Zinātne beidzot uzlauza nemirstības kodu

Lai iegūtu plašāku informāciju, lūdzu, sazinieties ar oscar.xiao@wecistanche.com

Abstrakts

Nespecifiskas iedzimtas un antigēniem specifiskas adaptīvās imunoloģiskās atmiņas ir būtiski evolūcijas pielāgojumi, kas nodrošina ilgstošu aizsardzību pret plašu patogēnu klāstu. Adaptīvo atmiņu nosaka T un B limfocītu atmiņa pēc antigēna atpazīšanas. No otras puses, iedzimtā imūnā atmiņa, ko sauc arī par apmācītu imunitāti, tiek iespiesta iedzimtajās šūnās, piemēram, makrofāgos un dabiskās killer šūnās, izmantojot epiģenētisku un vielmaiņas pārprogrammēšanu. Tomēr šie atmiņas ģenerēšanas un uzturēšanas mehānismi tiek apdraudēti, organismiem novecojot. Gandrīz visi imūno šūnu veidi, gan nobriedušas šūnas, gan to priekšteči piedzīvo ar vecumu saistītas izmaiņas attiecībā uz skaitu un funkcijām. Novecojošā imūnsistēma padara vecāka gadagājuma cilvēkus ļoti uzņēmīgus pret infekcijām un nespēj nodrošināt pareizu imūnreakciju pēc vakcinācijas. Papildus palielinātajai infekcijas slodzei gados vecākiem cilvēkiem ir arī paaugstināts vielmaiņas un neirodeģeneratīvo slimību risks, kam ir imunoloģiska sastāvdaļa. Šajā pārskatā aplūkots, kā imūnsistēmas funkcija, jo īpaši iedzimtas un adaptīvās imunoloģiskās atmiņas izveidošana un uzturēšana, regulē un regulē epigenētika, vielmaiņas procesi, zarnu mikrobiota un centrālā nervu sistēma visas dzīves garumā, koncentrējoties uz vecumu. Mēs padziļināti izskaidrojam, kā epigenētika un šūnu metabolisms ietekmē imūno šūnu darbību un veicina novecošanās procesu vai pretojas tam.cistanche benefíciosMikrobiota ir cieši saistīta ar cilvēka saimniekorganisma imūnsistēmu, un tāpēc tai ir svarīga loma imunoloģiskajā atmiņā gan homeostāzes, gan novecošanas laikā. Smadzenes, kas, neskatoties uz iepriekšējo viedokli, nav imūnizolēts orgāns, mijiedarbojas ar perifērajām imūnsistēmām, un abu sistēmu novecošanās ietekmē viena otras veselību. Paturot to prātā, mūsu mērķis bija sniegt visaptverošu priekšstatu par imūnsistēmas novecošanos un tās sekām, īpaši imunoloģiskās atmiņas ziņā. Pārskatā arī detalizēti aprakstīti daudzsološu pretnovecošanās iejaukšanās mehānismi un izcelti daži, proti, kaloriju ierobežojums, fiziskie vingrinājumi, metformīns un resveratrols, kas ietekmē vairākus novecošanas procesa aspektus, tostarp iedzimtas un adaptīvās imūnās atmiņas regulēšanu. Mēs ierosinām, ka izpratne par novecošanu kā sarežģītu parādību, kuras centrā ir imūnsistēma, kas mijiedarbojas ar visiem citiem audiem un sistēmām, ļautu izstrādāt efektīvākas pretnovecošanās stratēģijas.

AtslēgvārdiImūnā atmiņa. Imūnnovecošanās. Novecošanās. Trenēta imunitāte. Metabolisms. Mikrobiota

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

ievads

Cilvēki, tāpat kā visi organismi, neizbēgami noveco un mirst. Pat ja zinātne galu galā uzlauztu nemirstības kodu, tas neizbeigtu vajadzību izprast novecošanas mehānismus un centienus to palēnināt vai mainīt. Ja kas, tad vēl svarīgāk būs saglabāt visu šūnu un orgānu veselību visas dzīves garumā. Cīņa ar novecošanu vienmēr ir vērtīgs darbs, lai uzlabotu pusmūža un vecāka gadagājuma iedzīvotāju dzīves kvalitāti, jo īpaši tāpēc, ka paredzams, ka cilvēku skaits, kas vecāki par 60 gadiem, līdz 2050. gadam sasniegs divus miljardus [1]. Vecāka gadagājuma cilvēku infekcijas slimības, īpaši valstīs ar zemiem ienākumiem, rada ievērojamu sociālo un ekonomisko slogu. Cilvēkam novecojot, imūnsistēma piedzīvo daudzas izmaiņas, padarot vecāka gadagājuma cilvēkus vairāk pakļauti slimībām [2].Cistanche ekstrakts pret radiācijuAr vecumu saistītās imūnsistēmas disregulācijas kopumā tiek sauktas par "imūnnovecošanos", un tās ietver uzkrājošu audu bojājumu, zemas pakāpes hronisku sistēmisku iekaisumu, ko sauc par "iekaisumu", "imūnās šūnu funkcijas traucējumiem, nepietiekamu reakciju uz vakcināciju un paaugstinātu neaizsargātību". pret infekcijām [3].

