Mazi, bet vareni — eksosomas, jauni starpšūnu vēstneši neirodeģenerācijā, 4. daļa

Kas atvieglo -sinukleīna iekļaušanu eksosomās? Ir konstatēts, ka alfa-sinukleīns ir saistīts ar lizosomām [210] un endosomām, kas iegūtas no peļu smadzenēm [207], kas liecina, ka -sinukleīnu var piesaistīt agrīnām vai vēlīnām endosomām.

Pēdējos gados zinātnieki ir veikuši padziļinātus pētījumus par saistību starp neironu sinukleīnu smadzenēs un atmiņu. Eksperimentu rezultāti liecina, ka neironu sinukleīnam smadzenēs ir ļoti liela nozīme, kas tieši ietekmē cilvēku mācīšanās un atmiņas spējas. Salīdzinot laboratorijas peļu un parasto peļu smadzeņu audus, zinātnieki atklāja, ka neironu sinukleīna saturs laboratorijas peļu smadzeņu audos ir augstāks nekā parasto peļu. Arī laboratorijas peļu atmiņa ir labāka nekā parastajām pelēm. Šis rezultāts parāda, ka neironu sinuklīns ir cieši saistīts ar dzīvnieku mācīšanās un atmiņas spēju. Attīstoties zinātnei un tehnoloģijām, arvien vairāk cilvēku sāk pievērst uzmanību smadzeņu veselībai un izpētīt atmiņas noslēpumu. Cilvēki sāk meklēt veidus, kā uzlabot atmiņu no dažādiem aspektiem, piemēram, uztura, miega, fiziskās aktivitātes un kultūras aktivitātēm. Saskaņā ar ekspertu analīzi, tikai mērena fiziskā slodze, veselīga uztura uzņemšana, saprātīgs atpūtas laiks un kultūras aktivitāšu stiprināšana var pozitīvi ietekmēt neironu sinukleīna saturu, tādējādi uzlabojot smadzeņu atmiņu un mācīšanās spējas. Īsāk sakot, saistība starp neironu sinukleīnu un atmiņu ir ļoti cieša. Tikai pievēršot lielāku uzmanību smadzeņu veselībai un pieliekot lielākas pūles, mēs varam uzlabot atmiņu un labāk tikt galā ar dažādiem pārbaudījumiem dzīvē un darbā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābei, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Vēlīnās endosomas var saplūst ar lizosomām, lai noārdītu -sinukleīnu vai izraisīt multivezikulāru ķermeņu veidošanos, lai atbrīvotu ar eksosomām saistīto -sinukleīnu.

Pierādījumi, kas liecina, ka endosomālais ceļš var veicināt -sinukleīna iekļaušanu eksosomās, ir iegūti no ubikvitinācijas pētījumiem. Deiviss un kolēģi atklāja, ka -sinukleīnu ubikvitinē E3 ligāze Nedd4 un ubikvitinēto -sinukleīnu ir vērsta uz endosomām [211]. Šo procesu negatīvi regulē USP8 [212].

Šķiet, ka SUMOilēšana ir vēl viens mehānisms -sinukleīna šķirošanai uz eksosomām. SUMO proteīna modifikācija ir no aubikvitīna neatkarīgs ESCRT mehānisms, kas, šķiet, regulē -sinukleīna izdalīšanos caur eksosomām [213].

Neitrālā sfingomielināze{0}} hidrolizē sfingomielīnus par keramīdu un fosfoholīnu. Neitrālas sfingomielināzes-2 inhibēšana ar kanabinolu (DDL-112) piecas nedēļas samazināja -sinukleīna agregātus un eksosomu bioģenēzi un uzlaboja motorisko funkciju PD peles modelī [214].

