Cilmes šūnas nieru fibrozes ārstēšanā

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche var atvieglotNieru fibroze

Abstrakts

Nieru fibroze parasti izraisa glomerulosklerozi un nieru intersticiālu fibrozi, un galvenais patoloģiskais pamats ir kanāliņu atrofija un nenormāla ekstracelulārās matricas (ECM) palielināšanās un pārmērīga nogulsnēšanās. Nieru fibroze var pāriet uz hronisku nieru slimību. Cilmes šūnām atbilstošos apstākļos ir daudzlīniju diferenciācijas potenciāls, un tās ir viegli iegūt. Pašlaik ir veikti daži pētījumi, kas liecina, ka cilmes šūnas var atvieglot ECM un nieru fibrozes uzkrāšanos. Tomēr šajos pētījumos izmantotie cilmes šūnu avoti un nieru fibrozes vai nieru fibrozes modeļu veidi ir atšķirīgi. Šajā pārskatā mēs apkopojam nieru fibrozes patoģenēzi (tostarp signalizācijas ceļus) un cilmes šūnu terapijas ietekmi uz nieru fibrozi, kā aprakstīts preklīniskajos un klīniskajos pētījumos. Mēs atklājām, ka cilmes šūnām no dažādiem avotiem ir noteikta ietekme uz nieru darbības uzlabošanu un nieru fibrozes mazināšanu. Tomēr, lai apstiprinātu šo secinājumu nākotnē, ir jāveic papildu klīniskie pētījumi.

Atslēgvārdi: Cilmes šūnas, Nieru fibroze, Signalizācijas ceļš, Makrofāgi

Ievads

Hroniska nieru slimība (HNS) ir liela epidemioloģiska, klīniska un biomedicīnas problēma, kurai ir augsta izplatība un augsta mirstība. HNS var progresēt līdz beigu stadijas nieru slimībai un radīt nopietnu ekonomisku un sociālu slogu [1]. Galvenie HNS cēloņi ir diabētiskā nefropātija, hipertensīvā nefropātija, primārs hronisks glomerulonefrīts, hronisks intersticiāls glomerulonefrīts un hroniska kanāliņu slimība, un šīs slimības var izraisīt nieru strukturālās izmaiņas un disfunkciju. Hronisks iekaisums var stimulēt nieru fibrozi, kā arī ir svarīgs predisponējošs un progresējošs faktors HNS [2, 3], kā arī starp dažādām šūnām,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Yiping Liu un Yan-Yan Su jāuzskata par kopīgiem pirmajiem autoriem. 1 Nefroloģijas nodaļa, Šantou Universitātes Medicīnas koledžas otrā saistītā slimnīca, Nr. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Ķīna Pilns autora informācijas saraksts ir pieejams raksta beigās. Makrofāgi ir iesaistīti nieru fibrozes modulēšanā HNS pacientiem [4– 6].

Nieru fibroze parasti izraisa glomerulosklerozi un nieru intersticiālu fibrozi, un tās galvenais patoloģiskais pamats ir kanāliņu atrofija un patoloģiska ekstracelulārās matricas (ECM) palielināšanās un pārmērīga nogulsnēšanās [7]. Iekaisuma šūnu infiltrācija, fibroblastu aktivācija un paplašināšanās, ECM komponentu nogulsnēšanās, tubulārā atrofija un mikrovaskulāra retināšana ir galvenie nieru fibrozes patoloģiskie notikumi [8]. Savienojumi, kas var uzlabot nieru priekšteču saistību ar atjaunošanos, var mazināt nieru fibrozi, un ir pārliecinoši pierādījumi, kas liecina, ka daži savienojumi var modulēt nieru audus ar raksturīgu reģeneratīvo potenciālu. Ar fibrozes mazināšanu vien nepietiek, lai atjaunotu nieru darbību, ja pēc bojājuma nav atjaunoti zaudētie nefrona audi. Līdz ar to endogēno audu reģenerācijas stimulēšana varētu būt pievilcīga stratēģija nieru darbības traucējumu ārstēšanai [8, 9]. Pašreizējie pierādījumi

Šis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautiskā licence, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam(-iem) autoram(-iem). ) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai citi trešās puses materiāli šajā rakstā ir iekļauti raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts raksta Creative Commons licencē un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka. Lai skatītu šīs licences kopiju, apmeklējiet vietni http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/. Creative Commons atteikšanās no publiskā domēna piešķiršanas (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) attiecas uz datiem, kas ir pieejami šajā rakstā, ja vien datu kredītlīnijā nav norādīts citādi.

norāda, ka komplementa aktivitāte pārsniedz iedzimto saimnieka aizsardzību, un komplementa sistēma regulē tādus procesus kā cilmes šūnu diferenciācija, audu remonts un progresēšana līdz fibrozei.