Imūnās atmiņas nozīme, iespējams, nekad nav bijusi tik acīmredzama kā 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) pandēmijas laikā, kas nesamērīgi skāra vecāka gadagājuma iedzīvotājus viņu imūnsistēmas izmainītās funkcijas dēļ [4]. Pateicoties valdību un zinātnieku izcilajam kopdarbam, Pasaules Veselības organizācija (PVO) ir atļāvusi ārkārtas lietošanai septiņas vakcīnas, kas rada efektīvu imūnreakciju un aizsardzību pret smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusu 2 (SARS-CoV{7}}). – 2021. gada jūnijā ir atzītas iestādes, un daudzas citas tiek izmantotas ar valsts regulatīvo aģentūru atļaujām[5]. Tā kā vecāka gadagājuma cilvēki ir neaizsargāti, viņi ir prioritārā grupa, ieviešot Covid{11}} vakcināciju.

Papildus infekciju izraisītajām saslimstībām vecāka gadagājuma cilvēkiem biežāk sastopamas arī vielmaiņas slimības, piemēram, 2. tipa diabēts un aptaukošanās [6], un neirodeģeneratīvi traucējumi, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības [7]. Tomēr šo ar vecumu saistīto stāvokļu attīstība nav atdalīta no to imunitātes novecošanās. Visas sistēmas un orgāni apmainās ar signāliem ar imūnsistēmu un tās ietekmē. Visu uzkrāto atziņu no dažādiem pētījumu virzieniem apvienošana ir ļoti svarīga, lai izveidotu visaptverošu skatījumu uz novecošanu.

Šajā pārskatā, kas koncentrējas uz imūno atmiņu, vispirms mēs aprakstām, kā tiek attīstīta un uzturēta atmiņa. Tālāk mēs iedziļināmies vielmaiņas un epiģenētiskajos mehānismos, to lomās imūno atmiņā, kā tie mainās līdz ar vecumu un ietekmi uz ar vecumu saistītām patoloģijām. Kā divus piemērus novecojošas imūnsistēmas tālejošajai ietekmei mēs izceļam imūnās atmiņas mijiedarbību ar zarnu mikrobiotu un smadzenēm. Pārskatu noslēdzam, iepazīstinot ar pašreizējām profilaktiskajām un terapeitiskajām stratēģijām pret novecošanos, pieejot no alternatīviem epiģenētiskās modulācijas, vielmaiņas iejaukšanās, mikrobiotas atjaunošanas un neiroprotekcijas viedokļiem.

Adaptīvā imūnā atmiņa

Infekcijas ir bijis viens no primārajiem selektīvajiem spēkiem visā evolūcijas gaitā, tāpēc imunoloģiskā atmiņa ir attīstījusies, lai nodrošinātu izdzīvošanu, kad organisms ir pakļauts patogēnam, ar kuru tas saskārās iepriekš [8]. Līdz nespecifiskas iedzimtas imūnās atmiņas atklāšanai pēdējā desmitgadē, T un B limfocītu izveidotā antigēnu specifiskā atmiņa ir ieguvusi visu atzinību par ilgtermiņa aizsardzību pret patogēniem.

T šūnas: no aizkrūts dziedzera iegūti imunitātes karaspēki

Imunoloģiskajai atmiņai pret infekcijām un audzējiem nepieciešama T šūnu iejaukšanās. T šūnas var atpazīt gan pašus, gan ne-pašantigēnus, izmantojot savus T šūnu receptorus (TCR), un palielināt paštoleranci vai imunoloģisko atmiņu. Dažādās T šūnu apakšgrupās ietilpst naivas T šūnas, kas atpazīst jaunus antigēnus un atmiņas T šūnas, kas veidojas, iepriekš pakļaujoties antigēnam, un nodrošina ilgstošu imunitāti.

T šūnu attīstība

T šūnas ir iegūtas no hematopoētiskajām cilmes šūnām (HSC) kaulu smadzenēs, bet nobriedušas aizkrūts dziedzerī. Lielākā daļa nobriedušu T šūnu atrodas limfoīdos audos, bet tās ir visuresošas visā ķermenī. Pēc limfoīdo priekšteču migrācijas no kaulu smadzenēm uz aizkrūts dziedzeri, notiek TCR gēnu pārkārtošanās un tiek ģenerētas CD4 plus CD8 plus dubultpozitīvas šūnas, kas ekspresē abus līdzreceptorus. Pēc tam šīm šūnām tiek veikta pozitīva atlase, pamatojoties uz TCR-antigēna mijiedarbību, un tās diferencējas par naivām atsevišķām pozitīvām CD4t palīgšūnām vai CD8t citotoksiskām T šūnām, kuras izdalās perifērijā [9].

Lielākā daļa mūsu zināšanu par T šūnu attīstību nāk no pētījumiem ar pelēm. Tomēr pastāv būtiskas atšķirības starp pelēm un cilvēkiem. Piemēram, lai gan perifēro naivo T šūnu kopumu gandrīz tikai nodrošina pelēm aizkrūts dziedzeris, cilvēki to galvenokārt uztur perifēro šūnu dalīšanās [10].

