Šī gēna ekspresija tika apstiprināta 2 stundas pēc CMLV infekcijas un tika ekspresēta agrīnā infekcijas stadijā neatkarīgi no vīrusa DNS replikācijas [35].

Atšķirībā no peles Slfn1, CMLV v-Slfn ekspresija neietekmē peles fibroblastu proliferāciju. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar līdzības trūkumu starp pirmajām 27 peles Slfn1 aminoskābēm un v-Slfn — reģionu, kas ir būtisks peles Slfn{5}}mediētai fibroblastu šūnu augšanas kavēšanai. Kad CMLV v-Slfn proteīns tika ekspresēts VACV, kam nebija neskarta v-Slfn, tas neietekmēja rekombinantā vīrusa replikāciju vai aplikuma morfoloģiju [35].

Turklāt peļu intradermālā infekcija ar šo rekombinanto VACV neietekmēja ādas bojājuma lielumu [35]. Tomēr pelēm ar intranazālu infekciju v-Slfn izraisīja mazāku svara zudumu un ātrāku atveseļošanos salīdzinājumā ar kontroles grupām. Trīs dienas pēc in vivo inficēšanās vīrusa titrs bija tāds pats kā kontroles grupā, bet pēc septiņām dienām tika novērota v-Slfnmediated vājināšanās.

Tas liek domāt, ka v-Slfn ekspresija nekavē vīrusa replikāciju, bet gan paātrina imūnsistēmas vīrusa klīrensu. Tas atbilst novērojumam, ka v-Slfn nesošais rekombinantais vīruss aizkavēja izplatīšanos liesā un tika ātrāk iztīrīts no šī orgāna. Turklāt v-Slfn ekspresijas klātbūtnē tika novērota plašāka limfocītu piesaiste inficētajos plaušu audos, lai gan šīs šūnas bija mazāk aktivizētas. Ļoti virulenti vīrusi var ātri pārvarēt savu saimniekorganismu, ierobežojot vīrusu pārnešanu. Ideja, ka v-Slfn var samazināt baku vīrusu virulenci, ļaujot vīrusam atbilstoši izplatīties saimnieku populācijā, ir pārliecinoša [35].

Nesen tika atklāta jauna v-Slfn iezīme bakvīrusos (1. attēls). Cikliskā GMP-AMP sintāze (cGAS) vīrusu infekcijas laikā nosaka citozola DNS un izraisa pretvīrusu stāvokli. cGAS aktivizē interferona gēnu stimulatoru (STING), sintezējot otru vēstnesi, ciklisko GMP-AMP (cGAMP) [76–78]. Atklājot vīrusa cGAMP nukleāzi ar nosaukumu Poxin (poxvirus imūnnukleāze), baku vīrusu imūnmodulējošais potenciāls ieguva jaunu perspektīvu [6].

Nesenie pētījumi ir parādījuši, ka Poxin, kas ir v-Slfns domēns, var noārdīt cGAMP un ir nepieciešams, lai izvairītos no cGAS-STING aktivizēšanas [79–81]. Tika atklāts, ka poksīns ir VACV gēna B2R produkts. Šis gēns ir zināms arī kā p26 entomopoksvīrusos un bakulovīrusos [80]. Lielākā daļa ortopoksvīrusu ietver v-Slfn proteīnu, kas sastāv no diviem domēniem, kas ir attīstījušies no dažādas izcelsmes. Saskaņā ar aminoskābju sekvences analīzi domēns, kas atgādina bakulovīrusa p26 secību, ir sapludināts ar v-Slfn domēna N-galu, kas ir līdzīgs peles īsajai formai Schlafen [35]; šis p26-līdzīgais domēns ir Poxin, cGAMP nukleāze. VACV, kurā pirmo reizi tika ziņots par poksīnu aktivitāti, nesaglabā neskartu v-Slfn. Poksīna zudums izraisīja ievērojamu VACV replikācijas samazināšanos in vivo [80].

Paša nozīme, kas ietver Poxin domēnu, tika plaši pētīta attiecībā uz ektromēlijas vīrusu (ECTV), kas izraisa peles bakas. Poksīna domēns, bet ne Slfn līdzīgais domēns, bija pietiekams, lai inhibētu cGAS-STING signālu pārraidi ar cGAMP nukleāzes aktivitāti tādā veidā, kas ir salīdzināms ar pilna garuma Poxin-Schlafen līdzīga domēna saplūšanu. Tas liek domāt, ka ECTV Poxin domēns saglabā visu v-Slfn potenciālu, lai novērstu DNS sensora aktivizēšanu, izmantojot cGASSTING asi [79].

Vairākos peļu infekcijas modeļos ECTV replikācija bez v-Slfn tika ievērojami vājināta, un pelēm bija spēcīga IFN reakcija [79]. V-Slfn poksīnam un Šlafenam līdzīgā domēna saplūšana ir ļoti konservēta starp ortopoksvīrusiem, piemēram, ECTV, CMLV un topošo zoonotisko pērtiķu baku vīrusu, kas norāda uz cGAMP nukleāzes aktivitātes nozīmi.

Slfn līdzīgā domēna loma Poxin aktivizēšanā nav skaidra. Poksīns saglabāja savu cGAMP nukleāzes aktivitāti, ja nebija Slfn līdzīgā domēna. Tomēr joprojām ir nepieciešams izpētīt, kāpēc Slfn līdzīgais domēns ir saglabāts daudzos OPV. Ņemot vērā iepriekš minēto novērojumu, ka himērisko vīrusu virulence tika samazināta, VACV pievienojot CMLV Slfn līdzīgu domēnu, ir ticama hipotēze, ka vīrusu virulences regulēšana var veicināt labvēlīgu apstākļu radīšanu vīrusa izplatībai dabā.

