Sirtuīni nieru veselībā un slimībāsⅠ

Sirtuīni (SIRT) ir atzīti paraugorganismu ilgmūžības regulatori. Kopš sākotnējā atklājuma, ka SIRT pagarina nematožu un mušu dzīves ilgumu, šo proteīnu raksturojums ir ļāvis saprast to kā delikātu sensoru lomu, kas saista vielmaiņas aktivitāti ar oksidatīvo stāvokli. SIRT spēlē nozīmīgu lomu svarīgos bioloģiskos procesos nieru attīstībā un fizioloģiskās funkcijās, tostarp mitohondriju metabolismā, oksidatīvajā stresā, autofagijā, DNS atjaunošanā un iekaisumos. Turklāt SIRT aktivitātes izmaiņas ir saistītas ar akūtu un hronisku nieru slimību patofizioloģiju un progresēšanu, tostarp akūtu nieru bojājumu, diabētisko nefropātiju, hronisku nieru slimību, policistisko nieru slimību, autoimūnām slimībām un nieru novecošanos.

Noklikšķiniet uz Cistanche, lai uzzinātu par nieru slimību

SIRT renoprotektīvā iedarbība šajās slimībās padara tos par pievilcīgākiem terapeitiskiem mērķiem. Vairāki SIRT aktivējošie savienojumi ir parādījuši labvēlīgu ietekmi nieru slimību modeļos; tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi par jaunām SIRT mērķa proteīnu stratēģijām, lai ārstētu un/vai novērstu nieru slimības un palielinātu paredzamo dzīves ilgumu cilvēkiem.

Galvenie punkti

Sirtuīni (SIRT) sākotnēji piesaistīja lielu zinātnisku interesi, pateicoties to domājamajai lomai dzīves ilguma regulēšanā eksperimentālos modeļos; tomēr tagad tie ir vispārēji atzīti par veselīgas novecošanas virzītājspēkiem.

SIRT regulē galvenos šūnu homeostāzes procesus, tostarp vielmaiņu, mitohondriju funkciju, oksidatīvo stresu, DNS atjaunošanos, apoptozi, novecošanos un iekaisumu.

SIRT ir svarīga loma nieru attīstībā un fizioloģijā, jo tiem ir plaša citoprotektīva iedarbība uz ļoti specializētiem un diferencētiem nieru šūnu tipiem, tostarp podocītiem un kanāliņu šūnām.

SIRT izmaiņas ir identificētas kā dažādu nieru slimību izraisītājs cilvēkiem un eksperimentālajiem modeļiem, tostarp akūtu nieru bojājumu, hronisku nieru slimību un diabētisku nieru slimību.

Sirtuīnu aktīvo savienojumu identificēšana ir galvenais mērķis šajā jomā; Ir pierādīts, ka daži sirtuīnu aktivējošie savienojumi pastiprina SIRT aktivitāti un nodrošina nieru aizsardzību eksperimentālos modeļos, taču daži no tiem ir iesaistījušies klīniskajos pētījumos.

Lai realizētu šo iejaukšanos potenciālu nieru slimību ārstēšanā un profilaksē un cilvēku veselības ilguma palielināšanā, ir nepieciešami jauni SIRT mērķgrupas savienojumi ar uzlabotu iedarbību un biopieejamību.

ievads

Sirtuīni (SIRT) ir evolucionāri konservētu histona dezacetilāžu (HDAC) klase, kuru darbībai nepieciešams nikotīnamīda adenīna dinukleotīds (NAD+). Kopš pirmās atklāšanas pirms 30 gadiem šīs ģimenes olbaltumvielas ir bijušas plašas izpētes uzmanības centrā, galvenokārt tāpēc, ka tās ir iespējamas paraugorganismu, tostarp Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans un Melanogaster mušu, dzīves ilguma regulēšanā. Turklāt vismaz viens SIRT, SIRT6, ir saistīts ar dzīves ilgumu peļu tēviņiem. Tomēr sākotnējais entuziasms par SIRT kā ilgmūžības proteīniem mazinājās, jo turpmākie pētījumi apstrīdēja priekšstatu, ka SIRT ietekmē nematožu un kukaiņu dzīves ilgumu.

Attīstoties debatēm par SIRT lomu ilgmūžībā, daudzi pētījumi ir parādījuši, ka SIRT ir galvenie mediatori, lai līdzsvarotu pārmērīgus stresa faktorus metaboliski aktīvos orgānos, tostarp nierēs. Šie atklājumi liek domāt, ka SIRT ir nozīmīgi veselīgas novecošanas virzītājspēki, nevis ilgmūžības regulatori. Piemēram, smadzeņu specifiskā Sirt1 pārmērīga ekspresija pelēm ievērojami aizkavē novecošanos. Turpretī Sirt3 vai Sirt6 dzēšana izraisa priekšlaicīgu ar novecošanos saistītu orgānu bojājumu pelēm.