Kad naiva šūna atpazīst antigēnu, ko piedāvā antigēnu prezentējošās šūnas (APC), piemēram, dendritiskās šūnas (DC) un makrofāgi, tās proliferējas un attīstās par efektoršūnām, kas var attīrīt antigēna avotu, iespējams, patogēnu. Neliela daļa no šīm efektoršūnām vēlāk kļūst par atmiņas šūnām, lai izveidotu ilgstošu imunitāti, kas var ilgt vairākas desmitgades, bet pārējās mirst ar apoptozi [11]. Dzīves sākumā, pirms daudzu antigēnu iedarbības, naivas T šūnas veido lielāko daļu no T šūnu kopas[12]. Tikmēr regulējošās T šūnas (Treg) ir ļoti svarīgas, lai attīstītu tolerances veidošanos pret nekaitīgiem antigēniem vidē [13].

Apmēram 5 procenti no visām pieaugušo CD4 plus T šūnām ir Tregs, kas spēj nomākt imūnreakciju [12]. Tregi veidojas aizkrūts dziedzerī, taču tie var rasties arī no perifērām naivām T-šūnām, iegūstot Forkhead Box P3 (FOXP3) ekspresiju, reaģējot uz vides norādēm [13]. Nesen tika pierādīts, ka Tregs iegūst atmiņas īpašības, galvenokārt pret pašantigēniem, lai novērstu nevēlamu iekaisumu [14].

Atmiņas T šūnas ir sadalītas trīs apakštipos, kas ir centrālā atmiņa (TCM), efektora atmiņa (TEM) un cilmes šūnu atmiņa (TSCM). Salīdzinot ar TEM, TCM ir lielāka proliferācijas spēja un tie ir tuvāk naivām T šūnām gēnu ekspresijas profilos [15]. TEM var veikt efektora funkcijas, piemēram, citokīnu ražošanu. TSCM ir cilmes šūnām līdzīgs, mazāk diferencēts šūnu tips ar augstu pašatjaunošanās spēju un spēju diferencēties efektoru T šūnās, TEM vai TCM[16]. Pēc TCR stimulācijas tie spēj izdalīt gamma interferonu (IFN-y) un interleikīnu 2 (IL-2). Ilgstoši, multipotenti TSCM var palīdzēt aizsargāt organismu pret infekcijām vēlākā dzīvē, kad aizkrūts dziedzeris ir maza.

Lai gan 90-95 procenti efektoru T šūnu mirst pēc infekcijas izzušanas, apritē paliek galīgi diferencētu efektoršūnu populācija, kas atgūst naivo T šūnu marķieri CD45RA, ko sauc par TEMRA šūnām. Šīm novecojošajām šūnām ir telomerāzes ekspresijas un proliferācijas defekti; tomēr atšķirībā no izsmeltām šūnām tās spēj ražot citokīnus un izraisīt citotoksicitāti [17].

Daudzos audos, piemēram, plaušās, zarnās un liesā, TEM ir dominējošais T šūnu tips[18,19]. Turklāt atsevišķas audu rezidentu atmiņas T šūnu populācijas (TRM) tiek identificētas ar pastiprinātu adhēzijas marķieru un izvietošanas receptoru ekspresiju, zemāku proliferācijas spēju un augstāku iekaisuma un pretiekaisuma citokīnu ražošanas spēju [20]. Tie var ātri reaģēt uz audu ievainojumiem vai infekciju, vienlaikus ierobežojot iekaisuma bojājumus. TRM izveide ir daudzsološa pieeja, kas jāņem vērā, izstrādājot vakcīnu, uzlabojot un pagarinot ar vakcīnu saistīto aizsardzību [21-24].

Novecošanās ietekme uz TC šūnām

HSC diferenciācijas dinamika kaulu smadzenēs mainās līdz ar vecumu. Tie novirzās uz mieloīdo diferenciāciju, kā rezultātā gados vecākiem cilvēkiem samazinās limfoīdo šūnu skaits [25]. HSC arī uzkrāj DNS bojājumus dzīves laikā un diferencējas leikocītos ar hronisku DNS bojājumu reakciju [26].cistanche herbaTas izraisa šūnu novecošanos, kas veicina hronisku iekaisumu, izraisot ar novecošanos saistītu sekrēcijas fenotipu (SASP), ietekmējot blakus esošos imūno un neimūno šūnu tipus. Vēl viens veids, kā DNS bojājumi var veicināt iekaisumu, ir no DNS atkarīgo proteīnkināzes katalītisko apakšvienību (DNS-PKcs) aktivizēšana, kas var veicināt NFkB un iekaisuma aktivitāti [27, 28].

