Seruma GDF{0}} līmenis precīzi atšķir pacientus ar primāru mitohondriju miopātiju, kas izpaužas kā slodzes nepanesamība un nogurums, no pacientiem ar hroniska noguruma sindromu

Abstrakts: Primārās mitohondriju miopātijas (PMM) ir klīniski un ģenētiski ļoti neviendabīga grupa, kas dažos gadījumos var izpausties tikai kā nogurums un fiziskās slodzes nepanesamība, ar minimālām pazīmēm vai bez tām. Šādos gadījumos simptomus var sajaukt ar daudz biežāk sastopamo hroniskā noguruma sindromu (CFS). Tomēr CFS galīgajā diagnozē ir jāizslēdz citas iespējas, jo PMM ir viena no primārajām diferenciāldiagnozēm. Šī iemesla dēļ daudziem pacientiem ar CFS tiek veikti plaši pētījumi, tostarp plaša ģenētiskā pārbaude un muskuļu biopsijas, lai izslēgtu šo iespēju. Šajā pētījumā tika novērtēta augšanas diferenciācijas faktora-15 (GDF-15) diagnostiskā veiktspēja kā potenciāls biomarķieris, lai atšķirtu, kuram pacientam ar hronisku nogurumu ir mitohondriju traucējumi. Mēs pētījām 34 pieaugušos pacientus ar noguruma un fiziskās slodzes nepanesības simptomiem ar galīgu diagnozi PMM (7), CFS (22) vai citiem ne-mitohondriāliem traucējumiem (5). Rezultāti liecina, ka GDF-15 var precīzi atšķirt pacientus ar PMM un CFS (AUC=0.95) un starp PMM un pacientiem ar nogurumu citu ne-mitohondriālu traucējumu dēļ (AUC=0). .94). Tāpēc GDF-15 ir daudzsološs biomarķieris, lai atlasītu, kuriem pacientiem ar nogurumu jāveic turpmāki pētījumi, lai izslēgtu mitohondriju slimību.

Cistanche var darboties kā pretnoguruma un izturības uzlabotājs, un eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka Cistanche tubulosa novārījums var efektīvi aizsargāt aknu hepatocītus un endotēlija šūnas, kas ir bojātas peldošām pelēm, kas nes svaru, pārregulē NOS3 ekspresiju un veicina aknu glikogēna veidošanos. sintēzi, tādējādi nodrošinot pretnoguruma efektivitāti. Ar feniletanoīdu glikozīdiem bagātais Cistanche tubulosa ekstrakts var ievērojami samazināt kreatīnkināzes, laktāta dehidrogenāzes un laktāta līmeni serumā, kā arī paaugstināt hemoglobīna (HB) un glikozes līmeni ICR pelēm, un tam varētu būt pretnoguruma nozīme, samazinot muskuļu bojājumus. un pienskābes bagātināšanas aizkavēšana enerģijas uzglabāšanai pelēm. Savienotās Cistanche Tubulosa tabletes ievērojami pagarināja peldēšanas laiku ar svaru, palielināja glikogēna rezervi aknās un samazināja urīnvielas līmeni serumā pēc slodzes pelēm, parādot tā pretnoguruma efektu. Cistanchis novārījums var uzlabot izturību un paātrināt noguruma novēršanu vingrojošām pelēm, kā arī var samazināt kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos serumā pēc slodzes un uzturēt normālu peļu skeleta muskuļu ultrastruktūru pēc slodzes, kas liecina, ka tam ir ietekme. fiziskā spēka palielināšanai un noguruma novēršanai. Cistanchis arī ievērojami pagarināja ar nitrītiem saindētu peļu izdzīvošanas laiku un uzlaboja toleranci pret hipoksiju un nogurumu.

