Sirtuīni nieru veselībā un slimībāsⅡ

Sirtuīni zīdītāju fizioloģijā

Sākotnējie SIRT pētījumi ir vērsti uz specifisku substrātu identificēšanu to enzīmu aktivitātei, lai atklātu to unikālo ieguldījumu dažādos šūnu procesos. Tā kā izpratne par SIRT turpina attīstīties, jaunās paradigmas liecina, ka SIRT regulē mērķa proteīnu funkcionālās kopas, organizējot precīzi noregulētas fizioloģiskās reakcijas vairākos šūnu procesos, tostarp vielmaiņas regulēšanā, oksidatīvajā stresu, šūnu izdzīvošanā un genoma stabilitātes uzturēšanā. sekss. Viņu iesaistīšanās daudzpusīgos bioloģiskajos ceļos nosaka SIRT kā galvenos šūnu homeostāzes regulatorus.

Noklikšķiniet uz Cistanche, lai uzzinātu par nieru slimību

vielmaiņas regulēšana

Sākotnēji SIRT pievērsa uzmanību tās labvēlīgajai ietekmei, modulējot kaloriju ierobežojumu, kas ir vienīgā fizioloģiskā iejaukšanās, lai pagarinātu dzīves ilgumu dažādos eksperimentālos modeļos. Padziļināti pētījumi ir noskaidrojuši SIRT regulējošo proteīnu tīklu, kas kontrolē enerģijas homeostāzi, parādot, ka visi SIRT regulē šūnu metabolismu dažādās pakāpēs.

SIRT3 potenciālā loma šūnu metabolismā ir saņēmusi plašu uzmanību, pateicoties tās ievērojamajai mitohondriju lokalizācijai. Jo īpaši tika konstatēts, ka SIRT3 regulē vairāku mērķu dezacetilēšanu un transkripciju elektronu transporta ķēdes (ETC) kompleksā, deacetilējot mitohondriju ribosomu proteīnu 10 (MRPL10). SIRT3 koordinē vielmaiņas homeostāzi, stimulējot taukskābju oksidāciju un ketonu ķermeņa veidošanos. Kodolenerģijas SIRT arī spēlē lomu vielmaiņas regulēšanā. SIRT1 regulē transkripcijas faktoru aktivitāti, tostarp peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru (PPAR), peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru koaktivatoru 1- (peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru gamma koaktivatoru 1-, PGC{14}). }) un O tipa transkripcijas faktoriem (FOXO), kas regulē vairākus ceļus, tostarp lipīdu metabolismu, glikozes homeostāzi un glikoneoģenēzi. SIRT6 inhibē hipoksijas izraisītā 1. faktora (HIF-1) transkripcijas aktivitāti, dezacetilējot H3K9 HIF-1 promotorā, tādējādi kavējot glikolīzes gēnu ekspresiju un tādējādi kalpojot par galveno glikozes regulatoru. homeostāze. regulējošie faktori. Šis mehānisms ļauj SIRT6 uzturēt efektīvu glikozes plūsmu TCA ciklā normālos uztura apstākļos. SIRT6 dzēšana mieloīdās šūnās predisponē pelēm glikozes nepanesību un insulīna rezistenci.

Mitohondriju dinamika un bioģenēze

Mitohondriji ir visuresoši organoīdi, taču to morfoloģija un skaits audos ļoti atšķiras un strauji mainās līdz ar barības vielu piegādi. Mitohondriji pastāv dinamiskos tīklos, kuru morfoloģiju nosaka pretējie dalīšanās un saplūšanas notikumi (3.b att.), kurus stingri kontrolē, lai regulētu enerģijas izvadi.

Dalīšanās izraisa mitohondriju sadalīšanos, veidojot mazākus mitohondrijus, tādējādi palielinot organellu kopējo masu un ļaujot strauji palielināt enerģijas piegādi. Tomēr mazākiem mitohondrijiem ir paaugstināta jutība pret membrānas depolarizāciju un oksidatīviem bojājumiem. Molekulārais dalīšanas mehānisms ietver citoplazmas dinamīnu saistītā proteīna 1 (Drp1) piesaisti ārējā mitohondriju membrānā. Drp1 saistās ar mitohondriju dalīšanās faktoru (Mff), un iegūtais komplekss veido gredzenveida struktūru ap mitohondrijiem, atdalot organellu.