Aizkrūts dziedzera involucija ir viena no kritiskajām no vecuma atkarīgām izmaiņām imūnsistēmā [29]. Tā ir evolucionāri konservēta parādība visiem mugurkaulniekiem, sākot pirms pubertātes, kad aizkrūts muskuļa kopējā masa, tilpums un šūnu saturs sarūk [30]. Aizkrūts dziedzera darbība pilnībā neapstājas, vismaz līdz sestajai dzīves desmitgadei, bet timopoēze uzkrītoši samazinās līdz ar vecumu [31,32]. Aizkrūts dziedzera epitēlija šūnas pakāpeniski zaudē spēju ražot IL-7, kas ir ļoti svarīgi, lai atbalstītu timopoēzi[33,34]. Zema aizkrūts dziedzera izdalīšanās gados vecākiem cilvēkiem ir saistīta ar paaugstinātu neaizsargātību pret infekcijām [35]. Jaunam pieaugušam cilvēkam aizkrūts dziedzeris nodrošina aptuveni 16 procentus no naivās Tšūnu kopas, pārējā daļa rodas perifērās proliferācijas rezultātā[36]. šis skaitlis nokrītas zem 1 procenta, liekot viņiem pilnībā paļauties uz esošo naivo T-šūnu proliferāciju.

Cistanche var novērst novecošanos

Naivu T šūnu skaita samazināšanās un galīgi diferencētu šūnu uzkrāšanās ir divas no T šūnu novecošanas pazīmēm [36]. CD4 plus un CD8 plus naivie šūnu kopumi, lai gan tie ir izteiktāki attiecībā uz CD8 plus T šūnām, saraujas gados vecākiem cilvēkiem. Naivu T šūnu uzturēšana ar perifēro proliferāciju ir veiksmīgāka CD4 plus T šūnām, bet CD8 plus T šūnas lielā mērā tiek zaudētas. Interesanti, ka, lai gan tas galvenokārt notiek citomegalovīrusa (CMV) un indivīdu gadījumā sievietēm, tas tiek novērots vīriešiem neatkarīgi no CMV statusa[37]. Turklāt CMV plus abu dzimumu indivīdiem ir lielāks novēloti diferencētu novecojošu T šūnu īpatsvars nekā CMV indivīdiem.

Hroniska CMV infekcija skar lielāko daļu pieaugušo, un globālais seroprevalences rādītājs ir 83 procenti [38]. Lai gan tas parasti neizraisa aktīvus simptomus un galvenokārt netiek atpazīts, CMV klātbūtne būtiski veido T šūnu nodalījumus un paātrina imūnsenescenci. Galīgi diferencētu T šūnu tipu, piemēram, TEM un TEMRA, uzkrāšanās notiek ātrāk CMV un indivīdos visā to dzīves laikā [39]. CD8 plus TEMRA šūnu paplašināšanās ir saistīta ar pavājinātu antivielu veidošanos, vakcinējot pret gripu gados vecākiem cilvēkiem [40].cistanche dzimumlocekļa augšanaLatenta CMV infekcija ir saistīta arī ar nepietiekamu CD4 plus T šūnu reakciju pret gripas antigēniem [41]. Turklāt CMV pozitivitāte ir saistīta ar lielāku visu cēloņu mirstības risku [42]. Jāatzīmē, ka CMV plus jauniem pieaugušajiem bija augstāka antivielu reakcija pret gripas vakcināciju, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem ar CMV [43]. Infekcijas sākumposmā CMV varētu pastiprināt imūnās atbildes reakcijas, pirms CMV izraisīto novecojošo šūnu uzkrāšanās šķērso noteiktu slieksni un izraisa funkcionālus traucējumus.

Novecojušos organismos ir apdraudēts ne tikai naivu T šūnu skaits, bet arī receptoru daudzveidība. Jauna pieauguša cilvēka naivās T šūnās ir aptuveni 100 miljoni dažādu TCR sekvenču; tomēr šī repertuāra daudzveidība gados vecākiem cilvēkiem ir samazināta līdz pat desmit reizēm [44]. Turklāt atmiņas T šūnas piedzīvo TCR repertuāru sašaurināšanos [45], un novecojošo T šūnu proliferācijas spēja pēc TCR iesaistīšanās ir nepilnīga [46]. Vecāku cilvēku aktivētās CD8 plus šūnas rada arī zemāku citotoksīnu līmeni, piemēram, granzīmu B un perforīnu [47]. No otras puses, šķiet, ka vecāka gadagājuma cilvēku CD4 plus naivās T šūnas saglabā savu diferenciāciju un tam sekojošās citokīnu ražošanas spējas [48].

Visbeidzot, ne-Treg šūnu diferenciācija par Treg un esošo Treg proliferācija var saglabāt Treg baseinus visu mūžu, neskatoties uz samazinātu aizkrūts dziedzera izdalīšanos novecošanas laikā. Tomēr līdzsvars starp Tšūnu apakškopām ir mainīts: tāpat kā citos T šūnu tipos, naivā apakškopa samazinās līdz ar vecumu, bet atmiņas Tregs palielinās [49].

B šūnas: Kaulu smadzenēs dzimuši cīnītāji

B šūnas ir svarīga adaptīvās imūnās atmiņas sastāvdaļa. Viņiem ir vairākas imunoloģiskas funkcijas, tostarp antivielu un citokīnu ražošana, antigēnu prezentācija un T šūnu reakciju regulēšana [50]. Lielākā daļa vakcīnu galvenokārt ir vērstas uz B šūnu aktivāciju un paļaujas uz to, izraisot ilgstošas ​​​​plazmas un atmiņas B šūnu proliferāciju[51]. Tomēr novecošana krasi ietekmē esošo B šūnu apakšgrupu funkcionālās spējas, kas ir redzams no jutības pret slimībām un sliktas atbildes reakcijas uz vakcīnām [52].