8. Šlafēni kā pretvīrusu ierobežojošie faktori

Pretvīrusu ierobežošanas faktori ir saimniekšūnu proteīni, kas darbojas kā pirmā aizsardzības līnija, novēršot vīrusa replikāciju un izplatīšanos. Ierobežojošie faktori atpazīst patogēnus un traucē konkrētus vīrusu infekcijas cikla posmus. Restrikcijas faktoru unikālās īpašības, kas kalpo vīrusu ierobežošanai agrīnā stadijā, ietver konstitutīvu izpausmi, pašpietiekamu aktivitāti un tūlītēju darbību [82]. Reaģējot uz IFN, dažkārt tiek palielināti ierobežojošie faktori. Lai gan daudzi šūnu tipi konstitutīvi ekspresē restrikcijas faktorus zemā līmenī, kas nepieciešams šūnām, ja nav patogēna invāzijas, efektīvai patogēna kontrolei bieži vien ir nepieciešama restrikcijas faktoru indukcija, reaģējot uz infekciju [83]. Tā kā šlafēni pieder pie ISG grupas, kuru ekspresija ir paaugstināta, reaģējot uz vīrusu infekciju vai stimulāciju ar dažādiem ar patogēniem saistītiem molekulāriem modeļiem (PAMP) [36–39], tiek uzskatīts, ka tiem var būt pretvīrusu aktivitāte.

Līdz ar Schlafens šūnu bioloģisko funkciju atklāšanu pēdējās desmitgades laikā ir atklāta arī mijiedarbība ar vīrusiem. Šajā sadaļā mēs aprakstām zināmās Schlafens pretvīrusu funkcijas, pārskatot tās hronoloģiskā secībā, kādā tās tika ziņots (2. attēls). Ir noskaidroti imūnās izvairīšanās mehānismi, ar kuriem vīrusi antagonizē daudzus restrikcijas faktorus. Turklāt saskaņā ar tēmu, ka vīrusi var antagonizēt restrikcijas faktorus kā daļu no imūnās izvairīšanās mehānismiem, ir daži nesen ziņoti vīrusu stratēģiju piemēri, lai neitralizētu Schlafens pretvīrusu darbību.

Ir ziņots, ka dažādām grupām piederošiem šlafēniem ir atšķirīga loma infekcijas laikā ar daudziem vīrusiem. Ir daži pierādījumi, ka I grupas peles Slfn2 nepareiza darbība rada šūnu noslieci uz vīrusu infekciju iegūtās imunitātes ziņā [55]. II grupa SLFN12 ir pretvīrusu faktora kandidāts pret vezikulārā stomatīta vīrusu un dažādiem retrovīrusiem, tostarp HIV-1, zirgu infekciozās anēmijas vīrusu (EIAV), cilvēka endogēno K tipa retrovīrusu (HERK-V), peles leikēmijas vīrusu (MLV), un primātu putojošs vīruss (PFV) [84,85]. Tomēr trūkst pētījumu par šo īso vai vidējo Schlafens formu mijiedarbību ar vīrusiem, un lielākā daļa pētījumu līdz šim ir vērsti uz III grupas šlafēnu pretvīrusu funkciju. Tāpēc ir ļoti svarīgi izpētīt, vai Schlafens C-gala paplašinātajam domēnam ir nozīmīga loma to iekšējā ierobežojuma faktora funkcijā.

8.1. SLFN11 loma vīrusu infekcijas laikā

Cilvēka SLFN11 pirmo reizi tika ziņots 2012. gadā kā spēcīgs cilvēka imūndeficīta vīrusa 1 (HIV-1) inhibitors, kas traucē vīrusu proteīnu ražošanu [18]. To atklāja Li et al. ka SLFN11 saistās ar pārneses RNS (tRNS) un selektīvi nomāc olbaltumvielu ražošanu atkarībā no kodona lietošanas [18]. Turpmākie pētījumi atklāja, ka zirgu SLFN11 kavē EIAV veidošanos ar mehānismu, kas ir līdzīgs cilvēka SLFN11 izmantotajam [23]. Sistemātiska HIV replikācijas cikla izpēte parādīja, ka SLFN11 neietekmē reverso transkripciju, integrāciju vai vīrusa RNS ģenerēšanu un kodoleksportu, kā arī netraucē vīrusa daļiņu veidošanos vai izdalīšanos. Tā vietā tika konstatēts, ka tas izraisa selektīvu vīrusu proteīnu sintēzes inhibīciju.

Izmantojot īpašu vīrusa kodona novirzi uz A / T nukleotīdu, SLFN11 darbojas vīrusa proteīna ražošanas brīdī. Lai gan SLFN11 pretvīrusu iedarbība bija līdzīga citiem vīrusiem ar neparastu kodonu novirzi, piemēram, gripai, tā nebija efektīva pret adenosaistīto vīrusu vai herpes simplex vīrusu (HSV). Šie atklājumi atklāja, ka SLFN11 ir ļoti efektīvs interferonu inducējams retrovīrusu, piemēram, HIV, restrikcijas faktors, kas mediē pretvīrusu iedarbību, izmantojot kodona lietošanas diskrimināciju [18]. Šis intriģējošais atklājums var daļēji izskaidrot iepriekš novēroto vīrusa proteīnu specifiskās sintēzes IFN nomākšanu HIV inficētajās šūnās [18, 86]. Tajā ir arī uzsvērts, kā imūnsistēma var izmantot iespējamās atšķirības starp sevi un ne-pašu saimniekšūnām, lai mērķētu un iznīcinātu vīrusus. Šķiet, ka SLFN11 saistīšanā ar tRNS priekšroka netiek dota tRNS tipam [18].