Galvenais jautājums, lai izprastu Parkinsona slimības patoģenēzi, ir tas, kā eksosomas izplata -sinukleīna toksisko iedarbību. Eksosomas var veicināt Parkinsona slimības patoģenēzi, veicinot -sinukleīna agregāciju to lipīdu un/vai olbaltumvielu sastāva dēļ, tādējādi veicinot -sinukleīna uzņemšanu šūnās.

Vairāki pētījumi norādīja, ka eksosomas satur -sinukleīnu kā oligomērus. Vairāki šūnu procesi un noteiktu molekulu bagātināšana šūnās izraisa -sinukleīna oligomerizāciju un bieži vien kombinācijā ar citiem proteīniem. Eksosomālie gangliozīdu lipīdi GM1 vai GM3 paātrina -sinukleīna agregāciju [215].

Keramīdu un ar neirodeģenerāciju saistītu proteīnu kombinācija, ieskaitot -sinukleīnu un tau eksosomās, spēj izraisīt savvaļas tipa -sinukleīna agregāciju [216]. Divu blakus esošo aminoskābju, metionīna [Met(38)] un tirozīna [Tyr(39)] oksidēšanās rezultātā notiek -sinukleīna agregācija un -sinukleīna sēklu agregācija.

Neironu eksosomas, kas satur -sinukleīnu pēc internalizācijas, var izraisīt intracelulāro proteīnu agregāciju astrocītos, izraisot sinukleinopātijas [217]. Golgikompleksa līmeņi lokalizēja gamma adaptīnu ausu saturošo, ARF saistošo proteīnu 3 (GGA3) PD pacientu pēcnāves substantia nigra gadījumā, salīdzinot ar kontrolēm.

GGA3 inducē -sinukleīna oligomerizāciju endosomās, kā rezultātā izdalās -sinukleīna oligomēri [218]. Citā pētījumā pētnieki ziņoja par mijiedarbību starp -sinukleīnu un autofagijas proteīnu LC3B, kas izraisīja mazgāšanas līdzekļos nešķīstošu oligomēru agregātu veidošanos.

Alfa-sinukleīna oligomēri tiek nogulsnēti uz vēlīnās endosomu virsmas un galu galā tiek izdalīti no cilvēka pluripotentajām cilmes šūnām caur eksosomām [219]. Vēl viens intriģējošs jautājums ir par to, kā toksiskais-sinukleīns tiek pārnests starp šūnām. Vairākos pētījumos ir apskatīta patoloģiskā sinukleīna pārnešana no šūnām. neirons pret neironu un neirons uz mikrogliju un otrādi.

Pirmie pierādījumi par -sinukleinīna Parkinsona slimības patoģenēzes pārnešanu tika iegūti no divām neatkarīgām pētniecības grupām. Vienā pētījumā neironi no substantia nigra tika pārstādīti Parkinsona slimības indivīda striatumā.

Pārbaudot četrpadsmit gadus vēlāk, transplantētie neironi bija pozitīvi attiecībā uz -sinukleīna agregātiem, kas līdzīgi saimnieka dopamīna neironiem subjekta melnās krāsas substantijā [220]. Vienlaikus Li un kolēģi ziņoja par līdzīgiem atklājumiem, izmantojot divus cilvēkus ar Parkinsona slimību [221]. Šie rezultāti parāda, ka pārraide no šūnas uz šūnu ir nepārtraukts, mānīgs process.

Kad eksosomas tika noteiktas kā svarīga starpšūnu komunikācijas vienība, tika identificētas eksosomas, kas iepakotas ar -sinukleīnu. Pārnešana no neirona uz neironu notiek, internalizējot -sinukleīnu saturošas eksosomas Parkinsona slimības patoloģijā [208].

Normāli embrionālie dopamīnerģiskie neironi, kas transplantēti žurku smadzeņu striatumā, pārmērīgi ekspresējot cilvēka -sinukleīnu, ātri endocitēja -sinukleīnu un tika konstatēti agrīnās endosomās. Šī pētījuma rezultāti sniedza spēcīgu atbalstu 2008. gadā iegūtajiem datiem, kas liecināja par slimības pārnešanu in vivo [220–222]. Lipīdu peroksidācija ir saistīta ar vēlu Parkinsona slimības sākšanos.