B šūnu attīstība

B šūnas nepārtraukti rodas no hematopoētiskajām cilmes šūnām (HSC) un attīstās kaulu smadzenēs (BM)[53]. HSC rada daudzpotentus priekštečus, kas galu galā atšķiras par parastajiem limfoīdo priekštečiem (CLP). Noteiktas vides norādes, transkripcijas faktori (TF), citokīni un kemokīni liek CLP diferencēt B-šūnu līnijā. Pēc diferenciācijas šūnās notiek imūnglobulīna (Ig) gēnu mainīgo reģionu pārkārtošanās un sāk ekspresēt B-šūnu receptorus (BCR) un IL-7 receptorus (IL-7R)[54]. Katrai B šūnai ir unikāls BCR ar atšķirīgu specifiskumu pret antigēniem.

B šūnas, kas pabeidz savu attīstības procesu kaulu smadzenēs, sauc par pārejas (TR) B šūnām. Tie veido 4 procentus no visiem B limfocītiem veseliem indivīdiem [55] un ir atrodami vairākās vietās, tostarp kaulu smadzenēs, perifērajās asinīs un sekundārajos limfoīdos audos. Pārejas B šūnas kļūst par marginālo zonu (MZ) vai nobriedušām folikulu (FO) šūnām, daļēji pamatojoties uz to BCR signālu stiprumu. Šūnas ar spēcīgāku signalizāciju mēdz attīstīties par folikulu tipiem, savukārt vājāka signalizācija padara tās par MZ šūnām [56]. FO B šūnām ir plašs imūnglobulīnu repertuārs, un tās atrodas folikulos tuvu T šūnu zonām [57]. Tāpēc tie ir piemēroti, lai saņemtu palīdzību T-šūnām un kļūtu par īslaicīgām plazmas šūnām. No otras puses, MZB šūnas var tikt aktivizētas vieglāk nekā FO B šūnas, kas ļauj tām ātri ražot imūnglobulīnu M (IgM) vai izraisīt klases maiņu bez T-šūnu palīdzības [58].

Trešā naivā B šūnu apakškopa ir B-1 šūnas, kuras tiek uzskatītas par iedzimtas imūnsistēmas daļu [59, 60].cistanche salsas priekšrocībasNeatkarīgi no citām B šūnu apakšgrupām, kas attīstītas kaulu smadzenēs, B-1 B šūnas rodas no atšķirīga priekšteča augļa kaulu smadzenēs [61]. Tie galvenokārt atrodami vēderplēves un pleiras dobumos; tomēr mazs skaits var atrasties arī sekundārajos limfoīdos orgānos. Infekcijas laikā tie darbojas, ražojot nespecifiskas antivielas, kas ir ļoti svarīgas agrīnai aizsardzībai [62, 63].

Vecuma palielināšanās maina visu B šūnu attīstības gaitu, atšķirīgu B šūnu apakškopu pārpilnību un to funkcijas. Turklāt B šūnu apakškopa, kas rodas, pieaugot vecumam, ietekmē imūnās atbildes reakcijas gados vecākiem cilvēkiem.

Novecošanās ietekme uz B šūnu attīstību

B šūnu attīstība un vecuma ietekme šajā procesā ir plaši pētīta pelēm. Pirmkārt, ilgtermiņa HSC (LT-HSC) diferenciācijas spēja samazinās līdz ar vecumu [64]. Gēni, kas virza limfoīdo šūnu diferenciāciju un funkciju, tiek samazināti LT-HSC, savukārt gēni, kas veicina mieloīdo šūnu attīstību, tiek regulēti. C57BL/6 pelēm novecojot, agrīno B-šūnu līnijas proģenitāru skaits un procentuālais daudzums samazinās [65]. Turklāt šīm populācijām ir samazināta I-7 reakcija, kas norāda uz traucētu B limfopoēzi.

Pēc priekšteču diferenciācijas B šūnu attīstību kaulu smadzenēs ietekmē arī novecošanās. Dažādās veco peļu grupās tika novērots nopietns samazinājums ar vairāk nekā 80% pre-B šūnu zudumu un 50% pro-B šūnu zudumu vai mērens samazinājums ar 20-80% pre-B šūnu zudumu. [66]. TF, kas regulē B šūnu attīstību, mainās atkarībā no vecuma, ietekmējot jaunattīstības B šūnu pārpilnību [66-68]. Starp tiem E2A gēns kodē divus proteīnus - E47 un E12. Tika pierādīts, ka vecām pelēm samazinās E47 transkripcijas un DNS saistīšanās spēja[66]. Tā kā E47 ir vitāli svarīgs TF B šūnu attīstībā pro-pre-B šūnu stadijā[69], mazāku pre- un pro-B šūnu skaitu vecām pelēm daļēji var izskaidrot ar E47 funkcijas un ekspresijas samazināšanos. PAX5 ir vēl viens TF, kas regulē agrīnu B šūnu attīstību, kas gados vecākiem cilvēkiem ir zemāks [70]. Visbeidzot, BCR izteiksme un daudzveidība mainās novecojot [71, 72], lai gan pētījums liecina, ka izmaiņas nebija redzamas līdz 70 gadu vecumam [73].