Noklikšķiniet uz Vienmēr noguris

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Atslēgvārdi: mitohondriju miopātija; hronisks noguruma sindroms; GDF-15; diferenciāldiagnoze

1. Ievads

Mitohondriju slimības var izpausties ar plašu simptomu klāstu un ietekmēt dažādas orgānu sistēmas, tostarp centrālo un perifēro nervu sistēmu. Dažos gadījumos simptomi attiecas tikai uz skeleta muskuļiem (ti, primārās mitohondriju miopātijas, PMM) un var ietvert ptozi, oftalmoparēzi, progresējošu vājumu vai rabdomiolīzes epizodes, kā iepriekš minēts starptautiskajā konsensa definīcijā [1]. Tomēr dažiem pacientiem var būt gandrīz normāla neiroloģiskā izmeklēšana, taču viņiem ir tādi simptomi kā fiziskās slodzes nepanesamība, mialģija un muskuļu nogurums, ko bieži raksturo kā "noguruma" vai "enerģijas trūkuma" sajūtu [2,3]. Šo noformējumu var sajaukt ar hroniska noguruma sindromu (CFS) simptomu pārklāšanās dēļ. CFS ir sarežģīts un novājinošs stāvoklis, kam raksturīgs pastāvīgs nogurums, ko neuzlabo atpūta un ko pavada virkne citu simptomu. Precīzs CFS cēlonis nav zināms, un tiek uzskatīts, ka tā ir ģenētisku, vides un psiholoģisku faktoru kombinācija. CFS simptomi ir smags nogurums, muskuļu vājums, slikts miegs, galvassāpes, locītavu sāpes un atmiņas un koncentrēšanās grūtības. Pašlaik nav specifiska testa vai biomarķiera CFS diagnozei [4,5]. To parasti diagnosticē, pamatojoties uz simptomu klātbūtni un citu iespējamo cēloņu izslēgšanu. Šajā sakarā mitohondriju slimība ir viena no galvenajām diferenciāldiagnozēm. Tāpēc daudziem pacientiem tiek veikta plaša diagnostiskā pārbaude, lai izslēgtu šo iespēju. Klasisko laboratorijas pētījumu, piemēram, kreatīnkināzes (CK) vai laktāta līmeņa zemā jutība un specifiskums, lai noteiktu PMM, vēl vairāk sarežģī klīnisko scenāriju [6]. Turklāt pat mitohondriju miopātiju ģenētiskā pārbaude var palikt nenotverama, ja to veic ar audiem, piemēram, asinīm un urīnu, kas galu galā noved pie invazīvākiem pētījumiem, ieskaitot muskuļu biopsiju, lai iegūtu morfoloģiskus un/vai ģenētiskus pierādījumus, lai apstiprinātu vai izslēgtu šo diagnozi [7].

Īpaši svarīga ir nepieciešamība pēc jutīgiem un specifiskiem biomarķieriem, lai palīdzētu diagnosticēt pamatā esošos mitohondriju traucējumus pacientiem, kuriem ir nogurums un fiziskās slodzes nepanesamība. Šādu biomarķieru pieejamība palīdzētu identificēt pacientus, kuri gūtu labumu no progresīvākiem vai invazīvākiem pētījumiem. Saistībā ar to fibroblastu augšanas faktors 21 (FGF-21) un augšanas diferenciācijas faktors 15 (GDF-15) ir rūpīgi pētīti, un plaši pētījumi apstiprina to potenciālo lietderību kā diagnostikas biomarķierus [6,8]. Saskaņā ar jaunākajiem ziņojumiem GDF-15 pārspēj FGF-21, pamatojoties uz diagnostikas jutīgumu, diagnostikas izredžu koeficientu (OR) un uztvērēja darbības raksturlielumu (ROC) līknēm, taču ROC līknes analīzei nav palielināta priekšrocība, ja to apvieno. [6]. Turklāt GDF-15 norāda uz mitohondriju slimību neatkarīgi no fenotipa, savukārt FGF-21, šķiet, labāk identificē pacientus ar muskuļu izpausmēm [6].

Šajā pētījumā mūsu mērķis bija novērtēt GDF-15 diagnostisko veiktspēju pacientiem ar mitohondriju slimību, kas izpaužas tikai kā nogurums un fiziskās slodzes nepanesamība, un atšķirt tos no pacientiem ar hroniska noguruma sindromu.

