Nātrija glikozes kotransporteris{0}} inhibitori: uzmanības centrā ir labvēlīga ietekme uz klīniskajiem rezultātiem ārpus diabēta Ⅲ

10. Nelabvēlīga ietekme

SGLT 2 inhibīcijavai prombūtne var radīt arī būtiskus riskus. Pelēm, kurām trūka SGLT2, bija labāka diabēta kontrole nekā savvaļas tipa kontrolēm, taču tām bija ārkārtīgi palielināta mirstība un infekcijas biežums. Tas bija proporcionāls gēnu zudumam; heterozigotiem bija labvēlīgāks iznākums nekā homozigotiem. Šīm saldo urinēšanas pelēm bija arī palielināts magnija un kalcija zudums ar urīnu un zināma tendence uz palielinātu fosfātu izdalīšanos [142]. Atšķirība starp šo pelēm un pacientiem ar SGLT2 inhibīciju ir pārsteidzoša; tomēr šīm pelēm ir ļoti labi rezultāti, ja vien tām nav ievadīts streptozotocīns, lai padarītu tās diabētu. Šis nosacījums nav salīdzināms ar2. tipa cukura diabēts. Homozigotās peles izdalīja milzīgu daudzumu urīna un glikozes. Acīmredzot šādu homeostāzes izaicinājumu nevar izturēt ilgu laiku. Cilvēkiem ir ļoti maz dzīvībai bīstamu blakusparādību ar dehidratāciju [40],diabētiskā ketoacidoze(bieži euglikēmisks),amputācijas risks, uroģenitālās infekcijas un lūzumi ir visievērojamākie.

CIK ILGS IR VAJADZĪGS, LAI CISTANČE STRĀDĀS NIERU SLIMĪBU PACIENTIEM?

SGLT2 palielinaKetonu ķermeņu koncentrācijaun var novest pieeuglikēmiskā diabētiskā ketoacidoze, īpaši pacientiem, kuriem sistēmā trūkst pietiekami daudz insulīna [143]). Tā kā tas nenotiek pacientiem bez cukura diabēta, šajā populācijā nav ziņots par ketoacidozes gadījumiem [10]. Papildus zināmajiem riskiem ir vēl viena, iespējams, nepietiekami ziņota, ketoacidozes blakusparādība: tā var izraisīt aritmijas. Tomēr tam, iespējams, pretojas simpātiskās aktivitātes samazināšanās, kas izriet noārstēšana ar gliflozīnu. Nesen tika publicēts ļoti pamatīgs pārskats par šo tēmu [144]. Pārskatot ziņojumus Pārtikas un zāļu pārvaldes nevēlamo notikumu ziņošanas sistēmai, tika atklāts mazākpriekškambaru fibrilācijapacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, salīdzinot ar citām pretdiabēta zālēm [145].

Uroģenitālās infekcijasir biežāk sastopami pacientiem, kuri tiek ārstēti ar SGLT2 inhibitoriem, kas nav pārsteidzoši [38,41,42,146]. Ir daži pētījumi, kuros nav ziņots par šo blakusparādību. Tās ir arī ievērojami biežākas pacientiem bez cukura diabēta [10]. Tomēr tās parasti ir nesarežģītas un pārsvarā atsevišķas epizodes [147,148]. Pastāv arī bažas par kaulu homeostāzi. Tika konstatēts, ka palielināts lūzumu risks ir nozīmīgs pēc vairākām pretdiabēta līdzekļu grupām, tostarp SGLT2 inhibitoriem [53]. Tomēr lielākajā daļā lielo pētījumu netika ziņots par lūzumu skaita palielināšanos. Metaanalīzes nav pilnībā pārliecinošas. Viens no tiem konstatēja ievērojamu lūzumu pieaugumu pēc kanagliflozīna [149]; jaunāks pētījums nekonstatēja statistisku nozīmīgumu salīdzinājumā ar placebo [150].

Lielāks ekstremitāšu amputāciju risks, par kuru ziņots CANVAS pētījumā [5], radīja bažas. Tomēr lielākajā daļā lielo pētījumu netika konstatēts paaugstināts risks, un nesenā metaanalīze apstiprināja, ka amputāciju skaits nav palielinājies 63 716 pacientu grupā [151]. Šie pierādījumi bija konsekventi attiecībā uz dažādiem SGLT2 inhibitoru veidiem, sākotnējām populācijām un ārstēšanas ilgumiem. Analīzē, kas ietver programmu CANVAS un CREDENCE izmēģinājumus, iepriekšējās amputācijas vēsture bija spēcīgākais nākotnes amputācijas prognozētājs [152]; tādējādi saistība ar ārstēšanu ne vienmēr bija izraisoša. No otras puses, eksperimentālām diabēta pelēm, kuras tika ārstētas ar kanagliflozīnu [69], tika konstatēta traucēta atveseļošanās no pakaļējo ekstremitāšu išēmijas, tāpēc šim riskam nepieciešama pastāvīga modrība un eksperimentālāka izmeklēšana.