Lipīdu peroksidācijas rezultātā veidojas 4-hidroksinonāls. Primāro neironu iedarbība uz šo produktu palielina endogēnā -sinukleīna agregāciju. Ekstracelulārās pūslīši, ko izdala primārie neironi, satur citotoksisku oligomēru -sinukleīnu. Šo ekstracelulāro pūslīšu endocitoze izraisīja veselu neironu deģenerāciju in vitro.

Neironu ekstracelulāro pūslīšu, kas satur citotoksisku oligomēru -sinukleīnu, injekcija normālu veselu peļu striatumā izraisīja -sinukleīna patoloģijas pārnešanu ne tikai striatumā, bet arī apkārtējos smadzeņu reģionos [223].

Eksosomu implantācija no kaulu smadzeņu mezenhimālajām cilmes šūnām izglāba Parkinsona slimības patogēnās pazīmes, mainot iekaisuma mikrovidi melnajā substantijā un labojot dopamīnerģisko neironu nervu bojājumus. Šīs eksosomas tika bagātinātas ar Wnt5a [224]. Pētījumā nav skaidri redzami eksosomu ilgtermiņa glābšanas pasākumi.

Mikroglijas ir abpusgriezīgs zobens centrālajā nervu sistēmā, jo tās var būt neiroprotektīvas vai neirotoksiskas. Mikroglia šūnu līnijas BV2 inkubācija ar -sinukleīnu atbrīvoja palielinātu eksosomu skaitu, kas bagātinātas ar MHC II klases molekulām un membrānas TNF. Šo eksosomu internalizācija ar neironiem bija neirotoksiska, kas liecina par mikroglia lomu -sinukleīna izraisītā neirodeģenerācijā [225].

Jautājums ir par to, kā -sinukleīnu internalizē mikroglija. Mikroglijas šūnas selektīvi ekspresē Toll līdzīgu receptoru 2 (TLR2), kas darbojas kā -sinukleīna ligands. Sinukleīna saistīšanās ar TLR2 aktivizē mikrogliju. Tā kā -sinukleīns atrodas uz eksosomu virsmas, tos internalizē mikroglija. Pārmērīga eksosomu uzņemšana ar mikrogliju izraisa iekaisuma reakciju [226], autofagijas inhibīciju un samazinātu savācēju aktivitāti.

Samazināta -sinukleīnu saturošu eksosomu fagocitoze tika novērota peļu mikroglijās un cilvēka monocītos no veciem donoriem. Šis novērojums liecina par vecuma atkarīgu noslieci uz nepareizi salocītu proteīnu sastopamību Parkinsona slimības gadījumā [227], kas atbilst Parkinsona slimības sākumam, kas pārsvarā notiek pēc 60 gadu vecuma.

Pārsteidzoši, tikai ierobežotos pētījumos ir apskatīta astrocītu loma Parkinsona slimības patoģenēzē, lai gan ir zināms, ka šīm šūnām ir svarīga loma CNS. Kā minēts iepriekš šajā sadaļā, astrocīti internalizē neironu eksosomas, kas satur -sinukleīnu.

Šajā gadījumā -sinukleīns izraisīja astrocītu intracelulāro proteīnu agregāciju [217], tādējādi traucējot astrocītu funkciju. Astrocitezīna Parkinsona slimības iesaistīšanās tika iegūta citā pētījumā, kas ietvēra ar leicīnu bagātās atkārtotās kināzes 2 (LRRK2) proteīna mutācijas. LRRK2 proteīns spēlē lomu vezikulu tirdzniecībā, iespējams, fosforilējot Rab GTPāzes substrātus [228].