Ar vecumu saistītu B šūnu rašanās

2011. gadā gados vecām pelēm tika aprakstīta jauna B šūnu apakškopa [74,75]. Šo nobriedušo B šūnu populāciju sauc par ar vecumu saistītām B šūnām (ABC), jo tā pakāpeniski uzkrājas, pieaugot vecumam. ABC izcelsme nav precīzi zināma; tomēr tiek uzskatīts, ka diferencētas FO, MZ un B-1 šūnas veicina neviendabīgo ABC kopu[76]. Lai gan pētījumi definē ABC, izmantojot dažādus marķierus, viņi piekrīt, ka ABC ir nobriedušas B šūnas ar atmiņas īpašībām. Atšķirībā no citiem B šūnu apakštipiem, ABC izsaka transkripcijas faktora T-bet un unikālu virsmas marķieru kombināciju [77]. Tāpēc to aktivizēšanas prasības, funkcijas un izdzīvošanas nosacījumi ir ievērojami atšķirīgi. BCR iesaistīšanās izraisa FO un MZ B šūnu proliferāciju, savukārt Toll līdzīgu receptoru 9 (TLR9) vai TLR7 signalizācija ar vai bez BCR ligācijas veicina proliferāciju ABC[76]. In vitro pētījumi parādīja, ka TLR stimulēšana izraisa IL-10un IFNy veidošanos no ABC, un in vivo pētījumā ziņots, ka tie rada arī audzēja nekrozes faktoru-alfa (TNF)[78].

ABC ir iesaistīti gan aizsargājošās, gan autoreaktīvās imūnās atbildes reakcijās, lai gan šķiet, ka to aizsargājošā loma ir ierobežota. Turklāt tie ir saistīti ar autoinflammatoriskām un autoimūnām slimībām, piemēram, sistēmisku sarkano vilkēdi un reimatoīdo artrītu [75, 79, 80], padarot ABC par potenciālu iemeslu palielinātai autoimūno slimību sastopamībai gados vecākiem cilvēkiem.

ABC veicina imūnsistēmas darbības traucējumus, kas novēroti novecošanas procesā. Piemēram, ABC ražotajam TNF ir tieša un netieša ietekme uz pro-B šūnu skaitu: ABC tieši inducē pro-B šūnu apoptozi un izraisa to zudumu, mainot kaulu smadzeņu mikrovidi [78]. Turklāt palielināts ABC daudzums bija nozīmīgi korelēts ar B šūnu prekursoru zudumu vecu peļu kaulu smadzenēs.

Salīdzinot ar FO B šūnām, ABC ekspresē ievērojami augstu galveno histokompatibilitātes kompleksu II (MHC-II), CD80 un CD86; tāpēc tie ir labāki T šūnu aktivācijas un antigēna prezentācijas induktori [81]. Tomēr tas pats pētījums saistīja šīs ABC īpašības ar autoimūnām slimībām peļu celmā, kas ir pakļauts autoimūnām slimībām. Turklāt, ņemot vērā, ka tie padara kaulu smadzeņu vidi iekaisīgāku, veidojot TNF, un spēcīgi ražo IL-6 un IFNy, iesaistoties TLR7 un TLR9 [74, 78], ir ticams, ka ABC veicina iekaisumu. Visbeidzot, pētījums ziņoja, ka humorālā reakcija vairāk ir atkarīga no TLR signalizācijas un mazāk no CD4 un T šūnu palīdzības, jo vecām pelēm ir samazināts FO B šūnu skaits un palielināts ABC [82]. Tas galu galā izraisīja IgG un ilgstošas ​​​​plazmas šūnu ražošanas traucējumus.

B šūnu pārpilnība un funkcijas gados vecākiem cilvēkiem

Vairāki pētījumi ziņoja par nobriedušu B šūnu apakškopu samazināšanos cilvēkiem ar novecošanos, lai gan šo izmaiņu apjoms mainās atkarībā no apakšgrupām, eksperimentālajām pieejām un cilvēku grupām [53,83,84]. Piemēram, Muggen et al. ziņoja, ka vairāku B šūnu apakšgrupu, tostarp pārejas B šūnu, atmiņas šūnu un plazmasblastu skaits un relatīvais daudzums samazinājās līdz ar novecošanu, īpaši personām, kas vecākas par 70 gadiem [73]. Plazmas un atmiņas B šūnu procentuālais daudzums asinsritē un kaulu smadzenēs samazinās, savukārt naivas un nenobriedušas B šūnas gados vecākiem cilvēkiem saglabājas relatīvi stabilas [85]. B-1 šūnu daudzums, kā arī to spēja ražot IgM samazinās līdz ar vecumu [63]. Pētījumā tika atklāts ievērojami zems pārslēgto atmiņas B šūnu skaits, bet augsts naivo un dubultnegatīvo atmiņas B šūnu skaits cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem [86]. Autori secināja, ka dubultnegatīvās jeb tā sauktās novēloti izsmeltās atmiņas B šūnas ekspresē novecošanās marķierus un ir saistītas ar vājām imūnreakcijām pret gripas vakcīnu. Jāatzīmē, ka pārslēgtās atmiņas B šūnām ir nozīme antivielu veidošanā pēc atkārtotas inficēšanās, radot ātru reakciju salīdzinājumā ar naivām B šūnām[84]; tāpēc mazāks pārslēgto atmiņas B šūnu daudzums ir vēl viens pierādījums par pavājinātu humorālo imūnreakciju gados vecākiem cilvēkiem.