Būs jāveic bioķīmiskie eksperimenti, lai atklātu, kā SLFN11 modulē tRNS funkciju un ietekmē vīrusam specifisko kodona lietošanu. SLFN11 ir ļoti izteikts ne tikai CD4 plus T šūnās, bet arī monocītos un moDC [37, 87]. Ir zināms, ka CD4 plus T šūnas ir galvenais latentās HIV infekcijas rezervuārs, un HIV latentumu var noteikt arī monocītos un makrofāgos [88]. Tādējādi tiek uzskatīts, ka augstajai SLFN11 ekspresijai šajās šūnās ir nozīme HIV latentā infekcijā, un tā var būt galvenā iedzimtās imūnās atbildes pret HIV sastāvdaļa.

Nesen tika atklāts, ka peles Slfn2 saistās ar tRNS un kavē tās degradāciju oksidatīvā stresa vidē [89]. Lai gan šis pētījums parādīja, ka Slfn2 inhibēja peles citomegalovīrusa (MCMV) infekciju, rezultāts bija T šūnu mediētās adaptīvās imunitātes dēļ [89]. Neskatoties uz to, šie novērojumi ir pelnījuši rūpīgu Slfn2 un peles retrovīrusu tRNS modulācijas mijiedarbības pārbaudi, kā arī paralēles un atšķirības ar cilvēka SLFN11. Tā kā SLFN11 N-gala daļa ir iesaistīta tRNS saistīšanā, secībā var būt evolucionāras līdzības ar īso formu Slfn2. Turklāt atklājums, ka SLFN13 un SLFN14 piedalās tRNS modulācijā, paver ceļu turpmākiem pētījumiem, lai noteiktu, vai šlafēniem ir kopīgas funkcijas tRNS bioloģijā [24, 90].

Tā kā pozitīvās sajūtas vienpavedienu RNS vīrusu ienākošajam vīrusa genomam ir nepieciešama tūlītēja translācija, lai nodrošinātu replikāciju, šie vīrusi ir īpaši jutīgi pret SLFN11 ietekmi uz proteīnu sintēzi. Tas ir pierādīts Flavivirus ģintī, ieskaitot Rietumnīlas vīrusu (WNV), tropu drudža vīrusu (DENV) un Zika vīrusu (ZIKV) [21]. Šlafen proteīnu darbības mehānismā pret flavivīrusiem un lentivīrusiem ir līdzības un atšķirības. SLFN11 N-gala daļa ir būtiska un pietiekama pretvīrusu aktivitātei, jo tā novērš vīrusu izraisītas izmaiņas inficēto šūnu tRNS repertuārā. Atšķirībā no WNV infekcijas, kas skāra tikai tRNS apakškopu šūnās ar SLFN11-deficītu [21], HIV-1 kopumā paaugstināja tRNS līmeni, ja SLFN11 nebija [18].

SLFN11 spēja regulēt tRNS kopu pārpilnību varētu būt saistīta ar šūnu jutību pret DNS bojājošiem līdzekļiem. Vairāki pētījumi ir atklājuši, ka vēža šūnas ar augstāku SLFN11 ekspresiju ir neaizsargātākas pret DNS bojājošiem līdzekļiem [12,33,91,92]. Augstāks SLFN11 līmenis var ierobežot konkrētu tRNS skaitu, kas ietekmē DNS labošanas proteīnu translāciju, ko kodē kodonu novirzīti atvērtie lasīšanas rāmji, piemēram, ATM un ATR [93]. Turklāt SLFN11 neatgriezeniski inhibē DNS replikāciju DNS bojājumu vietās C-gala helikāzes domēna atkarīgā veidā [34,94]. Ir zināms, ka dažādi vīrusi efektīvai replikācijai izmanto proteīnus, kas iesaistīti saimniekšūnu DNS bojājumu reakcijā [95].

DNS bojājumu kontroles proteīnu ATM un ATR iesaistīšanās HIV infekcijā ir plaši pētīta. ATM ir pozitīva ietekme uz HIV vēlīnā gēnu ekspresiju un vīrusa pēctranskripcijas regulatora Rev darbību [96]; Tikmēr ATR kināzes aktivitāte ir nepieciešama, lai pabeigtu vīrusa DNS integrācijas procesu un atbalstītu transducēto šūnu izdzīvošanu [97]. ZIKV infekcijas gadījumā ATM signalizācijas ceļš palielina vīrusa replikāciju [98]. Šie atklājumi liecina, ka Schlafens jāturpina pētīt attiecībā uz saimniekšūnu rezistenci pret vīrusiem, kas labvēlīgi izmanto DNS bojājumu reakcijas, lai nodrošinātu efektīvu replikāciju.

ZIKV pēdējos gados ir radījis plašas bažas, jo tas spēj izraisīt dzimšanas anomālijas zīdaiņiem un Guillain-Barré sindromu pieaugušajiem. ZIKV var tikt pārnests seksuāli, izdzīvot vīriešu reproduktīvajā sistēmā [99], un mātītēm iziet cauri placentai, lai inficētu augli [100]. Ir pieejama ierobežota informācija par ZIKV ietekmi uz reproduktīvo veselību un auglību. Ņemot vērā, ka SLFN11 neizpaužas placentā vai sēkliniekos [22], ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu, vai tas ir saistīts arī ar pirmsdzemdību un seksuāli transmisīvām infekcijām.

SLFN11 gēns attīstījās atkārtotas pozitīvas atlases rezultātā primātiem [22]. Turklāt SLFN11 pretvīrusu efektivitāte bija visaugstākā primātu sugām, kas nav cilvēkveidīgie primāti, piemēram, giboniem un marmozetēm, bet mazāk efektīva cilvēkiem un bonobo sugām, kas evolucionāli ir tuvu cilvēkiem, norādot, ka SLFN11 iedarbība ir kļuvusi ļoti specifiska sugai. laika gaitā [22]. SLFN11 ir funkcionāls, ja nav infekcijas, un samazina proteīnu veidošanos no noteiktiem saimnieka transkriptiem [18,93]. Tas nozīmē, ka SLFN11 var inhibēt proteīnu sintēzi no kodoniem neoptimizētiem transkriptiem kopumā, tādējādi iepriekš izveidojot nelabvēlīgu šūnu vidi vīrusu proteīnu sintēzei.