Šajā rakstā ir apskatīta SIRT loma nieru attīstības un fizioloģisko procesu, piemēram, šūnu enerģijas homeostāzes, antioksidantu aktivitātes un DNS remonta, regulēšanā. Mēs arī apspriežam molekulāros mehānismus, kas ir pamatā SIRT svarīgajai lomai akūtu un hronisku nieru slimību patoģenēzē, koncentrējoties uz visbiežāk pētītajiem SIRT, SIRT1, SIRT3 un SIRT6. Visbeidzot, mēs izceļam SIRT kā terapeitisku mērķu potenciālu, lai antagonizētu cilvēka nieru slimību un nieru novecošanos, un nepieciešamību noteikt jaunas stratēģijas šo proteīnu stimulēšanai.

zīdītāju sirtuīni

Visi SIRT satur katalītisko kodolu ar aptuveni 270 atlikumiem un N- un C-gala fragmentiem, kas atšķiras pēc garuma un secības. Zīdītāju SIRT darbojas atsevišķos šūnu nodalījumos, kur tiem piemīt specifiskums plašam acilproteīna substrātu klāstam.

Visi SIRT, izņemot SIRT4, uzrāda deacetilāzes aktivitāti divās secīgās darbībās; NAD+ sākotnēji tiek sadalīts nikotīnamīdā (NAM) un ADP-ribozē un pēc tam kalpo kā mērķa proteīna lizīna acetilgrupas akceptors. Rada O-acetil-ADP-ribozi (2′-O-malonil-ADP-ribozi, 2'-OAADPr). SIRT5 ir papildu acilāzes aktivitāte un pārnes malonil- vai sukcinilgrupu mērķa proteīna lizīnā uz ADP ribozi, attiecīgi radot 2'-O-malonil-ADP ribozi (2'-O-malonil-ADP-ribozi, 2'-OMADP). ) un 2′-O-sukcinil-ADP-riboze (2'-O-sukcinil-ADP-riboze, 2'-OSADP). SIRT4 piemīt ADP-riboziltransferāzes aktivitāte un tas veicina ADP-ribozes pārnešanu no NAD+ uz mērķa proteīna lizīnu, lai radītu NAM. Šūnas vielmaiņas stāvoklis nosaka NAD+ līmeni un SIRT enzīmu aktivitāti.

kodolsirtuīni

Trīs SIRT1, SIRT6 un SIRT7 ir lokalizēti kodolā. Visbiežāk pētītais kodola SIRT ir SIRT1, kas deacetilē histonus pie H4 lizīna 16 (H4K16) un H3 lizīna 9 (H3K9), tādējādi regulējot gēnu transkripciju. Ir ziņots arī par SIRT1 citoplazmas lokalizāciju. Citoplazmas SIRT1 ir saistīts ar nehistona proteīnu dezacetilēšanu, ieskaitot DNS saistošos transkripcijas faktorus un to līdzregulējošās molekulas, vēl vairāk paplašinot šī proteīna bioloģisko lomu.

SIRT6 tieši deacetilē histonus H3K9 un H3K56, un tam ir svarīga loma genoma stabilitātes un telomēru funkcijas uzturēšanā. SIRT7 mērķi joprojām lielākoties nav atklāti. SIRT7 galvenokārt lokalizējas kodolā, kas saistīts ar RNS polimerāzes I mehānismu, un ir nepieciešams ribosomu DNS transkripcijai. Ir identificēts arī SIRT7 citoplazmas kopums, kam var būt nozīme replikatīvajā novecošanā.

Citoplazmas sirtuīni

Citozoliskais SIRT2 mijiedarbojas ar mikrotubulām un deacetilē lizīnu 40 no mikrotubulām. Lielākajā daļā somatisko šūnu mitozei ir nepieciešams acetilēts tubulīns, un tas lokalizējas organellās, kas iesaistītas dažādos šūnu cikla posmos. SIRT2 spējai ierobežot tubulīna acetilēšanu ir nozīme mitozes regulēšanā. Jo īpaši SIRT2 tiek regulēts G2 / M fāzē un inhibēts M fāzē, lai veicinātu mitotisko izeju šūnu ciklā. SIRT2 inhibīcijas neveiksme pagarina M fāzi.

mitohondriju sirtuīni

SIRT3 ir aprakstīts kā globālās mitohondriju proteīnu dezacetilēšanas galvenais regulators, pamatojoties uz sākotnējiem atklājumiem, ka pelēm ar SIRT3-deficītu bija augstāks mitohondriju proteīna acetilācijas līmenis, savukārt pelēm ar Sirt4- un Sirt5-deficītu bija zemāks mitohondriju proteīna acetilācijas līmenis. SIRT3 ir atrodams arī kodolā, kur tas ir vērsts uz histoniem H3 un H4. Stresa reakciju laikā kodols SIRT3 var tikt pārvietots uz mitohondrijiem, kas liecina, ka tas var būt galvenais aizsardzības mehānismu regulators pret šūnu bojājumiem.