Mutācijas LRRK2 gēna zonā, kas saistītas ar vēlu Parkinsona slimību. Konkrēti, G2019S mutācijas rezultātā palielinājās LRRK2 kināzes aktivitāte, automātiski fosforilējot Ser atlikumu pie 1292 [229]. Ser(P)-1292 LRRK2 proteīns tika atklāts Parkinsona slimības pacientu urīna eksosomās [229,230].

Astrocīti, kas iegūti no LRRK2 G2019S pacientu izraisītām pluripotentām cilmes šūnām (iPSC), atbrīvoja eksosomas. Šīm eksosomām bija neparasta forma, un tās bija bagātinātas ar LRRK2 un fosfo-S129 -sinukleīnu. Dopamīnerģiskas neironinternacionalizētas LRRK2 G2019S astrocītiskās eksosomas. Interesanti, ka internalizētās eksosomas lielākā mērā uzkrājās neirītos, salīdzinot ar somu, kas liecina, ka neirītos lokalizētas astrocītiskās eksosomas vai nu traucēja neironu funkciju, vai tika apstrādātas, lai tās pārstrādātu caur neirītiem [231].

Sinukleīna neirotoksisko iedarbību izraisa Ca2+palielinājums, aktivizējoties ar spriegumu darbināmiem Ca2+ kanāliem un ievērojams mitohondriju Ca{4}} sekvestrācijas pieaugums [232]. Tika pārbaudīti vairāki pētījumi. MikroRNS, kas iepakotas Parkinsona slimības pacientu cerebrospinālā šķidruma un plazmas eksosomās, kultivētās šūnas un Parkinsona slimības žurku modeļi [233–236].

Vairākas mikroRNS bija atšķirīgi saistītas ar slimo paraugu eksosomām, salīdzinot ar kontrolēm. Atšķirīgi esošo mikroRNS ceļu analīzes eksosomās liecināja par to iesaistīšanos šādos ceļos: ubikvitīna mediētā proteolīze, ilgstoša potencēšana, aksonu vadība, holīnerģiskā sinapse, spraugas savienojums, dopamīnerģiskā sinapse un glutamaterģiskā sinapse.

Viena mikroRNS, miR23b-3p, bija pārsteidzoši samazināta Parkinsona slimības eksosomās. MikroRNS-23b-3p saistās ar 30-netulkotu -sinukleīna reģionu. MiR-23b-3p samazināšana eksosomās izraisa -sinukleīna mRNS [235] pārmērīgu regulēšanu, tādējādi palielinot -sinukleīna proteīna ekspresiju Parkinsona slimības gadījumā.

Parkinsona slimības pamatcēlonis ir ne tikai sinukleīna palielināšanās, bet arī vairāku neregulētu ceļu kombinācija, kas izraisa slimības etioloģiju. Pastāvīga šo ceļu disregulācija, iespējams, ir svarīga slimības progresēšanai. Vai mēs varam atiestatīt ietekmēto ceļu disregulāciju?

Vismaz vienā pētījumā tika pārbaudīta šī iespēja. Eksosomas no taukiem iegūtām cilmes šūnām (ADSC) ir bagātinātas ar miR-188-3p. Šī mikroRNS ir vērsta uz NAcht leicīnu bagātu atkārtotu proteīnu3 (NLRP3) un šūnu dalīšanās proteīna kināzi 5 (CDK5), un abi mērķi ir iesaistīti autofagijā. ADSC eksosomu internalizācija samazināja autofagiju MN9D šūnās [237].

Rezumējot, ir bijusi ievērojama interese par eksosomu pētījumiem Parkinsona slimības kontekstā. No iepriekšējās diskusijas ir skaidrs, ka eksosomas ir svarīgi -sinukleīna transmisijas mediatori starp smadzeņu šūnām. Turklāt eksosomu spēja pārnest proteīnus un miRNS veicina patoģenēzi.