Cilmes šūnām ir daudzlīniju diferenciācijas spēja un reģenerācijas potenciāls atbilstošos apstākļos, un tās ir viegli iegūt. Pašlaik ir daži pētījumi, kas liecina, ka cilmes šūnas var atvieglot ECM un nieru fibrozes uzkrāšanos. Cilmes šūnas var iedalīt divos veidos, pamatojoties uz attīstības stadiju: embrionālās cilmes šūnas un pieaugušo cilmes šūnas. Atkarībā no to diferenciācijas potenciāla cilmes šūnas var iedalīt arī totipotentās cilmes šūnās, pluripotentās cilmes šūnās un monogēnās cilmes šūnās, kurām raksturīga daudzvirzienu diferenciācija un bezgalīga dalīšanās un proliferācija. Pašlaik lielākā daļa cilmes šūnu, ko izmanto nieru fibrozes ārstēšanai, ir mezenhimālās cilmes šūnas (MSC), kas ietver kaulu smadzeņu mezenhimālās cilmes šūnas (BM-MSC), nabassaites asiņu mezenhimālās cilmes šūnas (UC-MSC), amnija šķidruma mezenhimālās cilmes šūnas. (AF-MSC), tauku mezenhimālās cilmes šūnas (AMSC), Vartona želejas iegūtās MSC (WJ-MSC) un zobu mezenhimālās cilmes šūnas (DMSC).

Viena no nieru fibrozes pazīmēm ir pārmērīga

ECM nogulsnēšanās un ECM uzkrāšanās var izraisīt nieru mazspēju. Tādējādi nelīdzsvarotība starp ECM pārprodukciju un samazināšanos var izraisīt glomerulosklerozi un tubulointersticiālu fibrozi. Glomerulosklerozes patoģenēzē ir iesaistīti podocītu un endotēlija šūnu bojājumi un mezangiālo šūnu proliferācija [10]. Nieru fibrozē ir iesaistīti vairāki signalizācijas ceļi, tostarp kodolfaktors-κB (NF-κB) [11], transformējošais augšanas faktors- 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], fosfatidilinozitola-3 kināze (PI3K/AKT), transkripcijas/signālu pārveidotāji un transkripcijas aktivatori (JAK-STAT), RHO/Rho spoles kināze (ROCK) un audzēja nekrozes faktors (TNF-). Tomēr starp šiem ceļiem TGF- 1/Smad signālu ceļš tiek uzskatīts par centrālo ceļu, kas veicina nieru fibrozes un hroniskas nieru slimības progresēšanu, un TGF- 1/Smad signālu ceļš ir plaši saistīts ar citi signalizācijas ceļi fibrozes laikā [14]. Nieru epitēlija šūnu bojājumus var izraisīt išēmija un toksīni, tas izraisa proteīnūriju daudzu slimību, piemēram, glomerulonefrīta, diabēta nefropātijas vai hipertensijas nefropātijas gadījumā, un var izraisīt fibroblastu proliferāciju un makrofāgu infiltrāciju [15, 16]. TGF- 1 izdalās no bojātām un infiltrētām šūnām un iedarbojas uz nieru fibroblastiem [17], pēc tam izraisot epitēlija transformāciju mezenhimālā (EMT) un patoloģisku ECM nogulsnēšanos. Turklāt fibrozi veicinošas molekulas, tostarp kolagēns, fibronektīns un plazminogēna aktivatora inhibitors-1 (PAI-1), var veicināt nieru mazspēju. Cilmes šūnas var aizkavēt nieru fibrozes progresēšanu. MSC var ietekmēt proinflammatorisko citokīnu aktivāciju un kavēt fibrozes signālu ceļus, galvenokārt TGF- 1/Smad, NF-κB, mitogēnu aktivētu proteīnkināzi (MAPK)/ERK un PI3K/AKT [18–22] . Turklāt AMSC var samazināt IL-1, TNF- un IL-6 nieru intersticiālās fibrozes ārstēšanas laikā un kavēt TGF- 1/Smad2/3/7 signalizācijas ceļa aktivāciju [ 23]. MSC var inhibēt fibrozi, samazinot EMT, un var uzlabot nieru fibrozi, samazinot ECM uzkrāšanos (1. attēls).