2. Materiāli un metodes

2.1. Pacienti

Mēs ieguvām datus no 34 pieaugušiem pacientiem ar noguruma un fiziskās slodzes nepanesības simptomiem, kas tika ārstēti Madrides Universitario 12 de Octubre neiromuskulāro traucējumu nodaļā, kas ir Spānijas valsts reto neiromuskulāro slimību references centrs. Pacienti bija 7 ar mitohondriju miopātiju, 5 ar ne-mitohondriju traucējumiem un 22 ar CFS. Mitohondriju slimību un ne-mitohondriju traucējumu diagnoze tika apstiprināta ar ģenētisko testēšanu. Diagnostikas pētījumi tika veikti kā daļa no ikdienas klīniskās prakses pacientiem, kuriem diagnosticēta CFS, lai izslēgtu citus apstākļus, tostarp muskuļu biopsijas visiem pacientiem un ģenētisko testēšanu 18 pacientiem (1. tabula).

CFS: hroniska noguruma sindroms, F: sieviete, M: vīrietis, N: normāls, NA: nav pieejams, Y: gadi, PNP: polineuropatija, RNS: atkārtota nervu stimulācija, RRF: nodriskātas-sarkanas šķiedras, HET: heteroplazmija. Ģenētiskais tests: A: mtDNS vienas vai vairāku dzēšanu novērtējums (Southern blot un/vai liela diapazona PCR), B: visa mtDNS sekvencēšana, C: visbiežāk sastopamās mtDNS punktu mutācijas un POLG analīze, D: NGS gēnu panelis, kas saistīts ar metaboliskām miopātijām. . E: NGS kodolgēnu panelis, kas iesaistīts mtDNS uzturēšanā. Gēnu transkripti: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, komplekta ražotāja atsauces vērtības atbilstoši vecumam (Roche).

2.2. Muskuļu biopsija

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG mutācija (13 pacienti) vai pilnīga mtDNS sekvencēšana (2 pacienti).

2.3. Ģenētiskā analīze

Ģenētiskie testi, kas veikti asinīs, ietvēra nākamās paaudzes sekvencēšanu (NGS) specifisku gēnu panelim, kas saistīts ar metaboliskām miopātijām (5 pacienti), un gēnu paneli, kas saistīts ar mtDNS uzturēšanas mitohondriju traucējumiem (3 pacienti) (S1 tabula).

2.4. GDF-15 analīze

Cirkulējošais GDF-15 tika novērtēts serumā ar kvantitatīvu elektroķīmiluminiscences imūntestu visiem pacientiem (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Bāzele, Šveice).

Atsauces vērtības (pg/mL) nodrošināja komplekta ražotājs atbilstoši vecumam (vidējā, 95. procentile): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Citi papildu testi

Papildu novērtējumi un papildu pētījumi tika veikti saskaņā ar standarta protokoliem, un to rezultāti tika pārskatīti retrospektīvi, izmantojot medicīniskos ierakstus. Veicot to, mēs apkopojām informāciju par CK un laktāta līmeni, elpošanas ķēdes aktivitāti un elektrofizioloģiju.

Informēta piekrišana tika iegūta saskaņā ar 12. oktobra slimnīcas ētikas komitejas prasībām.

2.6. Statistisko datu analīze

Izmērāmi un kategoriski mainīgie tika aprakstīti ar vidējo, starpkvartiļu diapazonu vai frekvences sadalījumu. Nepārtraukti mainīgie tika salīdzināti ar Mann-Whitney U testu. Tika aprēķināts laukums zem ROC līknes, lai novērtētu GDF{{0}} testa diskriminācijas spēju, un tika izveidoti ROC diagrammi. Visi aprēķini tika ziņoti ar 95% ticamības intervālu (TI). P-vērtība < 0,05 tika uzskatīta par statistiski nozīmīgu. Visas statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, ASV) un Stata 16 programmatūru (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).