Amiotrofiskā laterālā skleroze: Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) ir novēlota, fatāla neirodeģeneratīva slimība, kuras vidējā dzīvildze ir tikai 2–5 gadi — tā ietekmē augšējos motorneironus, kas izvirzās no garozas uz smadzeņu stumbru un muguras smadzenēm, kā arī apakšējās daļas. motorneironi, kas projicē no muguras smadzenēm uz muskuļiem.

Pacientiem attīstās progresējoša muskuļu paralīze, un nāve parasti notiek elpošanas mazspējas dēļ. Lielākā daļa gadījumu ir sporādiski, bet daži ir ģimenes gadījumi. ALS raksturo Cu/Zn dismutāzes (SOD-1) [238] un TAR DNS saistošā proteīna 43 (TDP-43) nepareiza salocīšana [239].

SOD 1 ir citozolmitohondriju enzīms, kas iesaistīts superoksīda molekulu klīrensā, savukārt TDP-43 ir ļoti konservēts kodola RNS/DNS saistošs proteīns, kas iesaistīts RNS apstrādē. Pēctranslācijas modifikācijas, piemēram, TDP-43 šķelšanās, hiperfosforilācija un ubikvitinācija, var izraisīt TDP-43 citoplazmas uzkrāšanos un agregāciju. Gan SOD-1, gan TDP-43 ir iepakoti eksosomās [240,241].

Pārmērīgi ekspresējot gan savvaļas tipa, gan mutācijas SOD-1 NSC-34 motoriem neironiem līdzīgās šūnās, Grads un kolēģi novēroja, ka nepareizi salocīts SOD-1 proteīns tika pārnests no šūnas uz šūnu papildus eksosomām. tiešā SOD-1 olbaltumvielu agregātu uzņemšana ar mikropinocitozi [241]. Pētījumi liecina, ka astrocītiem var būt nozīme ALS patoģenēzē.

Eksosomas, ko izdala primārās astrocītu kultūras, kas ekspresē mutantu SOD-1, efektīvi pārnesa mutantu SOD-1 proteīnu uz mugurkaula neironiem, izraisot selektīvu motoro neironu nāvi [242].

Pētījums, kurā tika izmantots SOD-1 transgēnu peles modelis, parādīja, ka mutants SOD-1 ir bagātināts ar eksosomām, kas iegūtas gan no neironiem, gan astrocītiem, kas liecina, ka šie divi šūnu veidi var veicināt ALS patoloģijas izplatīšanos [153]. TDP-43, vēl viens proteīns, kas iesaistīts ALS patoģenēzē, tika atklāts eksosomās, kas attīrītas no ALS pacientu cerebrospinālā šķidruma [243], apstiprinot domu, ka eksosomas veicina slimības izplatīšanos. Patiešām, cerebrospinālais šķidrums, kas bagātināts ar TDP-43-saturošām eksosomām, spēja veicināt toksiska TDP-43 uzkrāšanos cilvēka gliomas U251 šūnās [244]. Turklāt TDP-43 oligomēri, kas atrodas ineksosomās, tika pārnesti starpšūnām [245]. Interesanti, ka ALS pacientu smadzenēs tiek regulēts eksosomālā TDP{11}}(pilna garuma proteīna un C-gala fragmenti) līmenis.

Kad Neuro2a šūnas tika pakļautas eksosomām no ALS smadzenēm, TDP-43 tika pārdalīts Neuro2a šūnu citoplazmā [246]. Salīdzinot ar citām neirodeģeneratīvām slimībām, šīs postošās letālās slimības patoģenēzes pētījumi ir daudz ierobežotāki.

Liela daļa pētījumu ir veikti in vitro. Pilnveidojot eksosomu izolēšanas metodes no smadzeņu audiem, mēs ceram, ka mēs gūsim skaidrāku priekšstatu par eksosomu lomu ALS izplatībā. No iepriekšējās diskusijas par neirodeģeneratīvām slimībām ir skaidrs, ka eksosomas nodrošina transmisijas līdzekli. nepareizi salocītu proteīnu (vai toksisku proteīnu), tādējādi spēlējot lomu slimības izplatīšanā.