Vīrusi ir attīstījuši veidus, kas neitralizē saimnieka ierobežošanas faktorus. Lai gan tika pierādīta SLFN11 proteīnu samazināšanās tendence HCMV inficētajās šūnās [101], SLFN11 vīrusu antagonisti nav atklāti daudzus gadus. Tomēr nesen tika pierādīta SLFN11 pretvīrusu iedarbība un tā vīrusu antagonistiskais mehānisms uz HCMV [102]. HCMV novēloti ekspresētais proteīns RL1 ir vērsts uz SLFN11 proteasomu degradācijai un ir pirmais šī ierobežojuma faktora vīrusa antagonista atklājums. Šajā pētījumā tika atklāts, ka šūnu CRL4 E3 ubikvitīna ligāzes komplekss papildus ir iesaistīts SLFN11 degradācijā ar RL1 [102].

Lai gan SLFN11 būtiski ietekmē HIV, WNV un ZIKV replikāciju, šie vīrusi joprojām var vairoties šūnās, kas ekspresē SLFN11. Salīdzinot ar citiem flavivīrusiem vai HIV, DENV replikāciju ievērojami samazina SLFN11 ekspresija [21]. Tas liek domāt, ka DENV ir vairāk pakļauts SLFN11 iedarbībai nekā citi vīrusi. Tādējādi ir sagaidāms, ka DENV trūkst SLFN11 antagonista mehānisma, savukārt WNV, ZIKV un HIV{6}} var būt slēpti antagonistiski mehānismi.

Ir ziņots par mehānismu, ar kuru SLFN11 fosforilēšana ar proteīna fosfatāzes 1 katalītiskās apakšvienības G (PPP1CC) palīdzību regulē II tipa tRNS šķelšanās spēju [103]. Ir labi zināms, ka šūnu proteīnu aktivitāti regulē vīrusu kināzes [104]. Vēl nav atrasti pierādījumi, kas apstiprinātu hipotēzi, ka vīrusi regulē SLFN11 fosforilēšanos caur vīrusu kodētām kināzēm vai netieši caur saimniekšūnu kināzēm, piemēram, PPP1CC. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu iespēju, ka vīrusi izmanto proteīnu fosforilāciju, lai apietu Schlafens pretvīrusu aktivitāti, kā tas ir novērots citiem saimnieka ierobežošanas faktoriem [105–112].

8.2. SLFN13 loma vīrusu infekcijas laikā

Kristalogrāfiskā analīze atklāja, ka SLFN13 ir jauna tRNS/rRNS nukleāžu klase [24]. Turklāt tika arī ziņots, ka SLFN13 bija pretvīrusu funkcija pret HIV un ZIKV, inhibējot proteīnu sintēzi ar nukleolītisko aktivitāti, līdzīgi kā SLFN11. Tomēr galvenais noteicošais faktors tRNS šķelšanai ar SLFN13, kas bloķē proteīnu sintēzi, ir tRNS sekundārā struktūra un nav korelēta ar antikodona sekvenci [24], kas, šķiet, atšķiras no kodona lietojuma mehānisma. SLFN11.

SLFN13 N-gala domēna secība, kas nepieciešama enzīmu funkcijai, ir saglabāta citos Schlafen proteīnos. Tomēr specifiskie pozitīvi lādētie aminoskābju atlikumi ir atšķirīgi. Tika apstiprināts, ka daži ģimenes locekļi, piemēram, cilvēka SLFN5 un peles Slfn1, nav iesaistīti tRNS šķelšanā [24]. Tādējādi ir iespējams, ka pozitīvi lādētu aminoskābju atlikumu sadalījums N-gala domēnā var noteikt tRNS / rRNS šķelšanās spēju un selekcijas tendences, kā arī pretvīrusu spektrus citiem Schlafens.

Tika novērots, ka A (PR8) un B (Viktorijas) vīrusu infekcijas izraisa SLFN13 mRNS ekspresiju cilvēka plaušu adenokarcinomas A549 šūnās [19]. Šī indukcija bija spēcīgāka vīrusu NS1-deficīta mutantu infekcijas gadījumā, iespējams, pateicoties NS1 spējai apspiest RIG-I mediētu IFN promotora aktivāciju [113]. Turklāt SLFN13 izsīkums palielināja A un B gripas vīrusu aplikuma attīstību, kas nozīmē, ka SLFN13 veicina pretvīrusu atbildes reakciju uz šiem vīrusiem [19]. Tomēr nav zināms, vai SLFN13 pretvīrusu funkcija pret gripas vīrusu ir saistīta ar tRNS / rRNS šķelšanos. Tāpēc ir jānosaka, vai Schlafen nukleolītiskā aktivitāte ir kopīgs mehānisms Schlafen mediētajai pretvīrusu funkcijai. Tas, ka SLFN11 nav pretvīrusu iedarbības pret vīrusu ar negatīvas nozīmes vienpavedienu RNS genomu [21], liecina par tāda mehānisma esamību, kas nav atkarīgs no SLFN13 pretgripas vīrusa funkcijas.