Novecojot, samazinās ne tikai B šūnu skaits, bet arī to funkcijas. Sliktas antivielu atbildes reakcijas gados vecākiem cilvēkiem pēc vakcinācijas pret gripu ir saistītas ar zemu antivielu saistīšanās un neitralizācijas spēju, samazinātu klases maiņas rekombināciju, antivielu mainīgo reģionu hipermutācijām un lielāku iekaisuma B šūnu daudzumu [87, 88]. Turklāt antigēnu specifisko antivielu ražošana samazinās līdz ar vecumu, savukārt pašreaktīvās antivielas kļūst arvien vairāk, padarot vecus indivīdus uzņēmīgākus pret autoimūnu slimību attīstību [89]. Visi šie humorālās imūnās atbildes defekti palielina uzņēmību pret slimībām un samazina vakcīnu efektivitāti [90].

Trenēta imunitāte: de facto iedzimta imūnatmiņa

Lai gan imūnā atmiņa ilgu laiku tika attiecināta tikai uz adaptīvo imūnsistēmu, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka iedzimtajās imūnās šūnās pastāv atmiņai līdzīgas īpašības [91-94]. Atsevišķas infekcijas, vakcinācijas vai molekulas var pārprogrammēt iedzimtos imūno šūnu tipus, lai parādītu paaugstinātu reakciju pret sekundāru apvainojumu. Šo parādību sauc par apmācītu imunitāti, un to izraisa plašas epiģenētiskas un vielmaiņas izmaiņas.

Pēdējo pāris gadu laikā ir bijušas iedzimtas imūnās šūnas, tostarp monocīti [95], dabiskās slepkavas (NK) šūnas [96], iedzimtas limfoīdās šūnas (ILC)[97], DC[98] un neitrofīli [99]. ziņots, ka viņiem ir apmācīta imunitātes reakcija. Tā kā iedzimtas imūnās šūnas var atpazīt mikrobu modeļus tikai caur to modeļu atpazīšanas receptoriem (PRR), to atmiņai līdzīgā reakcija nav specifiska patogēniem, bet var darboties pret plašu antigēnu klāstu. Līdz šim vakcīnas, piemēram, tuberkulozes vakcīna Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], masalu [101] un perorālā poliomielīta vakcīna [102]; mikrobi/mikrobu modeļi, piemēram, -glikāns [91], Candida albicans; oksidēts zema blīvuma lipoproteīns (oxLDL)[103]; Ir ziņots, ka metabolīti, piemēram, fumarāts [104], ar apmācītas imunitātes palīdzību izraisa heteroloģisku aizsardzību.

Epidemioloģiskie pētījumi, kas ziņoja par samazinātu visu cēloņu mirstību pēc noteiktām vakcinācijām, liecināja par iedzimtas imūnās atmiņas esamību [105]. Trenētas imunitātes esamība vispirms tika attēlota monocītos ar in vitro modeli un in vivo pelēm, kur C.albicans un -glikāns izraisīja pastiprinātu citokīnu veidošanos pēc otrās mikrobu stimulācijas [91]. Paralēli tika ziņots, ka BCG vakcinācija izraisīja augstāku TNF un IL-1 veidošanos pret nesaistītiem patogēniem pat 3 mēnešus pēc vakcinācijas [100]. Turpmākie pētījumi parādīja, ka apmācīta imunitāte var saglabāties līdz 1 gadam un, iespējams, pat ilgāk [106]. Ņemot vērā, ka monocītu pussabrukšanas periods cirkulācijā ir aptuveni 1-2 dienas [107], cilmes šūnu programmēšana varētu būt iesaistīta atmiņai līdzīgā fenotipa uzturēšanā. Patiešām, -glikāna ievadīšana izraisa mieloīdo līnijas priekšteču paplašināšanos peļu kaulu smadzenēs [108]. Palielināta mielopoēze ir saistīta ar pārregulētu IL-1 un granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošā faktora (GM-CSF) signālu pārraidi, kā arī glikozes un holesterīna metabolisma izmaiņām. Cits pētījums ar pelēm parādīja palielinātu mielopoēzi pēc BCG vakcinācijas, kas ir saistīta ar pastiprinātu aizsardzību pret M.tuberculosis infekciju [109]. Šie atklājumi saskan ar nesen veiktu pētījumu ar cilvēkiem, parādot, ka BCG vakcinācija izraisa mieloīdo un granulocītu līnijas gēnu regulēšanu HSC [110].