Protams, toksisko proteīnu pārnešana caur eksosomām nav vienīgais transmisijas veids. Tomēr svarīgs aspekts, kas jāņem vērā, ir tas, ka eksosomas var nodrošināt piemērotu vidi proteīnu agregācijai un palikšanai agregētā formā.

Pašlaik mēs nesaprotam, vai eksosomas ir neirodeģeneratīvo slimību patoloģijas pamatā, vai arī tās izdalās slimības procesa rezultātā. Labāka izpratne par to, kā toksiskās olbaltumvielas tiek iesaiņotas eksosomās un kā tās tiek pārnestas uz naivām šūnām, sniegs svarīgu ieskatu postošo slimību patoģenēzē, kas ietver nepareizi salocītus proteīnus.

Šī informācija sniegs iespējas uzlabotas terapeitiskās stratēģijas un, cerams, personalizētas ārstēšanas metodes. Eksosomas un asins-smadzeņu barjera: asins-smadzeņu barjera ir fiziska barjera starp smadzenēm un perifēro cirkulāciju, kas kontrolē stingru molekulu pieplūdumu un izplūdi, lai uzturētu homeostāzi.

Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka eksosomām ir ievērojama spēja šķērsot asins-smadzeņu barjeru no abiem virzieniem. Eksosomas pārnēsā membrānas un citozola proteīnu kravas un ģenētisko materiālu, piemēram, mRNS, nekodējošās RNS, tostarp miRNS, kas citādi parasti nešķērso plazmas membrānu.

Ir pierādīts, ka no vēža šūnām atbrīvotās eksosomas iznīcina asins-smadzeņu barjeru, iedarbojoties uz mikroRNS{1}}c, izraisot aktīna nepareizu lokalizāciju un, iespējams, izraisot asins-smadzeņu barjeras integritātes noārdīšanos. Šāda asins-smadzeņu barjeras noplūde tiek novērota arī neirodeģenerācijas gadījumos, bieži vien neiroiekaisuma rezultātā.

Turklāt perifērās asinsrites eksosomās ir konstatētas glioblastomas specifiskas mRNS [247]. Eksperimentālie pierādījumi liecina, ka eksosomas var šķērsot asins-smadzeņu barjeru no perifērijas un lokalizēties smadzenēs. Ar fluorescējošo luciferāzi iezīmētu eksosomu analīzes parādīja, ka tās var uzkrāties smadzenēs no perifērijas [248, 249].

Eksosomas, kas bija ielādētas ar siRNS, spēja nogādāt savu kravu neironiem, mikroglijām un oligodendrocītiem smadzenēs, ja tās tika ievadītas intravenozi [208]. Eksosomas, kas iegūtas no hematopoētiskajām šūnām, var pārnest uz Purkinješūnām smadzenēs, un, kas ir svarīgi, tās spēja modulēt gēnu ekspresiju šajās šūnās. Šis novērojums liecina, ka eksosomu pārnešanai caur hematopoētisko barjeru var būt funkcionālas sekas.

Eksosomu spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru rada lielu eksosomu potenciālu kā zāļu piegādes sistēmai. Tikpat svarīgi ir tas, ka saņēmējšūnu eksosomālās kravas uzņemšanai var būt nopietna funkcionāla ietekme uz CNS.

Tādējādi izpratnei par to, kā eksosomas divvirzienu šķērso hematoencefālisko barjeru, var būt liels terapeitiskais potenciāls un diagnostiskā lietderība. Noslēguma piezīmes: tā kā eksosomu lauks piedzīvo eksponenciālu izaugsmi, iespējams, ir nepietiekami teikts, ka ir nepieciešama viendabīgāka ineksosomu izolācija un raksturojums. metodes. Eksosomu izolācijas uzlabošana in vivo iestatījumos ļaus atklāt jaunas eksosomu bioloģiskās funkcijas.