8.3. SLFN14 loma vīrusu infekcijas laikā

Ir ziņots arī par SLFN14 pretvīrusu funkcijām, un ekspresiju palielina A gripas infekcija [19]. SLFN14 izsīkšana ierobežoja IP-10, galvenā ISG, regulēšanu pēc gripas infekcijas. Šie rezultāti liecina par iespējamu mehānismu, ar kuru SLFN14 atpazīst vīrusa RNS genomu, pastiprina aktivizējošo RIG-I mediēto signālu un kavē gripas replikāciju [19]. Tomēr ir jāapstiprina, vai SLFN14, tāpat kā helikāzēm, piemēram, DDX1 vai RIG-I, patiesi nosaka vīrusa genomu [114]. SLFN14 aizkavē nukleoproteīna NP kodola translokāciju. Novēlota NP kodola translokācija var pasliktināt vīrusa replikāciju, pasliktinot vīrusa ribonukleoproteīna kodoltransportu.

Ir pierādīts, ka papildus iedarbībai uz RNS vīrusiem SLFN14 piemīt arī pretvīrusu aktivitāte pret DNS vīrusiem, piemēram, vējbaku-zoster vīrusu (VZV). VZV infekcija inducē SLFN14 ekspresiju un inhibē vīrusa antigēna veidošanos šūnās, kas pārmērīgi ekspresē SLFN14 [19]. Lai gan tiek pieņemts, ka SLFN14 pretvīrusu mehānisms pret RNS vīrusiem un DNS vīrusiem ir atšķirīgs, sīkākai mehānisma analīzei ir nepieciešami papildu pētījumi par SLFN14 iespējamo helikāzes domēnu un RIG-I mediētās IFN signalizācijas saistību. Turklāt, tā kā šūnu tipi, kas ekspresē SLFN14, ir ļoti ierobežoti vai ekspresijas līmenis ir zems [115], SLFN14 patiesā funkcija vīrusu inficētajās šūnās vēl ir jānovērtē.

Ir konstatēts, ka SLFN14 ir ar ribosomām saistīta endonukleāzes aktivitāte un tas var noārdīt tRNS, rRNS un mRNS [90]. RNS šķelšanā nav sekvences specifiskuma vai vēlamās struktūras specifiskuma, un šī fermentatīvā aktivitāte ir stingri atkarīga no Mg2 plus un Mn2 plus un ir neatkarīga no ATP [90]. Tomēr tikai C-gala saīsinātajai SLFN14 īsajai versijai bija fermentatīva aktivitāte, savukārt pilna garuma SLFN14 nebija endonukleāzes aktivitātes un nesaistījās ar ribosomām [90]. Šķiet, ka šī funkcija ir veids, kā saglabāt šūnu RNS integritāti. Tā kā vairumā šūnu SLFN14 proteīns atrodas zemā līmenī un notiek kodolā, neaktīvs prekursora stāvoklis, kas līdzīgs kaspāzei, var aizsargāt šūnu RNS pret nespecifisku endonukleāzes aktivitāti. Vīrusu infekcijas inducē SLFN14 ekspresiju tāpat kā RNāzes L [116], un tā var piedalīties kopējās šūnu RNS klīrensā, lai kavētu vīrusu vairošanos. Tomēr joprojām ir jāpierāda, ka SLFN14 pēc inficēšanās vai noteiktā vidē tiek pārstrādāts aktīvajā formā.

8.4. SLFN5 loma vīrusu infekcijas laikā

Cilvēka šūnās SLFN5 kopā ar SLFN11 ir visizplatītākais Schlafen ģimenes proteīns [18]. SLFN5 ir Schlafen ģimenes kodolloceklis, kas ir saistīts ar imūno šūnu proliferāciju un diferenciāciju [28, 117].

Pētījumi liecina, ka gripas vīruss, WNV un rinovīrusa infekcija palielina SLFN5 ekspresiju [37 118 119]. Tomēr SLFN5 funkcija pret šiem vīrusiem nav pētīta, un atšķirībā no SLFN11 ir eksperimentāli noskaidrots, ka SLFN5 nav pretvīrusu aktivitātes pret HIV infekciju [18]. Nesen veiktais SLFN5 pētījums atklāja pretvīrusu iedarbību un mehānismu pret HSV-1, vīrusu ar divpavedienu DNS genomu [20]. Šajā pētījumā saimniekfaktori, kas saistīti ar HSV-1 DNS, tika izolēti, izmantojot proteomikas metodi, ko sauc par proteīnu izolēšanu uz topošās DNS (iPOND), kas identificē proteīnus, kas uzkrājas uz tikko sintezētās DNS [120–122]. Lietojot HSV-1 infekciju ar savvaļas tipa un mutantiem vīrusiem, šis paņēmiens atklāja, ka SLFN5 tiek pakļauts proteasomu degradācijai, ko izraisa vīrusu proteīna ICP0 paātrināta ubikvitinācija.

HSV{{0}} tūlītēja agrīna proteīna ICP0 atvieglo vīrusa gēnu transkripciju un vīrusa reaktivāciju no latentuma. ICP0 ir ubikvitīna E3 ubikvitīna ligāzes domēns, kas antagonizē saimniekorganisma aizsardzību, raksturīgo pretvīrusu saimniekfaktoru proteasomu degradācijas rezultātā [123,124]. Ir konstatēts, ka HSV-1 DNS ir saistīta ar vairākiem ICP{{10}} degradācijas mērķiem, kas arī kavē vīrusu gēnu veidošanos un/vai pretvīrusu šūnu signālu aktivizēšanu [124 ]. Lai gan iepriekšējie pētījumi identificēja ICP0 substrātus kā restrikcijas faktorus, vīrusa gēnu ekspresijas nomākšanas mehānisms nav pilnībā izprotams. Šajā nesenajā pētījumā tika bioķīmiski apstiprināts, ka ICP0 īpaši ubikvitinēja un degradēja SLFN5 caur proteasomu [20].