Turpretim saplūšana izraisa savstarpēji savienotu mitohondriju tīklu, kas atšķaida reaktīvo skābekļa sugu (ROS) toksisko iedarbību, kas rodas normāla metabolisma laikā, un veicina ilgstošu enerģijas ražošanu. Saplūšana notiek GTPāžu, proti, mitohondriju saplūšanas proteīnu (Mfn1 un Mfn2) un optiskās atrofijas 1 (Opa1), pašsavienošanās ceļā uz iekšējām un ārējām mitohondriju membrānām. SIRT1 un SIRT3 veicina mitohondriju saplūšanu, tieši deacetilējot attiecīgi Mfn2 un Opa1, savukārt SIRT6 veicina mitohondriju saplūšanu, novēršot Drp1 fosforilēšanos caur Rho saistīto proteīnkināzi 1 (ROCK1).

Mitohondriju skaits šūnā ir atkarīgs arī no pretējiem bioģenēzes un mitofagijas procesiem. Mitohondriju bioģenēze ir jaunu mitohondriju atdzimšana, un to galvenokārt kontrolē PGC1 . SIRT1 var regulēt mitohondriju bioģenēzi, tieši deacetilējot PGC1, savukārt SIRT6 var netieši izraisīt PGC1 dezacetilēšanu. SIRT3 inducē PGC1 ekspresiju no AMP aktivētās proteīnkināzes (AMPK) atkarīgā veidā, tādējādi veicinot mitohondriju bioģenēzi.

Mitofagija ir kvalitātes kontroles process, kas atdala bojātos mitohondrijus no veseliem tīkliem, lai tos iznīcinātu. SIRT1 un SIRT3 var tieši izraisīt serīna/treonīna kināzes PTEN izraisītu iespējamo kināzes 1 (PINK1)-Parkin atkarīgo mitotisko fagocitozi un netieši, izmantojot tādus mehānismus kā FOXO1/3 deacetilēšana. SIRT1 arī samazina rapamicīna (mTOR) zīdītāju mērķa ekspresiju un izraisa mitohondriju fagocitozi. SIRT3 netieši uzlabo mitohondriju fagocitozi, aktivizējot AMPK un palielinot mitohondriju membrānas potenciālu. Līdz šim nav ziņots par SIRT6 lomu mitofagijā.

oksidatīvais stress

Fermenti un subcelulārie nodalījumi, kas saistīti ar vielmaiņas regulēšanu, bieži vien ir lielākie ROS ražotāji, kurus galu galā attīra endogēnā antioksidantu sistēma. Oksidatīvi bojājumi rodas, ja ROS ražošana pārsniedz šūnu antioksidantu enzīmu attīrīšanas spēju, un tam ir galvenā loma vairāku patogēnu apstākļu izraisīšanā dažādos orgānos.

SIRT darbojas sinerģiski, lai ātri uztvertu un uzlabotu intracelulāro antioksidantu aizsardzību (3.c attēls). SIRT1 un SIRT6 var aktivizēt transkripcijas faktora kodolfaktora-eritroīda 2- saistītā faktora 2 (Nrf2) atdalīšanu no inhibējošā proteīna Keap1, izraisot antioksidantu gēnu ekspresiju. Turklāt SIRT1 un SIRT3 aktivizē vairākus FOXO ģimenes locekļus, kas iesaistīti oksidatīvā stresa regulēšanā. FOXO1 var notīrīt lieko ROS, regulējot pakārtotos mērķa gēnus, piemēram, superoksīda dismutāzi 2 (SOD2) un katalāzi. Turklāt SIRT1, SIRT3 un SIRT6 tiek deacetilēti, tādējādi kavējot transkripcijas faktora NF-κB aktivāciju. Šis mehānisms ierobežo prooksidatīvo gēnu regulēšanu, kas veicina ROS veidošanos.

Mitohondriji, oksidatīvās fosforilēšanās vieta, ir galvenais ROS avots šūnās un ir īpaši jutīgas pret ROS izraisītiem bojājumiem. Mitohondriju SIRT veicina specifisku enzīmu aktivizēšanu, kas iesaistīti ROS klīrensā. Jo īpaši SIRT3 deacetilāze SOD2 atvieglo superoksīda un izocitrāta dehidrogenāzes 2 attīrīšanu, kas veicina antioksidantu atjaunošanos un katalizē galvenos regulējošos punktus trikarbonskābes (TCA) ciklā.