3. Rezultāti

Identificētās klīniskās pazīmes un papildu pētījumu rezultāti ar 34 pacientiem ir apkopoti 1. tabulā. Vidējais vecums (SD) bija līdzīgs trijās pētītajās pacientu grupās: 44,4 (9,9) grupai ar PMM, 47,1 (8,8) pacientiem ar CFS, bet 44,8 (11,1) pacientiem ar citām diagnozēm. Sievietes veidoja attiecīgi 57%, 40% un 86% no katras grupas. To attēlojums, visticamāk, būtiski neietekmēs GDF-15 vidējo koncentrāciju salīdzinājumu starp dažādām pētījumu grupām, jo ​​iepriekš publicētie darbi ir parādījuši, ka tā līmeņos nav būtisku ar dzimumu saistītu atšķirību [6,9].

Visiem PMM pacientiem bija pastāvīgi paaugstinātas CK vērtības, savukārt nevienam no CFS pacientiem nebija. Tikai diviem pacientiem ar PMM bija nedaudz paaugstināts laktāta līmenis (28%), un nevienam pacientu grupā ar CFS.

Muskuļu biopsijas tika iegūtas visiem pacientiem, izņemot vienu no PMM grupas. Histoloģiskie atklājumi atbilda pamatā esošajiem mitohondriju traucējumiem visos apstiprinātajos PMM gadījumos, un mainīgā mērā bija sastopamas nodriskātas sarkanās šķiedras (RRF) un citohroma C oksidāzes (COX) negatīvās šķiedras. Elpošanas ķēdes kompleksa aktivitāte bija patoloģiska tikai diviem PMM pacientiem (28%). CFS grupā muskuļu biopsijas neuzrādīja nekādas histoloģiskas pazīmes, kas liecinātu par mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas (OXPHOS) disfunkciju. Tie bija pilnīgi normāli visiem pacientiem, izņemot trīs, kuriem bija vieglas nediagnostiskas nespecifiskas izmaiņas. Tikai vienam pacientam ar CFS tika konstatētas izmaiņas elpošanas ķēdes aktivitātē (viegls kompleksa I deficīts), ar normāliem rezultātiem pārējos papildu testos, tostarp plašajā ģenētiskajā testēšanā (pacients 22).

Elektrofizioloģiskie pētījumi bija pieejami trīs pacientiem ar PMM, trīs ar mitohondriāliem traucējumiem un septiņpadsmit pacientiem ar CFS. Patoloģiskas atrades tika konstatētas visos pieejamajos pētījumos ar PMM pacientiem, no kuriem viens tika ziņots par miopātisku, bet pārējie divi kā neirogēni (saistīti ar polineuropatiju 3. pacientam un hronisku jostas radikulopātiju 6. pacientam). Divos gadījumos pacientiem ar mitohondriju traucējumiem bija normāli rezultāti. Vienam pacientam ar iedzimta miastēniskā sindroma galīgo diagnozi bija patoloģiska atkārtotas nervu stimulācijas (RNS) samazināšanās, kas atbilst pirmssinaptiskajam neiromuskulārās transmisijas defektam. Attiecībā uz CFS pacientiem 5 no 17 elektrofizioloģiskajiem pētījumiem (29,4%) tika uzskatīti par miopātiskiem, bet pārējie bija normāli (12).

GDF{0}} līmeņa vidējā vērtība serumā (starpkvartilā diapazons) pacientiem ar PMM bija 1498 pg/ml (916–1856), 618 pg/ml (440–815) pacientiem ar CFS un 814 pg/ml. (518-948) ​​pacientiem ar nogurumu ne-mitohondriālu traucējumu dēļ. Mēs atklājām statistiski nozīmīgas atšķirības starp vidējo GDF-15 līmeni pacientiem ar PMM un pacientiem ar CFS, kā arī pacientiem ar PMM un pacientiem ar nemitohondriālu slimību (p=0,0001 un p {{13). }}.0101). Mēs neatradām statistiski nozīmīgas atšķirības (p=0,28), salīdzinot vidējo līmeni pacientiem ar CFS ar pacientiem ar citiem traucējumiem, kas izpaužas ar nemitohondriju izcelsmes nogurumu (1. attēls).