Trenēta imunitāte gados vecākiem cilvēkiem

Zemas pakāpes hronisks iekaisums, kas rodas gados vecākiem cilvēkiem, ir saistīts ar sliktu iedzimtu un adaptīvu imūnreakciju [111]. Koken et al. nesen ziņoja, ka BCG vakcinācija samazina sistēmisku iekaisumu, un mazāks cirkulējošo iekaisuma proteīnu daudzums sākotnēji ir saistīts ar apmācītu imunitātes reakciju 3 mēnešus pēc vakcinācijas vīriešiem[12]. Tāpēc BCG vakcinācija varētu mazināt iekaisumu, vienlaikus nodrošinot nespecifisku aizsardzību, izmantojot apmācītu imunitātes indukciju gados vecākiem cilvēkiem. No otras puses, tā kā HSC šūnu diferenciācijas spēja kaulu smadzenēs mainās un ir novirzīta uz mielopoēzi novecojot, apmācītas imunitātes izraisīšana var izraisīt nelabvēlīgus rezultātus, vēl vairāk paplašinot mieloīdo šūnu veidošanos gados vecākiem cilvēkiem.

Neskatoties uz to, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums parādīja, ka veciem cilvēkiem ar BCG vakcināciju var droši izraisīt apmācītu imunitāti, par ko liecina palielināta citokīnu ražošana, salīdzinot ar dalībniekiem, kuri saņēma placebo [113]. Jāatzīmē, ka pētījums parādīja, ka BCG pagarina laiku līdz infekcijai un samazina visu jauno infekciju un elpceļu infekciju risku attiecīgi par 45 procentiem un 79 procentiem salīdzinājumā ar placebo grupu. Saskaņā ar to citos pētījumos tika ziņots par akūtu augšējo elpceļu infekciju un pneimonijas samazināšanos gados vecākiem cilvēkiem, kuri vakcinēti ar BCG [114, 115]. Tomēr ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai izpētītu apmācītu imunitātes reakciju stiprumu un ilgmūžību gados vecākiem cilvēkiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem. BCG spēja nodrošināt aizsardzību pret heterologām infekcijām ir piesaistījusi lielu uzmanību COVID{7}} pandēmijas laikā, kas nesamērīgi ietekmē vecāka gadagājuma cilvēkus. BCG tiek testēts vairāk nekā 20 randomizētos kontroles pētījumos, lai noskaidrotu, vai tam ir aizsargājoša iedarbība pret SARS-CoV{10}} infekciju[116]. Daudzsološi nesen publicēts pētījums no Grieķijas ziņoja par 68 procentiem Covid riska samazināšanos{13}}mēnešus pēc BCG vakcinācijas[117]. Cits pētījums atklāja, ka pat agrīna BCG vakcinācijas vēsture ir saistīta ar COVID{15}} sastopamības un simptomu samazināšanos veselības aprūpes darbinieku vidū [118]. Tāpēc apmācītas imunitātes radīšana ar BCG vakcināciju var tikt izmantota kā profilakses līdzeklis pret COVID{17}}, īpaši neaizsargātā vecāka gadagājuma cilvēku grupā.

Novecošana kā daudzsistēmu slimība

Novecošana neatstāj nevienu ķermeņa daļu neskartu. Papildus audu specifiskiem bojājumiem, kas rodas vecumā, novecojošā imūnsistēma ietekmē daudzas citas sistēmas un procesus. Pat orgāni, kuros agrāk tika uzskatīts, ka tiem nav imūno šūnu, piemēram, smadzenes, tagad ir zināms, ka tie satur audu imūnās šūnas un plaši mijiedarbojas ar perifēro imūnsistēmu. Pēdējās desmitgadēs ir vērojams arī uzplaukums pētījumos par mikrobiotu, līdz pat 100 triljoniem mikroorganismu, kas dzīvo cilvēka ķermeņos, galvenokārt zarnās [119]. Mikrobiotai ir cieša mijiedarbība ar saimnieka imūnsistēmu, un tā ir arī pakļauta ar vecumu saistītiem traucējumiem.

Nākamajās nodaļās mēs apspriežam mikrobiotas un smadzeņu mijiedarbību ar novecojošo imūnsistēmu, galvenokārt koncentrējoties uz imūno atmiņu. Mēs īpaši pievēršamies šim pētījumu kopumam no vielmaiņas viedokļa, aprakstot dažādas šūnu vielmaiņas programmas un to ietekmi uz imūno atmiņu novecošanas un ar vecumu saistītu slimību gadījumā. Turklāt mēs norādām uz visu apspriesto tēmu pamatā esošā epiģenētiskā regulējuma lomu. Sniedzot tik visaptverošu skatījumu, kas vizualizēts 1. attēlā, mūsu mērķis ir nostiprināt priekšstatu par novecošanu kā daudzsistēmu problēmu un attiecīgi informēt par pretaktīviem centieniem.

Šis raksts ir Klīniskās atsauksmes par alerģiju un imunoloģiju https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x