DNS bojājumi un apoptoze

Ja antioksidantu detoksikācijas sistēma nespēj uzturēt ROS pieļaujamā līmenī, pārmērīga intracelulāra prooksidatīvā vide var izraisīt plašus un neatgriezeniskus DNS bojājumus, tostarp bāzes modifikācijas, DNS šķērssavienojumus un vienas vai divu virkņu pārtraukumus. galu galā veicina šūnu nāvi. Kodolenerģijas SIRT ir aizsargājoša loma DNS aizsardzībā no bojājumiem. DNS remonta spatiotemporālā regulēšana ar SIRT1 un SIRT6. SIRT6 SIRT1 deacetilēšana pie K33 notiek pirms SIRT6 polimerizācijas un divpavedienu DNS pārtraukumu atpazīšanas, kā rezultātā notiek lokalizēta hromatīna pārveidošana. Turklāt SIRT1 antagonizē DNS virknes pārtraukumus caur Ku70 dezacetilēšanu.

SIRT ir arī daudzpusīga loma apoptozes aizsardzībā. Mezangiālajās šūnās SIRT1 inhibē apoptozi, aktivizējot p53 un Smad7. SIRT1 arī samazina glomerulāro podocītu apoptozi, izmantojot FOXO4-atkarīgu Bim inhibīciju, kas ir galvenais noteicošais faktors iekšējā apoptotiskā ceļa ierosināšanā. SIRT3 iedarbojas pret apoptozi, kontrolējot ROS uzkrāšanos, savukārt SIRT6 aizsargā šūnas no apoptozes, regulējot Notch signalizāciju un aktīna citoskeletu.

Autofagija

Autofagija ir stingri regulēts process, kas ļauj atbrīvoties no neparasti modificētiem proteīniem, agregātiem un bojātiem organelliem, izmantojot lizosomu degradāciju, tādējādi aizsargājot šūnas no apoptozes. SIRT piedalās autofagijas procesa regulēšanā, tieši deacetilējot autofagijas mehānisma būtiskos proteīnus, kā arī izmantojot netiešus mehānismus.

Bads aktivizē SIRT1, kas savukārt deacetilē autofagijas komponentus, tostarp Atg5, Atg7 un LC3. SIRT1 arī aktivizē autofagiju, dezacetilējot Mfn2 mitohondrijās. Esošie dati liecina, ka SIRT3 un SIRT6 var regulēt autofagiju, aktivizējot vairākus pakārtotus signalizācijas ceļus. SIRT3 palielina Beclin-1 un LC3II ekspresiju nieru kanāliņu šūnās, samazinot Notch-1–Hes-1 ceļu, tādējādi veicinot autofagiju un ERK–CREB signālu ceļu. Līdzīgi, SIRT6 pārmērīga ekspresija izraisa autofagiju, mazinot insulīnam līdzīgā augšanas faktora (IGF)-Akt-mTOR signalizācijas ceļu; tomēr tā molekulārais mehānisms prasa turpmāku izpēti.

šūnu novecošanās

Šūnu novecošanās ir stabila šūnu cikla apstāšanās forma, ko izraisa telomēra saīsināšana laika novecošanas laikā un vairāki endogēni un eksogēni stimuli. Novecošanās ir dinamisks, daudzpakāpju process, kurā šūnās notiek būtiskas izmaiņas gēnu ekspresijā, tās nereaģē uz augšanu veicinošiem signāliem un attīsta sarežģītu ar novecošanos saistītu sekrēcijas fenotipu (SASP). Lai gan joprojām pastāv strīdi, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka SIRT atvieglo šūnu novecošanos, galvenokārt izmantojot gēnu transkripcijas epiģenētisku regulējumu, autofagijas veicināšanu un DNS bojājumu novēršanas uzlabošanu.