GDF{{0}} diagnostiskā spēja atšķirt pacientus ar PMM no pacientiem ar CFS, pamatojoties uz ROC līknes analīzi, uzrādīja laukumu zem līknes (AUC)=0,95 (95% TI). 0,88–1.00) (2.a attēls). GDF-15 koncentrācija virs 1214 pg/ml diagnosticēja PMM pret CFS ar 86% jutību un 91% specifiskumu (pareizi klasificēti 89% pacientu).

Novērtējot spēju atšķirt pacientus ar PMM no pacientiem ar ne-mitohondriāliem traucējumiem, AUC=0.942 (95% TI 0.81–1.00) (attēls 2b). GDF-15 koncentrācija virs 1097 pg/ml pareizi identificēja pacientus ar PMM, salīdzinot ar citu ne-mitohondriālu traucējumu grupu ar 86% jutību un 100% specifiskumu.

4. Diskusija

GDF{0}} līmeņu lietderība, lai diagnosticētu pacientus ar mitohondriju slimību, īpaši gadījumos, kad ir iesaistīti skeleta muskuļi, ir plaši pierādīta iepriekšējos ziņojumos [8, 10–13]. Tomēr tā lietošana vēl nav nodota standarta klīniskajā praksē. Šajā pētījumā mēs esam pierādījuši tā spēju atšķirt, kuriem pacientiem ar nespecifiskiem simptomiem, piemēram, nogurumu un fiziskās slodzes nepanesamību, var būt OXPHOS traucējumi, palīdzot atlasīt pacientus, kuriem jāveic plašāki pētījumi. Mēs pārbaudījām tikai GDF-15, kam ir augstāka diagnostikas efektivitāte [6]. Mēs izmantojām komerciālu komplektu ar automatizētu metodi un standartizētām kontroles vērtībām, lai vienkāršotu analīzi un atvieglotu tās izmantošanu ikdienas klīniskajā praksē. GDF-15 līmenis serumā uzrādīja izcilu diskrimināciju

spēja atšķirt pacientus ar PMM no pacientiem ar citiem noguruma cēloņiem (AUC > 0.9). Lai gan tas ir iespējams, pacientiem ar PMM ir tikai slodzes nepanesamība vai nogurums bez citiem simptomiem vai klīniskām pazīmēm, kas liecina par mitohondriju patoloģiju (ptoze, oftalmoparēze, muskuļu vājums, dzirdes zudums utt.); tomēr, saskaroties ar CFS pacientu, kuram ir tikai nespecifiski muskuļu simptomi un tiek veikta normāla neiroloģiskā izmeklēšana, mitohondriju slimība bieži tiek iekļauta diferenciāldiagnozē, kas noved pie plašas pārbaudes, lai to izslēgtu. CFS diagnoze ir klīniska, taču ieteicams izslēgt citus stāvokļus ar līdzīgiem simptomiem [14]. Šajā ziņā neviens izveidots protokols nestandartizē, kuri testi jāveic, lai izslēgtu citas patoloģijas, un pacienti tiek pētīti neviendabīgi. Dažos gadījumos parastā fiziskā pārbaude, normāla elektromiogrāfija (EMG) un normāls CK līmenis tiek uzskatīts par pietiekamu, lai izslēgtu primāro muskuļu traucējumu. Tomēr citos gadījumos tiek veikta muskuļu biopsija vai ģenētiskā pārbaude, lai izslēgtu šo iespēju.

Paaugstināts CK līmenis ir vērtīgs marķieris, lai atšķirtu pacientus ar primārām miopātijām no pacientiem ar CFS. Tomēr normāls CK līmenis neizslēdz muskuļu traucējumus, īpaši mitohondriju miopātijas gadījumā, kas var izpausties ar normālu vai tikai nedaudz paaugstinātu CK līmeni. Izņēmums ir mtDNS izsīkuma/vairāku dzēšanu sindromi ar muskuļu iesaistīšanos, piemēram, ar TK2 vai POLG saistīti traucējumi, kur CK var būt ļoti augsts [15]. Un otrādi, nedaudz izmainīts CK līmenis ne vienmēr norāda uz primāru muskuļu slimību un var būt pacientiem ar citas izcelsmes nogurumu (piemēram, miega apnojas-hipopnojas sindroms [16], toksiskas miopātijas utt.) [17].