Tomēr šajā pētījumā izmantotie cilmes šūnu avoti un nieru fibrozes vai nieru fibrozes modeļu veidi ir dažādi. Šajā pārskatā mēs apkopojam nieru fibrozes patoģenēzi (tostarp signalizācijas ceļus) un cilmes šūnu terapijas ietekmi uz nieru fibrozi preklīniskajos un klīniskajos pētījumos.

Signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

TGF-/Smad signalizācijas ceļš

Audu fibroze ir bieži sastopama hronisku slimību pazīme, kas izraisa orgānu mazspēju. Galvenais šūnu tips, kas veicina kolagēna nogulsnēšanās neaktīvo audu fibrozi, ir aktivēto fibroblastu miofibroblastu apakšgrupa, kam raksturīga gludās muskulatūras aktīna (-SMA) ekspresija [24, 25]. Miofibroblasti ir neviendabīga populācija, kuras izcelsme var būt vairāk nekā viena prekursoru populācija [26] un var rasties, izmantojot procesus, tostarp EMT [27, 28], endotēlija-mezenhimālo transformāciju (EndoMT) [29–31] un vietējo fibroblastu lokālu proliferāciju. vai pericīti. Vanga et al. [32] parādīja, ka makrofāgu-miofibroblastu pāreja (MMT) ir galvenais miofibroblastu avots. Šis process notiek fibrotiskajās nierēs, un to regulē TGF-/Smad3 signalizācijas ceļš [33].

Ir četri galvenie mehānismi, ar kuriem TGF{0}} veicina fibrozi.

(1) TGF- 1 palielina ECM komponentu (I tipa kolagēna un fibronektīna) veidošanos, izmantojot Smad3-atkarīgu vai Smad3-neatkarīgu mehānismu [34–36].

(2) TGF- 1 nomāc ECM degradāciju, nomācot matricas metaloproteināzes (MMP) [37–39]. Audu metaloproteināžu inhibitori (TIMP) ir dabiski MMP inhibitori [40].

(3) Tiek uzskatīts, ka TGF- 1 spēlē svarīgu lomu epitēlija šūnu, endotēlija šūnu un pericītu pārveidošanā par miofibroblastiem [25, 41].

(4) TGF- 1 var nekavējoties iedarboties uz dažāda veida pastāvīgajām nieru šūnām un veicināt glomerulāro mezangiālo šūnu proliferāciju, palielināt matricu

TGF- 1 darbojas caur TGF receptoriem un Smad2/3 transkripcijas faktoriem [42, 44, 45]. Smad3 var tieši saistīties ar kolagēna gēna promotora reģionu, lai izraisītu kolagēna ražošanu, inducētu TIMP-1, lai samazinātu MMP-1 aktivitāti fibroblastos, kavētu ECM degradāciju un veicinātu fibrozi dažādu iemeslu dēļ. cēloņi [46–48], savukārt daži pētījumi liecina, ka smad2 loma nieru fibrozē ir pretēja smad3 lomai [49–51]. Fibroģenēzes laikā Smad7 pazemināšanos kavē no ubikvitīna E3 ligāzes atkarīgais degradācijas mehānisms, un līdzsvara maiņa starp Smad3 un Smad7 izraisa miofibroblastu uzkrāšanos un aktivāciju, ECM pārprodukciju un samazinātu ECM degradāciju. Turklāt pašreizējie pētījumi ir parādījuši, ka Smad3 mediē nieru fibrozi, samazinot miR-29 un miR-200 un paaugstinot miR-21 un miR-192. MiR-21 un miR192 paātrina ECM

nogulsnēšanās, kas savukārt veicina nieru fibrozi [52, 53]. Pārmērīga miR-29 ekspresija samazina nieru fibrozes pakāpi in vivo un inhibē fibrotiskos gēnus in vitro ar ECM nogulsnēšanos saistītās diabētiskās nefropātijas kontekstā [53–55]. MiR-200 var inhibēt TGF- 1-inducēto EMT peritoneālās mezoteliālās šūnās, regulējot ZEB1/2 [56] (2. un 6. att.).