SIRT1 var uzturēt H3K9 un H4K16 acetilāciju, tādējādi kavējot SASP pro-iekaisuma komponentu IL-6 un IL-8 ekspresiju. Turklāt SIRT1 antagonizē šūnu novecošanos, precīzi noregulējot ERK signalizācijas ceļu un regulējot LKB1 un tā pakārtotā mērķa proteīna AMPK dezacetilēšanu. SIRT6 saistās ar telomēriem, un SIRT6 inhibīcija var izraisīt telomēru bojājumus un novecošanos, kas ir saistīta ar telomēra H3K9 hiperacetilāciju un p53-saistīšanās proteīnu 1 (53BP1). Turklāt SIRT6 ierobežo šūnu cikla apstāšanos, proteasomāli sadalot p27Kip1, kas ir šūnu cikla atkarīgo kināzes inhibitoru saimes loceklis, tādējādi aizkavējot novecošanos. SIRT3 galu galā stabilizē heterohromatīnu, mijiedarbojoties ar kodola apvalka proteīniem un ar heterohromatīnu saistītajiem proteīniem, tādējādi izturot novecošanos, mazinot oksidatīvo stresu un veicinot autofagiju.

Iekaisums un imūnā atbilde

Jaunā koncepcija bioenerģētikā ir šūnu metabolisma nepārtrauktība ar imūno šūnu piesaisti un aktivizēšanu un iekaisumu. Lai gan pētījumi par SIRT lomu iekaisumā joprojām ir agrīnā stadijā, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka hroniska iekaisuma laikā konkrētos audos pastāvīgi samazinās NAD+ līmenis un SIRT transkripta un/vai olbaltumvielu līmenis. Spēja inhibēt NF-κB aktivāciju nodrošina SIRT1 spēcīgu pretiekaisuma aktivitāti vairākos šūnu tipos. SIRT1 arī regulē iekaisumu, dezacetilējot augstas mobilitātes grupas 1. lodziņu (HMGB1). Tas ir ļoti konservēts nehistona strukturāls proteīns, kas parasti atrodas kodolā un uztur hromosomu struktūru un funkcijas. SIRT1 zudums palielina HMGB1 acetilāciju un izdalīšanos ārpusšūnu telpā, izraisot signalizācijas kaskādes, kas izraisa sistēmisku iekaisumu. SIRT1 un SIRT3 aktivizēšanai ir arī pretiekaisuma iedarbība, piemēram, samazina makrofāgu un monocītu audzēja nekrozes faktora (TNF) veidošanos akūta iekaisuma laikā. SIRT1 mieloīdo šūnu specifiskā dzēšana saasina orgānu disfunkciju un mirstību sistēmiskā iekaisuma eksperimentālajos modeļos. SIRT3 samazina iekaisumu, regulējot NLRP3 iekaisumu, tādējādi kavējot oksidatīvo stresu un pro-iekaisuma citokīnus. Nierakmeņu peles modelī SIRT3 gēna izslēgšana izraisīja B šūnu skaita samazināšanos nierēs un makrofāgu un granulocītu infiltrācijas palielināšanos, kas liecina, ka SIRT3 ekspresija ietekmē imūno šūnu ainavu audos.

2023. gada pētījumā tika identificēti mehānismi, ar kuriem mitohondriju traucējumi ir saistīti ar iekaisumu nieru traumas laikā. Pētnieki atklāja, ka mitohondriju RNS (mtRNS) citoplazmas noplūde un citoplazmas modeļa atpazīšanas receptoru ar retinoīdu inducējamā gēna 1 proteīna (RIG1, pazīstams arī kā DDX58) aktivizēšana noved pie iekaisuma šūnu organizācijas vervēšanas. RIG1- līdzīgi receptori ir galvenie vīrusu vai baktēriju infekcijas sensori, un RIG1-atkarīgo citoplazmas RNS uztveršanas ceļu aktivizēšana var izraisīt iekaisuma stāvokli. MtRNS spēja izraisīt šī pro-iekaisuma signālu ceļa aktivizēšanu var būt mitohondriju endosimbiotiskās izcelsmes rezultāts, kas attīstījās no baktērijām un kuriem ir konservēti strukturāli motīvi ar prokariotiem. NAD+ prekursoru papildināšana var atjaunot NAD+ līmeni, uzlabot mitohondriju darbību un novērst nieru bojājumus. Šis atklājums liecina, ka SIRT, īpaši SIRT3, var spēlēt aizsargājošu lomu, saglabājot mitohondriju integritāti un novēršot mitohondriju RNS noplūdi.