EMG rezultāti var būt arī maldinoši. EMG, par kuru ziņots kā par miopātisku, ne vienmēr norāda uz pamatā esošu muskuļu traucējumu klātbūtni, un tas vienmēr ir jāinterpretē piesardzīgi un jāanalizē kopā ar papildus veikto pētījumu rezultātiem. Patiešām, daudziem no mūsu sērijas pacientiem, kuriem galu galā tika diagnosticēts CFS, tika ziņots par patoloģisku EMG, un viņiem tika diagnosticēta iespējama miopātija, pamatojoties tikai uz šo atradi, kas vēlāk tika pierādīta nepareizi pēc papildu pētījumiem.

Muskuļu biopsijas rezultāti pacientiem, kuriem diagnosticēta mitohondriju miopātija, visos gadījumos uzrādīja skaidras oksidatīvās fosforilācijas disfunkcijas (OXPHOS) pazīmes, tostarp RRF un COX negatīvo šķiedru klātbūtni. Gluži pretēji, šīs izmaiņas netika konstatētas muskuļu paraugos no pacientiem ar hroniska noguruma sindromu (CFS). Muskuļu biopsija ir ļoti jutīgs diagnostikas instruments pacientiem ar mitohondriju slimībām un muskuļu simptomiem, un to plaši izmanto diagnozes noteikšanai [18,19]. Tomēr, tā kā procedūra ir invazīva, ir ļoti svarīgi, lai būtu biomarķieris, kas var precīzi identificēt pacientus, kuri gūs vislielāko labumu no tās veikšanas. Mūsu pētījuma rezultāti parāda, ka GDF-15 var palīdzēt atšķirt, kuriem pacientiem ir mitohondriju pamatslimība gandrīz normālas neiroloģiskās izmeklēšanas kontekstā un simptomus, kurus var sajaukt ar pacientiem ar CFS. Tas padara GDF{4}} par vērtīgu diagnostikas rīku šādos klīniskos scenārijos, pastiprinot iepriekšējos atklājumus par tā lietderību mitohondriju traucējumu diagnosticēšanā.

Jāņem vērā, ka, lai gan GDF{0}} palīdzēs izvairīties no nevajadzīgām biopsijām pacientiem ar CFS, daudzos gadījumos biopsijas veikšana joprojām ir nepieciešama galīgai PMM diagnozei pieaugušajiem. Lai identificētu PMM pamatā esošās ģenētiskās izmaiņas, dažreiz ir jāanalizē no skeleta muskuļiem iegūtās mtDNS, lai noteiktu liela mēroga atsevišķas dzēšanas, somatiskos variantus vai mtDNS variantus ar zemu mutāciju slodzi citos audos, piemēram, asinīs vai uroepitēlija šūnās [20]. Citos gadījumos muskuļu mtDNS izpēte ļauj atklāt vairākas dzēšanas, kas virza diagnozi uz mtDNS uzturēšanas traucējumiem, kas bieži izpaužas ar muskuļu simptomiem [15, 21].

5. Secinājumi

GDF{{0}} ir noderīgs seruma biomarķieris, kas palīdz atšķirt pacientus ar hroniska noguruma sindromu un pacientus ar mitohondriju miopātijām, kuriem ir gandrīz normāla neiroloģiskā izmeklēšana (AUC > 0,9). Tās izmantošana šajā kontekstā var palīdzēt noteikt, kuriem pacientiem nepieciešama turpmāka pārbaude, lai noteiktu iespējamos pamatā esošos mitohondriju traucējumus, tādējādi izvairoties no nevajadzīgiem testiem tiem, kuri no tiem negūs labumu.