Tika konstatēts, ka tiešā mijiedarbība starp ICP{{0}} un SLFN5 notiek, izmantojot SLFN5 paplašināto C-termināla domēnu — reģionu, kura SLFN11 nav, un tas nebija paredzēts degradācijai. SLFN5 C-gala reģions satur būtībā nesakārtotu reģionu, kas ir bieži sastopama šūnu proteīnu pazīme, ko saista vīrusu faktori, piemēram, ICP0 [125]. SLFN5 pretvīrusu iedarbība uz HSV{10}} ir skaidrāk novērota mutantu vīrusiem, kuriem trūkst ICP0 E3 ligāzes aktivitātes, nekā savvaļas tipa vīrusiem. Novērojumi, ka HSV-1 ir vērsti uz SLFN5 [20] un HCMV ir vērsti uz SLFN11 [102], liecina, ka proteasomu izraisīta degradācija var būt biežāka vīrusu stratēģija, ko izmanto, lai antagonizētu Šlafena ierobežojumu.

Ir ierosināts, ka SLFN5 pretvīrusu mehānisms saistās ar vīrusa DNS un inhibē RNS polimerāzes II ielādi vīrusa gēnu promotoros [20]. Turklāt tika pierādīts, ka atšķirībā no citiem šlafēniem tas neietekmēja mRNS degradāciju. Lai gan iespējamā helikāzes aktivitāte var būt mehānisms, ar kuru SLFN5 nomāc vīrusa DNS gēna transkripciju, SLFN5 Walker A helikāzes motīvs neietekmē tā pretvīrusu funkciju [20]. Šķiet, ka SLFN5 nav DNS sekvences specifiskuma. Pārbaudot SLFN5 saistīšanos ar promotora un gēna ķermeņa reģioniem, netika atklāta acīmredzama izvēle; tomēr bija vērojama tendence vairāk saistīties ar vīrusa DNS, nevis šūnu DNS [20]. Nesenais SLFN5 struktūras pētījums parādīja augstu afinitāti pret divpavedienu DNS un identificēja atlikumus, kas iesaistīti nukleīnskābju saistīšanā [31]. Lai gan SLFN5 saistās ar tRNS, tai nav līdzīga endoribonukleāzes aktivitātei, par kuru ziņots citiem šlafēniem [31]. Tika arī pierādīts, ka SLFN5 dod priekšroku saistīšanai ar brīvu DNS, nevis ar nukleosomām saistīto DNS [31]. Iespējams, ka viegla piekļuve eihromatiskajai vīrusa DNS lītiskās infekcijas vidē var veicināt selektīvu saistīšanos ar vīrusa genoma DNS [126].

SLFN5 un vīrusa DNS mijiedarbība tika atklāta gan ienākošajiem vīrusa genomiem, gan aktīvi replikējošajiem vīrusa genomiem vīrusu replikācijas nodalījumos [20]. Saimnieka PML proteīns, labi zināms HSV-1 restrikcijas faktors, kā arī ICP0 substrāts, arī piekļūst ienākošajai vīrusa DNS un inhibē vīrusa gēnu transkripciju [127–130]. Lai gan ir nepieciešami turpmāki bioķīmiskie pētījumi, ICP0-mediētā SLFN5 degradācija šķiet mazāk efektīva nekā PML degradācija [20]. Tūlīt pēc inficēšanās lielāko daļu HSV-1 DNS ieskauj PML proteīns; tomēr, kad tiek ekspresēts ICP0, PML tiek ātri izvadīts, un vīrusa DNS atkal tiek ieslodzīts ar SLFN5 proteīnu [20].

Tas liek domāt, ka PML un SLFN5 var sadarboties, lai radītu nelabvēlīgu vidi vīrusu gēnu ekspresijai. Tāpēc SLFN5 loma var būt otrā aizsardzības līnija, kas atbalsta PML pretvīrusu funkciju (3. attēls). Novērojums, ka SLFN5 regulē imūnās atbildes reakcijas un uz to attiecas arī ICP0, liecina, ka tas var būt daļa no “pašaizsargāta” imūnsistēmas ceļa, lai uzraudzītu infekciju. Tādējādi SLFN5 degradācija ar ICP0 var izraisīt sekundāro imūnreakciju aktivizēšanos. Šī aizsarga hipotēze nesen tika ierosināta MORC3, citam ICP mērķim0 [131]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izprastu saikni starp SLFN5 un citiem HSV-1 infekcijas regulatoriem.

Nesen veiktā HSV-1 vienas šūnas transkripta analīze atklāja, ka HSV-1 gēna ekspresijai ir nepieciešama -katenīna piesaiste vīrusa replikācijas nodalījumam [132]. Ir zināms, ka SLFN5 kavē šūnu migrāciju un proliferāciju, kavējot katenīna ekspresiju [133, 134], kas nozīmē, ka SLFN5 var arī netieši ietekmēt HSV-1 gēna ekspresiju.

Lai gan SLFN5 nav pretvīrusu aktivitātes pret retrovīrusiem, tam ir pretvīrusu iedarbība pret HSV-2, alfaherpesvirīnu, kas ir tuvu HSV-1. Interesanti, ka betaherpesvirinae HCMV rezultāti atšķīrās atkarībā no infekcijas stadijas [20]. Pirmajās 24 stundās pēc inficēšanās SLFN5 izsīkšana veicina vīrusa tūlītēju agrīnu un agrīnu gēnu transkriptu ekspresiju; tomēr tas tiek mainīts vēlīnā fāzē, kā rezultātā samazinās šo vīrusu gēnu ekspresija, ja nav SLFN5. Tā rezultātā HCMV replikācijas ražība ir nedaudz samazināta šūnās ar SLFN5- deficītu. Viena atšķirība starp HSV-1 un HCMV ir infekcijas gaita laikā, un HSV-1 replikācija ir daudz ātrāka nekā HCMV.