Kā Cistanche ārstē nieru slimības?

Cistancheir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu ārstēšanai, tostarpnieresslimība. Tas ir iegūts no žāvētiem kātiemCistanchedeserticola, augs, kura dzimtene ir Ķīnas un Mongolijas tuksneši. Galvenās cistanche aktīvās sastāvdaļas irfeniletanoīdsglikozīdi, ehinakozīds, unakteozīds, kam ir konstatēta labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Nieru slimība, kas pazīstama arī kā nieru slimība, attiecas uz stāvokli, kurā nieres nedarbojas pareizi. Tas var izraisīt atkritumproduktu un toksīnu uzkrāšanos organismā, izraisot dažādus simptomus un komplikācijas. Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību, izmantojot vairākus mehānismus.

Pirmkārt, ir konstatēts, ka cistanche ir diurētiskas īpašības, kas nozīmē, ka tā var palielināt urīna veidošanos un palīdzēt izvadīt no organisma atkritumproduktus. Tas var palīdzēt mazināt slogu uz nierēm un novērst toksīnu uzkrāšanos. Veicinot diurēzi, cistanche var arī palīdzēt samazināt augstu asinsspiedienu, kas ir bieži sastopama nieru slimības komplikācija.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanšei ir antioksidanta iedarbība. Oksidatīvajam stresam, ko izraisa nelīdzsvarotība starp brīvo radikāļu veidošanos un organisma antioksidantu aizsardzību, ir galvenā loma nieru slimības progresēšanā. Tie palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu, tādējādi pasargājot nieres no bojājumiem. Feniletanoīdu glikozīdi, kas atrodami cistančā, ir bijuši īpaši efektīvi brīvo radikāļu attīrīšanā un lipīdu peroksidācijas kavēšanā.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche ir pretiekaisuma iedarbība. Iekaisums ir vēl viens svarīgs faktors nieru slimības attīstībā un progresēšanā. Cistanche pretiekaisuma īpašības palīdz samazināt pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un kavē iekaisuma obligāto ceļu aktivāciju, tādējādi mazinot iekaisumu nierēs.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanche ir imūnmodulējoša iedarbība. Nieru slimības gadījumā imūnsistēma var būt disregulēta, izraisot pārmērīgu iekaisumu un audu bojājumus. Cistanche palīdz regulēt imūnreakciju, modulējot imūno šūnu, piemēram, T šūnu un makrofāgu, ražošanu un aktivitāti. Šī imūnregulācija palīdz mazināt iekaisumu un novērst turpmākus nieru bojājumus.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche uzlabo nieru darbību, veicinot nieru caurulīšu atjaunošanos ar šūnām. Nieru kanāliņu epitēlija šūnām ir izšķiroša nozīme atkritumu produktu un elektrolītu filtrēšanā un reabsorbcijā. Nieru slimības gadījumā šīs šūnas var tikt bojātas, izraisot nieru darbības traucējumus. Cistanche spēja veicināt šo šūnu atjaunošanos palīdz atjaunot pareizu nieru darbību un uzlabot vispārējo nieru veselību.

Papildus šai tiešai ietekmei uz nierēm ir konstatēts, ka cistanche labvēlīgi ietekmē citus ķermeņa orgānus un sistēmas. Šī holistiskā pieeja veselībai ir īpaši svarīga nieru slimību gadījumā, jo stāvoklis bieži ietekmē vairākus orgānus un sistēmas. Ir pierādīts, ka che ir aizsargājoša iedarbība uz aknām, sirdi un asinsvadiem, ko parasti ietekmē nieru slimība. Veicinot šo orgānu veselību, cistanche palīdz uzlabot vispārējo nieru darbību un novērst turpmākas komplikācijas.

Visbeidzot, cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto nieru slimību ārstēšanai. Tās aktīvajām sastāvdaļām piemīt diurētiska, antioksidanta, pretiekaisuma, imūnmodulējoša un reģenerējoša iedarbība, kas palīdz uzlabot nieru darbību un aizsargā nieres no turpmākiem bojājumiem. , cistanche labvēlīgi ietekmē citus orgānus un sistēmas, padarot to par holistisku pieeju nieru slimību ārstēšanā.