Daudzi eksosomu pētījumi ir veikti, izmantojot šūnas, kas kultivētas in vitro. Nākotnes pētījumi, kas ietver dzīvnieku un klīnisko izpēti, būs atslēga eksosomu bioloģijas potenciāla atrašanai. Jo īpaši labāka izpratne par eksosomu lomu neirodeģenerācijas patoģenēzē pavērs ceļu jauniem terapeitiskiem ceļiem.

Tas ir īpaši nozīmīgi, jo palielinās iedzīvotāju novecošanās un līdz ar to pieaug arī neirodeģeneratīvo slimību biežums. Eksosomu bioloģisko saturu var izmantot biomarķieru atklāšanai, palīdzot diagnostikā un prognostiskos novērošanas pētījumos. Tas ir īpaši svarīgi, jo eksosomas atrodas lielākajā daļā bioloģisko šķidrumu un bioloģiskā krava ir stabila un aizsargāta eksosomu membrānu robežās.

Eksosomu nākotnes perspektīva neirodeģenerācijā: Lēnai un progresējošai pacientu, kas cieš no neirodeģeneratīvām slimībām, dzīves kvalitātes pasliktināšanās ir postoša ietekme ne tikai uz pacientiem, bet arī uz ģimenes locekļiem un medicīnas speciālistiem. Pētnieki visā pasaulē ir iesaistīti centienos identificēt biomarķierus, kas nepārprotami atklās šo kropļojošo slimību agrīnās pazīmes. Ožas disfunkcija, kas izraisa ožas zudumu (anosmiju) vai samazināšanos (hiposmija), tiek uzskatīta par agrīnu neirodeģeneratīvu slimību pazīmi [250–252].

Diemžēl ožas traucējumi nav tikai toneurodeģeneratīvas slimības, jo pārmērīga narkotiku, piemēram, alkohola, vīrusu infekciju, piemēram, COVID-19, traumu vai vienkārša sinusīta vai nasi polipozes iedarbība, ietekmē arī ožas spējas [253–255].

Gēnu specifisko mutāciju identificēšana; pēctranslācijas modificēts un/vai nepareizi salocīts proteīna līmenis CSF; un PET attēlveidošana ir devusi nozīmīgu ieguldījumu mūsu izpratnē par slimības progresēšanu. Pavisam nesen eksosomas ir parādījušas lielu solījumu, palīdzot mums izprast slimības izplatības patoģenēzi un identificēt ar eksosomu saistītos unikālos proteīnus, nekodējošos RNS, lipīdus vai metabolītus kā biomarķieri ( s) noteiktai neirodeģeneratīvai slimībai.

Biomarķieru atklāšana neirodeģeneratīvām slimībām ir īpaši svarīga, jo šīs slimības dažkārt progresē klusi gadu desmitiem pirms acīmredzamām klīniskām izpausmēm. Ievērojama neironu nāve jau ir notikusi slimības vēlīnās stadijās, kad tiek veikta diagnoze. Tādējādi pašreizējā ārstēšana ir tikai paliatīva, ja slimība tiek diagnosticēta vēlīnās slimības stadijās.

Tāpēc izmaiņu identificēšana, kas notiek pirms redzamu slimības pazīmju parādīšanās, ir ļoti svarīga mūsu spējai identificēt slimības biomarķierus. Biomarķieru identificēšana eirodeģeneratīvās slimības jomā pašlaik ir apgrūtināta, jo no slimības sākuma trūkst sistemātiskas eksosomu analīzes.

Tā kā bioloģiskie šķidrumi ir bagātināti ar eksosomām, viena iespēja identificēt biomarķierus var būt regulāra eksosomu analīze no ģimeņu locekļiem ar zināmām neirodeģeneratīvo slimību un slimību modeļu mutācijām. Tomēr šādiem pētījumiem ir nepieciešama finansējuma aģentūru, ģimenes locekļu un pētnieku apņemšanās, jo tie ir ilgtermiņa pētījumi un tiem ir ievērojama cena.