Tā kā SLFN5 inhibē STAT1-mediēto ISG transkripciju [65], SLFN5 samazināšanās var izraisīt pastiprinātu ISG signālu pārraidi, kas samazina HCMV replikāciju. Patiešām, SLFN5 notriekšana izraisīja augstāku ISG15 ekspresijas līmeni, kas vēl vairāk palielinājās pēc HCMV infekcijas [20]. Rezultātā SLFN5 ir tieši iesaistīts agrīnas vīrusa gēnu ekspresijas samazināšanā, un šķiet, ka vēlākos posmos tam ir izteikta ietekme uz HSV{8}}. Citu DNS vīrusu, adenovīrusu, SLFN5 neietekmēja, un vīrusu infekcija neizraisīja SLFN5 proteīna noārdīšanos [20]. Kopā šie dati liecina par specifiskumu pretvīrusu aktivitātei visā Schlafen proteīnu saimē, līdzīgi tam, kas novērots citām saimnieka ierobežošanas faktoru ģimenēm.

9. Secinājumi un nākotnes perspektīvas

Nepārtraukti un padziļināti pētījumi par Schlafen ģimeni pēdējos gados ir guvuši ievērojamu progresu, lai noskaidrotu Schlafen proteīnu lomu. Pašreizējie pētījumi ir parādījuši, ka Schlafen proteīniem ir būtiska loma gan imūnās atbildes, gan šūnu cikla regulēšanā. Dažas no šīm olbaltumvielām ir saistītas ar jutīgumu pret audzēju ārstēšanu un zāļu rezistenci [13–15,135]; tādējādi Schlafen ģimenes proteīnu bioloģiskā funkcija audzēja šūnās sniedz jaunas metodes un idejas audzēju noteikšanai un ārstēšanai. Turklāt Schlafen proteīniem ir salīdzinoši plaša inhibējoša iedarbība uz retrovīrusiem, izmantojot RNS modulāciju, lai kavētu translāciju. Šlafēna proteīni ir arī netieši saistīti ar vīrusu infekciju, izmantojot interferona signālus. Vīrusa gēnu ekspresijas tiešas inhibīcijas mehānisma atklāšana, izmantojot SLFN5 saistīšanos ar vīrusa DNS kodolā, ir uzsvērusi iespējamo daudzveidību Schlafen ģimenes pretvīrusu mehānismos.

Daudzi līdz šim veiktie atklājumi liecina, ka Schlafen ģimenei ir nozīme dažādās šūnu reakcijās, ieskaitot imūno šūnu attīstību un iekšējo / ​​iedzimto imunitāti. Šī olbaltumvielu saime neapšaubāmi ir svarīgs mērķis vēža ārstēšanā, kā arī vīrusu infekciju izpratnes un profilakses pētījumi. Tomēr funkcionālie pētījumi par Schlafen proteīniem joprojām ir sākuma stadijā, un daudzi svarīgi jautājumi vēl ir jāatrisina. Lai gan Schlafen ģimenei ir vairāki līdzīgi domēni, tie parāda funkcionālās atšķirības. Šīs atšķirības nozīmē, ka Schlafen ģimenes locekļi piešķir specifiskumu savām pretvīrusu aktivitātēm, uzsverot strukturālo īpašību un funkcionālo mehānismu izpētes nozīmi.

Par laimi, žurku Slfn13 [24] un cilvēka SLFN5 [31] struktūras ir noteiktas, sniedzot ieskatu notiekošajos Schlafen ģimenes proteīnu pētījumos. Turklāt ir jāpārvar ierobežojumi eksperimentiem ar dzīvniekiem klīniskai lietošanai. Schlafen ģimene uzrādīja strauju evolūcijas tendenci vairākiem grauzējiem, un saglabāšanās pakāpe starp grauzēju un cilvēka Schlafen gēniem nav augsta. Piemēram, SLFN5 un SLFN11 ir visizplatītākie un ļoti pētīti dažādās šūnās, taču līdzība starp pelēm un cilvēkiem SLFN5 ir tikai 59 procenti, pamatojoties uz aminoskābju sekvences identitāti, un pelēm nav SLFN11 ortologa. SLFN5 un SLFN14 ir vienīgie ortologi, kas koplietoti starp pelēm un cilvēkiem (1. attēls). Tāpēc ir jāizstrādā jauna platforma, piemēram, organoīdu modeļi, kas var aizstāt in vivo pētījumus.

Ņemot vērā Schlafen ģimenes proteīnu dažādās funkcijas, ir sagaidāms, ka to regulēšanā loma būs dažādiem saistošiem partneru proteīniem šūnā. Lai gan nav publicēts ziņojums par globālās proteomiskās pieejas rezultātiem interaktīvam, ir ļoti svarīgi atklāt un izpētīt saistošo partneru lomu kā faktorus, kas atšķir Schlafen ģimenes proteīnu intracelulārās aktivitātes funkciju un regulēšanu. Pētījumu par saistību starp Schlafen ekspresijas līmeni un vēža prognozi var izmantot vīrusu izraisītu audzēju izpētē vai ārstēšanā, izmantojot vīrusu vektorus. Neskatoties uz to nosaukumu, Šlāfenas lauks ir tālu no miegainības. Notiekošie pētījumi sniegs svarīgu ieskatu gan vīrusu, gan audzēju bioloģijā un ieteiks veidus, kā to unikālās aktivitātes var izmantot terapeitiskiem lietojumiem.

Autora ieguldījums:

Konceptualizācija, ETK un MDW; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, ETK; rakstīšana — pārskatīšana un rediģēšana, MDW; vizualizācija, ETK Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šo darbu atbalstīja Pamatzinātņu pētniecības programma, izmantojot Korejas Nacionālo pētniecības fondu (NRF), ko finansēja Izglītības ministrija (2021R1A2C1010313). MDW daļēji atbalstīja dotācijas no Nacionālajiem veselības institūtiem (AI115104 un NS082240) un līdzekļiem no Filadelfijas Bērnu slimnīcas.