Mitohondrijās SIRT4 galvenokārt ir ADP-ribosilāze, un atšķirībā no citiem SIRT tas tiek inaktivēts kaloriju ierobežošanas apstākļos. Sākotnēji SIRT5 tika identificēts kā mitohondriju dezacetilāze, bet arginīna (Arg105) un tirozīna (Tyr102) atlieku klātbūtne tās aktīvajā vietā nodrošina papildu deklonāzes un sukcināta aktivitātes.

Kā Cistanche ārstē nieru slimības?

Cistancheir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu ārstēšanai, tostarpnieresslimība. Tas ir iegūts no žāvētiem kātiemCistancheDeserticola, augs, kura dzimtene ir Ķīnas un Mongolijas tuksneši. Galvenās cistanche aktīvās sastāvdaļas irfeniletanoīdsglikozīdi, ehinakozīds, unakteozīds, kam ir konstatēta labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Nieru slimība, kas pazīstama arī kā nieru slimība, ir stāvoklis, kad nieres nedarbojas pareizi. Tas var izraisīt atkritumproduktu un toksīnu uzkrāšanos organismā, izraisot dažādus simptomus un komplikācijas. Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību, izmantojot vairākus mehānismus.

Pirmkārt, ir konstatēts, ka cistanche ir diurētiskas īpašības, kas nozīmē, ka tā var palielināt urīna veidošanos un palīdzēt izvadīt no organisma atkritumproduktus. Tas var palīdzēt mazināt slogu uz nierēm un novērst toksīnu uzkrāšanos. Veicinot diurēzi, cistanche var arī palīdzēt samazināt augstu asinsspiedienu, kas ir bieži sastopama nieru slimības komplikācija.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanšei ir antioksidanta iedarbība. Oksidatīvajam stresam, ko izraisa nelīdzsvarotība starp brīvo radikāļu veidošanos un organisma antioksidantu aizsardzību, ir galvenā loma nieru slimības progresēšanā. Tie palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu, tādējādi pasargājot nieres no bojājumiem. Feniletanoīdu glikozīdi, kas atrodami cistančā, ir bijuši īpaši efektīvi brīvo radikāļu attīrīšanā un lipīdu peroksidācijas kavēšanā.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche ir pretiekaisuma iedarbība. Iekaisums ir vēl viens svarīgs faktors nieru slimības attīstībā un progresēšanā. Cistanche pretiekaisuma īpašības palīdz samazināt pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un kavē iekaisuma obligāto ceļu aktivāciju, tādējādi mazinot iekaisumu nierēs.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanche ir imūnmodulējoša iedarbība. Nieru slimības gadījumā imūnsistēma var būt disregulēta, izraisot pārmērīgu iekaisumu un audu bojājumus. Cistanche palīdz regulēt imūnreakciju, modulējot imūno šūnu, piemēram, T šūnu un makrofāgu, ražošanu un aktivitāti. Šī imūnregulācija palīdz mazināt iekaisumu un novērst turpmākus nieru bojājumus.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche uzlabo nieru darbību, veicinot nieru caurulīšu atjaunošanos ar šūnām. Nieru kanāliņu epitēlija šūnām ir izšķiroša nozīme atkritumu produktu un elektrolītu filtrēšanā un reabsorbcijā. Nieru slimības gadījumā šīs šūnas var tikt bojātas, izraisot nieru darbības traucējumus. Cistanche spēja veicināt šo šūnu atjaunošanos palīdz atjaunot pareizu nieru darbību un uzlabot vispārējo nieru veselību.

Papildus šai tiešai ietekmei uz nierēm ir konstatēts, ka cistanche labvēlīgi ietekmē citus ķermeņa orgānus un sistēmas. Šī holistiskā pieeja veselībai ir īpaši svarīga nieru slimību gadījumā, jo stāvoklis bieži ietekmē vairākus orgānus un sistēmas. Ir pierādīts, ka che ir aizsargājoša iedarbība uz aknām, sirdi un asinsvadiem, ko parasti ietekmē nieru slimība. Veicinot šo orgānu veselību, cistanche palīdz uzlabot vispārējo nieru darbību un novērst turpmākas komplikācijas.

Visbeidzot, cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto nieru slimību ārstēšanai. Tās aktīvajām sastāvdaļām piemīt diurētiska, antioksidanta, pretiekaisuma, imūnmodulējoša un reģenerējoša iedarbība, kas palīdz uzlabot nieru darbību un aizsargā nieres no turpmākiem bojājumiem. , cistanche labvēlīgi ietekmē citus orgānus un sistēmas, padarot to par holistisku pieeju nieru slimību ārstēšanā.