Autora ieguldījums:Konceptualizācija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM un CD-G .; metodoloģija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM un CD-G.; programmatūra, LB-G., DL un CD-G.; validācija, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM un CD-G.; formālā analīze, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM un CD-G.; izmeklēšana, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM un CD-G .; resursi LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM un CD-G.; datu apkopošana, LB-G., DL, IG-M. un CD-G.; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, LB-G. un CD-G.; rakstīšana — recenzēšana un rediģēšana, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM un CD-G.; vizualizācija, LB-G. un CD-G.; uzraudzība, CD-G.; projektu administrēšana, CD-G.; finansējuma iegūšana, CD-G. un MAM Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:Šo pētījumu finansēja Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madride, Spānija), kā arī granta numurs PI18_01374 Migelam A. Martinam (līdzfinansēts no Eiropas Reģionālās attīstības fonda). Veids, kā izveidot Eiropu").

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:Pētījums tika veikts saskaņā ar Helsinku deklarāciju un 12. oktobra slimnīcas ētikas komitejas (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) prasībām. Apstiprinājuma kods: 18/487. Apstiprināšanas datums: 2018. gada 27. novembris.

Informētas piekrišanas paziņojums:No visiem pētījumā iesaistītajiem subjektiem tika iegūta informēta piekrišana.

Paziņojums par datu pieejamību:Pašreizējā pētījuma laikā analizētās datu kopas ir pieejamas no attiecīgā autora pēc pamatota pieprasījuma.

Pateicības:Mēs esam pateicīgi Eiropas Neiromuskulāro slimību references tīklam (ERN-NMD), kurā ir integrēts mūsu centrs.

Interešu konflikti:Autori paziņo, ka nav interešu konflikta. Finansētājam nebija nekādas lomas pētījuma izstrādē; datu vākšanā, analīzē vai interpretācijā; rokraksta rakstīšanā; vai lēmumā par rezultātu publicēšanu

Atsauces

1. Mancuso, M.; Makfārlends, R.; Klopstoka, T.; Hirano, M.; Artučs, R.; Bērtīni, E.; Bindofs, L.; Karelli, V.; Gormens, G.; Hirano, M.; un citi. Starptautiskais seminārs: Rezultātu pasākumi un gatavība klīniskajiem izmēģinājumiem primārās mitohondriju miopātijās bērniem un pieaugušajiem. Vienprātības ieteikumi. Neiromuskula. Traucējumi. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, BH mitohondriju un metaboliskās miopātijas. Turpināt. Mūžizglītība. Neirol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. De Barselos, IP; Emanuele, V.; Hirano, M. Primāro mitohondriju miopātiju sasniegumi. Curr. Atzinums. Neirol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumers, ASV; Vareši, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; Lopess-Karasko, P.; Rosati, GM; Prasads, S.; Ricevuti, G. Mialģiskais encefalomielīts/hroniska noguruma sindroms (ME/CFS): pārskats. Dž.Klins. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Jamano, E.; Vatanabe, Y.; Kataoka, Y. Ieskats metabolītu diagnostikas biomarķieros mialģiskā encefalomielīta/hroniska noguruma sindroma gadījumā. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Deiviss, RL; Liangs, C.; Sue, CM Pašreizējo seruma biomarķieru salīdzinājums kā mitohondriju slimību diagnostikas indikatori. Neiroloģija 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Metaboliskās miopātijas. Turpināt. Mūžizglītība. Neirol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsens, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornanders, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruisa-Ruisa, C.; Krags, TO; Vissing, J. Augšanas un diferenciācijas faktors 15 kā mitohondriju miopātijas biomarķieris. Mitohondrijs 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Mareska, A.; Del Doto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Kapristo, M.; Valentīno, ML; Karelli, V.; ER-MITO studiju grupa. Mitohondriju slimību biomarķieru paplašināšana un apstiprināšana. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Dži, X.; Džao, L.; Dži, K.; Džao, Y.; Li, V.; Džans, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Augšanas diferenciācijas faktors 15 ir jauns mitohondriju slimību diagnostikas biomarķieris. Mol. Neirobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. Jatsuga, S.; Fudžita, Y.; Iši, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kodžima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; un citi. Augšanas diferenciācijas faktors 15 kā noderīgs biomarķieris mitohondriju traucējumiem. Ann. Neirol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedts, S.; Desmedts, V.; De Voss, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM izaugsmes diferenciācijas faktors 15: jauns biomarķieris ar augstu klīnisko potenciālu. Krit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. Penjas, A.; Fernandess-De la Torre, M.; Laine-Menēndeza, S.; Lora, D.; Illescas, M.; Garsija-Bartolome, A.; Moraless-Konejo, M.; Arēnas, J.; Martins, MA; Morāns, M.; un citi. Plazmas gelsolīns pastiprina FGF-21 un GDF-15 diagnostisko vērtību mitohondriju traucējumiem. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Betmens, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Ču, L.; Kērtins, Dž. M.; Dempsijs, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenšteins, D.; un citi. Mialģiskais encefalomielīts / hroniska noguruma sindroms: diagnostikas un pārvaldības pamati. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. Domingess-Gonzáless, C.; Hernandess-Vots, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Moris, G.; Garsija-Garsija, Dž.; Muelas, N.; Leons Ernandess, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; un citi. Progresēšanas un prognozes metrika neārstētiem pieaugušajiem ar timidīna kināzes 2 deficītu: novērošanas pētījums. Neiromuskula. Traucējumi. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. Lopesa-Blanko, R.; Domingess-Gonzaless, C.; Gonsalo-Martinezs, Dž.F.; Esteban-Perez, J. Paucisimptomātiska hiperkaliēmija pacientiem ar obstruktīvu miega apnojas/hipopnojas sindromu. Rev. Neirol. 2017, 64., 141.–143.