Autora ieguldījums: abi autori vienlīdz ieguldīja šī pārskata raksta tapšanā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Šis pētījums saņēma iekšējo finansējumu no Kanzasas štata universitātes Veterinārmedicīnas koledžas Anatomijas un fizioloģijas katedras.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Pateicības: mēs atvainojamies saviem kolēģiem, kuru darbu nevarējām iekļaut šajā pārskatā vietas ierobežojumu dēļ. Autori ir pateicīgi Lekčnovam, Konošenko un KrämerAlbersam par iespēju atkārtoti izmantot figūras no viņu attiecīgajiem manuskriptiem, kā arī nodrošinājuši mums oriģinālus augstas kvalitātes figūru attēlus. Autori ir parādā John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers un Rockefeller University Press par atļaušanu mums atkārtoti izmantot attēlus no manuskriptiem, kas sākotnēji tika publicēti kādā no viņu žurnāliem. Mēs esam pateicīgi arī RockefellerUniversity Press par atteikšanos no maksas par trīs manuskripta attēlu atkārtotu izmantošanu.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Kumari, M.; Duraiswami, S. Ultrastrukturālie novērojumi par Sertoli šūnu un dzimumšūnu mijiedarbību. Cytologia 1987, 52, 111–116.[CrossRef]

2. Chieregatti, E.; Meldolesi, J. Regulēta eksocitoze: jaunas organellas, kas nav paredzētas sekrēcijai. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005, 6,181–187. [CrossRef] [PubMed]

3. Šmids, SL; Sorkins, A.; Zerial, M. Endocitoze: pagātne, tagadne un nākotne. Cold Spring Harb. Perspektīva. Biol. 2014, 6, a022509.[CrossRef] [PubMed]

4. Raposo, G.; Stoorvogel, W. Ekstracelulārās pūslīši: eksosomas, mikrovezikulas un draugi. J. Cell Biol. 2013., 200., 373.–383. [CrossRef][PubMed]

5. Tramvaji, EG; Lauters, CJ; Seilems, N., jaunākais; Heine, U. Membrānas ektoenzīmu atslāņošanās mikro pūslīšu veidā. Biochim.Biophys. Acta 1981, 645, 63–70. [CrossRef]

6. Dīvāns, Y.; Buzàs, EI; Di Vizio, D.; Gho, YS; Harisons, P.; Kalns, AF; Lötvall, J.; Raposo, G.; Štāls, PD; Terijs, C.; et al. Īsa vēsture gandrīz EV erything — ārpusšūnu pūslīšu pieaugums un pieaugums. J. Extracell. Pūslīši 2021, 10, e12144. [CrossRef]

7. Hārdings, C.; Heizers, J.; Stahl, P. Receptor-mediētā transferīna endocitoze un transferīna receptoru pārstrāde ratretikulocītos. J. Cell Biol. 1983, 97, 329–339. [CrossRef]

8. Pan, BT; Blošteins, R.; Johnstone, RM Transferrīna receptoru zudums aitu retikulocītu nobriešanas laikā in vitro. Animunoloģiskā pieeja. Biochem. J. 1983, 210, 37–47. [CrossRef]

9. Pan, BT; Tengs, K.; Vu, C.; Ādams, M.; Johnstone, RM Elektronu mikroskopiski pierādījumi par transferīna receptoru eksternalizāciju vezikulārā formā aitu retikulocītos. J. Cell Biol. 1985, 101, 942–948. [CrossRef]

10. Džonstons, RM; Ādams, M.; Hamonds, JR; Orr, L.; Turbide, C. Vezikulu veidošanās retikulocītu nobriešanas laikā. Plazmas membrānas aktivitāšu saistība ar atbrīvotajām vezikulām (eksosomām). J. Biol. Chem. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com