TGF- / Smad neatkarīgi signalizācijas ceļi nieru fibrozes gadījumā

Notch signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

Pēdējos gados tika apstiprināts, ka Notch ir tieši iesaistīts nieru fibrozē gēna izslēgšanas peles modelī [57–59]. In vitro Notch signalizācija ir tieši iesaistīta EMT procesā [60, 61], mijiedarbojoties ar TGF- / Smad2/3 signalizāciju vai tieši regulējot galvenās EMT molekulas, piemēram, gliemežu un gliemežu [62, 63]. Turklāt Notch signalizācijas ceļš var aktivizēt TGF ekspresiju glomerulārās mezangiālās šūnās, ko stimulē augsts glikozes līmenis, kas liecina, ka Notch var piedalīties fibrozes attīstībā, regulējot galvenos fibrozes faktorus. Notch signalizācijas ceļa bloķēšana samazināja nieru fibrozes pakāpi vienpusējas urētera obstrukcijas (UUO) izraisītas nieru fibrozes modelī, un šis efekts tika panākts, kavējot TGF-/Smad signalizācijas ceļa aktivāciju [64]. Turklāt pētījums arī parādīja, ka Notch signalizācijas ceļa bloķēšana nieru endotēlija šūnās nieru EMT kontekstā kavē arteriovenozās fistulas nieru mazspējas rašanos [65], kas liecina, ka Notch var būt arī nozīmīga loma nieru EMT. Turklāt Notch signalizācijas ceļš regulē makrofāgus nieru fibrozes gadījumā.

Notch receptora ekstracelulārajā domēnā ir 29-36 EGF atkārtojumi un 3 Lin-Notch atkārtojumi, kas var saistīties ar ligandiem, lai aktivizētu signalizācijas ceļu. Transmembrānas reģionā ir trīs šķelšanās vietas (S1, S2, S3 un S4), kuras var atšķelt furīna konvertāze, ADAM-proteāze un -sekretāze, lai iegūtu.

thNotch intracelulārais domēns (NICD) [66]. TLR4 piedalās Notch signalizācijas aktivizēšanā, regulējot IRAK2-Mnk1-eIF4E asi un NF-κB aktivāciju, un pakārtoto molekulu pārmērīga ekspresija savukārt var kavēt Notch mediēto makrofāgu aktivācijas regulēšanu [67] ]. Wang et al. [32] parādīja, ka no kaulu smadzenēm iegūtie M1 makrofāgi inhibēja audzēja augšanu audzēja apstākļos, savukārt M2 makrofāgiem bija pretējs efekts, un M1 makrofāgi bija jutīgi pret Notch signālu regulēšanu. Iecirtumu signalizācija piedalās M1/M2 makrofāga aktivizēšanā, regulējot SOCS3 [68, 69]. Notch-RBP-J signalizācijas ceļš var arī veicināt iekaisuma M1 makrofāgu aktivizēšanu, regulējot IRF8, un regulēšanas mehānismu mediē TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E signalizācijas ceļš. [67] (3. un 6. att.).

Ezis signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

Fibrozes attīstībā Hedgehog (Hh) gēnus zīdītājiem var iedalīt trīs kategorijās: skaņas ezis (Shh), tuksneša ezis (Dhh) un Indijas ezis (Ihh), kas kodē proteīnus Shh, Ihh un Dhh, attiecīgi [70]. Viņa ir visplašāk izteiktais tips un galvenokārt spēlē lomu signalizācijas ceļā; Ihh galvenokārt piedalās kaulu šūnu proliferācijā un diferenciācijā, un Dhh piedalās reproduktīvo šūnu attīstībā. Shh proteīns ir