17. Venance, SL pieeja pacientam ar hiperCKēmiju. Turpināt. Mūžizglītība. Neirol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. Rodrigess-Lopess, C.; Garsija-Kardaba, LM; Blázkess, A.; Serrano-Lorenco, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Sanmilana-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernandess-Lains, A.; Vilčess, Dž. Gutiérrez-Rivas, E.; un citi. Klīniskais, patoloģiskais un ģenētiskais spektrs 89 mitohondriju progresējošas ārējās oftalmopleģijas gadījumos. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Gerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenco, P.; Blázkess-Encinārs, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martiness-Visente, L.; Galāns-Dāvila, L.; Garsija-Garsija, Dž.; Arēnas, J.; Muelas, N.; un citi. Klīniskās, histoloģiskās un ģenētiskās pazīmes 25 pacientiem ar autosomāli dominējošu progresējošu ārējo oftalmopleģiju (Ad-PEO)/PEO-Plus TWNK mutāciju dēļ. Dž.Klins. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panades-de Oliveira, L.; Montoija, Dž.; Emperador, S.; Ruiss-Pesīni, E.; Džeriko, I.; Arēnas, J.; Hernandess-Lēns, A.; Blázkess, A.; Martīns, M.Á.; Domínguez-González, C. Jauna mutācija mitohondriju MT-ND5 gēnā ģimenē ar MELAS. Ģenētiskās analīzes nozīme mērķaudiem. Mitohondrijs 2020, 50, 14.–18. [CrossRef]

21. Domingess-Gonzáless, C.; Hernandess-Lains, A.; Rivas, E.; Hernandess-Vots, A.; Sayas Catalán, J.; Fernandess-Torrons, R.; FuizaLuces, C.; Garsija Garsija, Dž.; Moris, G.; Olivē, M.; un citi. Novēlots timidīna kināzes 2 deficīts: 18 gadījumu pārskats. Orphanet J. Reti Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Atruna/izdevēja piezīme:Visās publikācijās ietvertie paziņojumi, viedokļi un dati ir tikai un vienīgi katra(-u) autora(-u) un līdzstrādnieka(-u), nevis MDPI un/vai redaktora(-u) paziņojumi, viedokļi un dati. MDPI un/vai redaktors(-i) atsakās no atbildības par jebkādiem ievainojumiem cilvēkiem vai īpašumam, kas radies saturā minēto ideju, metožu, instrukciju vai produktu dēļ.

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】