Pateicības:

Mēs pateicamies Joe Dybas par komentāriem par manuskriptu.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Švarcs, DA; Katajama, CD; Hedrick, SM Schlafen, jauna augšanas regulējošo gēnu saime, kas ietekmē timocītu attīstību. Immunity 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaizers, F.; Klemm, U.; Kaufmane, SHE; Zerrahn, J. T šūnu attīstības un aktivācijas modulācija, ko veic jauni Schlafen (slfn) gēnu ģimenes locekļi, kam ir RNS helikāzei līdzīgs motīvs. Int. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neimanis, B.; Džao, L.; Mērfijs, K.; Gonda, TJ Schlafen proteīnu saimes subcelulāra lokalizācija. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Jans, T.; Džans, Y.; Džans, L.; Wu, Q. Schlafen 1 inhibē endotēlija cilmes šūnu proliferāciju un cauruļu veidošanos. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Breidijs, G.; Bogans, L.; Bovijs, A.; O'Nīls, LAJ Šlafens-1 izraisa šūnu cikla apstāšanos, kavējot ciklīna D1 indukciju. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. Ak, P.-S.; Patels, VB; Sanders, MA; Kanvars, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patels, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 samazina vēža cilmes šūnu marķieru ekspresiju un autokrīnās/jukstakrīnās signālus FOLFOX rezistentās resnās zarnas vēža šūnās. Am. J. Physiol. Kuņģa-zarnu trakts. Aknu fiziol. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patels, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patels, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: jauns zarnu diferenciācijas regulators. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388., 752.–756. [CrossRef]

8. Sasano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kročiņska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; Grīns, KJ; Munši, HG; Vērma, AK; un citi. Cilvēka šlafēns 5 (SLFN5) ir nieru šūnu karcinomas šūnu kustīguma un invazivitātes regulators. Mol. Šūna. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhofs-Dekrejs, E.; Basson, MD Schlafen12 samazina trīskāršā negatīvā krūts vēža agresivitāti, izmantojot ZEB1 pēctranskripcijas regulējumu, kas veicina cilmes šūnu diferenciāciju. Šūna. Fiziol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pačella, J.; Doksters, K.; Soderbergs, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 ir prognostiski labvēlīgs un samazina C-Myc un proliferāciju plaušu adenokarcinomas gadījumā, bet ne plaušu plakanšūnu karcinomas gadījumā. Cancers 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanca-Ankela, Dž. M.; Sala, N.; Bonets, C.; Pardo, ML; Dings, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanko, VP; un citi. SCHLAFEN 5 ekspresija korelē ar zarnu metaplāziju, kas progresē līdz kuņģa vēzim. J. Gastroenterols. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zopoli, G.; Regairazs, M.; Leo, E.; Reinholds, WC; Vārma, S.; Ballestrero, A.; Dorošovs, Dž.H.; Pommier, Y. Iespējamā DNS/RNS helikāze Schlafen-11 (SLFN11) sensibilizē vēža šūnas pret DNS bojājošiem līdzekļiem. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tjans, L.; Dziesmas.; Liu, X.; Van, Y.; Sju, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen-11 sensibilizē kolorektālās karcinomas šūnas pret irinotekānu. Pretvēža. Narkotikas 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinholds, WC; Vārma, S.; Martiness-Karduss, A.; Moutinju, C.; Morāns, S.; Heins, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pomjē, Y.; un citi. Iespējamās DNS / RNS helikāzes SLFN11 epiģenētiskā inaktivācija cilvēka vēža gadījumā nodrošina rezistenci pret platīna zālēm. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stjuarte, Kalifornija; Tongs, P.; Kārdnels, RJ; Sen, T.; Li, L.; Gejs, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; un citi. Epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT), ATM un SLFN11 dinamiskās variācijas regulē reakciju uz PARP inhibitoriem un cisplatīnu sīkšūnu plaušu vēža gadījumā. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Šī, K.; Velsa, Dž.D.; Dzjans, A.; Miller, TW Integrētā pan-vēža gēnu ekspresijas un zāļu jutīguma analīze atklāj SLFN11 mRNS kā cietu audzēja biomarķieri, kas paredz jutīgumu pret DNS kaitīgo ķīmijterapiju. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Vinklers, C.; Armēnija, J.; Džounss, GN; Tobaļina, L.; Izpārdošana, MJ; Petrejs, T.; Bērds, T.; Serra, V.; Vanga, AT; Lau, A.; un citi. SLFN11 informē par aprūpes standartu un jaunām ārstēšanas metodēm plašā vēža modeļu klāstā. Br. J. Cancer 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandigs, H.; Limmers, K.; Pavon-Eternod, M.; Džounss, TE; Lendrijs, S.; Pan, T.; Veicmens, MD; un citi. Uz kodonu izmantošanu balstīta HIV proteīna sintēzes inhibīcija ar cilvēka šlafēnu 11. Nature 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seongs, R.-K.; Seo, S.; Kims, J.-A.; Flečers, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) ir jauns pretvīrusu faktors, kas iesaistīts vīrusu replikācijas kontrolē. Immunobiology 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kima, ET; Dybas, JM; Kulejs, K.; Reyes, ED; Cena, AM; Akhtar, LN; Orr, A.; Garsija, BA; Boutels, C.; Weitzman, MD Salīdzinošā proteomika identificē Schlafen 5 (SLFN5) kā herpes simplex vīrusa ierobežošanas faktoru, kas nomāc vīrusu transkripciju. Nat. Microbiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com