Tika ziņots par dažiem interesantiem un neintuitīviem atklājumiem, kad gliflozīnus kombinēja ar apmācību un citām dzīvesveida izmaiņām. Dapagliflozīns mazināja jutības pret insulīnu uzlabošanos, ko izraisīja izturības vingrinājumi [153]. Šīs pašas zāles kavēja arī uztura konsultāciju ietekmi [154]. No otras puses, citā pētījumā intensīva fiziskā slodze + dapagliflozīns samazināja stumbra tauku masu [155]. Tomēr kontroles saņēma tikai dapagliflozīna terapiju, un nebija kontroles ar apmācību bez ārstēšanas.

Aprakstītās nelabvēlīgās ietekmes nebija daudz, un tās nebija pietiekami smagas, lai atceltu labvēlīgos rezultātus iepriekš minētajos pētījumos.

11. Secinājumi

Gliflozīns samazina sāls un ūdens daudzumu organismā, kas samazina sirds slodzi. Palielināta ketonvielu pieejamība un enerģijas patēriņa pāreja no glikozes uz citiem avotiem uzlabo tā uzturu. Thenieru slodzetiek samazināts, jo tiek atcelta hiperfiltrācija un ir mazāka nātrija un glikozes reabsorbcija, kas samazina enerģijas vajadzības. Abi orgāni gūst labumu no uzlabotas asinsrites un labākas skābekļa piegādes ar paaugstinātu hematokrītu. Labāka mitohondriju funkcija arī veicina labāku enerģijas un skābekļa izmantošanu šūnās. Samazināta simpātiskā aktivitāte varētu būt nozīmīgs veicinātājs abiemnieru un sirds priekšrocības. Šīs sekas ir ātras un var daļēji izskaidrot labvēlīgo ietekmi, kas novērota īstermiņa novērošanas laikā.

Uzlabota diabēta vai asinsspiediena kompensācija, iespējams, ir saistīta ar labākiem ilgtermiņa rezultātiem pēc SGLT2 inhibīcijas. Turklāt gliflozīni var arī atvieglot "taupīgā genotipa" slogu [156]. Ķermenim ir pieejams mazāk kaloriju un sāls, pat nemainot uztura paradumus. Šis efekts atšķiras no diētas ar zemu ogļhidrātu saturu, jo gliflozīni palīdz izvadīt ne tikai uzņemto glikozi, bet arī glikozi, kas rodas no cita veida barības vielām un glikoneoģenēzes. Pastiprināta balto tauku lipolīze sniedz papildu priekšrocības citiem orgāniem, piemēram, aknām. Vienkāršots grafiskais kopsavilkums par SGLT2 inhibitoru labvēlīgo ietekmi ir sniegts 1. attēlā.

1. attēls. SGLT2 inhibitoru labvēlīgā ietekme uz nierēm, sirds un asinsvadu sistēmu un aknām.

Nav skaidrs, vai katra no iepriekš aprakstītajām vielmaiņas izmaiņām veicina labvēlīgo ietekmi un cik lielā mērā. Iekaisuma un aterosklerozes samazināšanās, iespējams, sniegs vēl lielāku labumu, ja būs pieejama ilgtermiņa novērošana. Tomēr var palielināties arī ilgtermiņa lūzumu risks. Tāpat kā ar visām jaunajām zālēm, ir nepieciešama rūpīga un rūpīga blakusparādību uzraudzība. SGLT2 inhibitori ir piesaistījuši milzīgu interesi, kas, iespējams, pašlaik ir visaugstākajā līmenī. To daudzās labvēlīgās ietekmes uzlabo mūsu bruņojumu pret civilizācijas slimību nastu. Ja blakusparādības tiek rūpīgi pārbaudītas un kontrolētas, to priekšrocības ir milzīgas. Tā kā katra funkcionējoša cilvēka niera filtrē glikozi, arī cilvēki bez cukura diabēta var gūt labumu no šīs zāļu grupas, kā tas tika vairākkārt parādīts.

Autora ieguldījums: V. ˇC.C. un OZ vienlīdz plānoja darbu, ieguva informāciju no pieejamajiem pierādījumiem un novērtēja to atbilstību darbam. V. ˇC.C. uzrakstīja darbu. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Šis pētījums saņēma finansējumu no Vispārējās universitātes slimnīcas pētniecības projekta RVO-VFN64165.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta saistībā ar šī raksta saturu.