sastāv no receptoru transmembrānas proteīna patched homolog (PTCH), tā pakārtotajiem proteīniem nogludinātiem (Smo) un cinka pirkstu proteīniem (Gli). Embrionālās attīstības laikā Shh proteīns signalizē pa Hedgehog signalizācijas ceļu [71, 72]. Ezis signalizācijas ceļa proteīni tiek ekspresēti nieru bojājumu agrīnā stadijā un piedalās audu atjaunošanā pēc nieru traumas. Nieru intersticiālās šūnas, ko inducē Shh gēns, ir cieši saistītas ar nieru fibrozi. Shh signālu ceļš ietekmē ne tikai fibroblastu pārveidošanu par miofibroblastiem, bet arī pericītu pārvēršanos par miofibroblastiem. Fabians et al. [73] parādīja, ka Shh ligandi izraisa šūnu proliferāciju un inducē pericītus, lai regulētu miofibroblastus, un šūnu prekursori tiek pārveidoti par miofibroblastiem.

Hh molekulu trūkuma dēļ Gli proteīna homeostāzi izjauc KiF7/KiF27 un saplūšanas inhibitori (Sufu), kam seko Gli, Smo un Sufu kompleksa fosforilēšana ar proteīnkināzes A (PKA), glikogēna sintāzes kināzes 3B ( GSK3B) un kazeīna kināze 1 (CK1). Transdukcijas proteīna atkārtojumu saturošais proteīns TrCP sašķeļ Gli, un Gli C gals tiek saīsināts. C-gala saīsinātais Gli represors iekļūst kodolā un saistās ar DNS, lai kavētu Shh mērķa gēnu transkripciju. Hh molekula atrodas fibrotiskajā nierē, kur Shh molekula saistās ar Patched1 (PTCH1) receptoru, un Ptc zaudē savu inhibīciju.

Tātad. Fosforilētais Sufu zaudē šķēršļus Gli, un Gli iekļūst kodolā un saistās ar DNS, lai aktivizētu

Hh mērķa gēni. Aktivizētie Hh mērķa gēni var veicināt EMT. Tādējādi Hedgehog signalizācijas ceļš var veicināt nieru fibrozi [74] (4. un 6. att.).

Wnt signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

Wnt signalizācijas ceļam ir svarīga loma audzēja veidošanā, un šis ceļš ir svarīgs arī embriju attīstībā [75, 76] un cilmes šūnu diferenciācijā [73, 77]. Nieru fibrozes UUO modelī lielākā daļa Wnt proteīnu (izņemot Wnt5b, Wnt8b un Wnt9b) un 10 Fzd receptori (izņemot Fzd4 un Fzd5) tika regulēti [78]. Mehāniski Wnt un - katenīns piedalās fibrozes attīstībā. Tā kā fibrotiskās nierēs trūkst Wnt ligandu, -katenīnu citoplazmā fosforilē "destruktīvs komplekss", kas satur GSK-3b, sastatņu proteīnu Axin un kazeīna kināzi 1a (CK1a), un pēc tam to šķeļ. ubikvitīna mediētā proteasoma. Fosforilētā -katenīna citoplazmas translokācija izraisa necitoplazmas signālu uzkrāšanos, kas ļauj - katenīnam iekļūt kodolā, saistīties ar TCF/LEF un aktivizēt Wnt mērķa gēnus [13, 73] (5. un 6. att.).

RHO / ROCK signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

Rho spoles kināze (akmens) ir svarīgs GTPase-RHOA pakārtots efektors, un tajā ietilpst Rock1 (pazīstams arī kā p160 rock and rock ) un Rock2 (pazīstams arī kā Rho kinase un rock ). ROCK gēni atrodas 18. hromosomā (18q11.1) un 2. hromosomā (2p24). Akmeņiem ir būtiska ietekme uz aktīna-miozīna kontraktilitātes veidošanos un aktīna citoskeleta dinamikas regulēšanu. Šiem faktoriem ir svarīga loma dažādu šūnu funkciju regulēšanā, piemēram, augšanas, migrācijas, apoptozes, citoskeleta aktīna sintēzes metabolisma regulēšanā un šūnu kontrakcijā, fosforilējot daudzus pakārtotus mērķus [79]. RHOA aktivizēšana stimulē ar Rho saistīto ar čokurošanās proteīna kināzi (akmens), kas ir pakārtots efektors, fosforilēt LIMK, MLC un MLCP, tādējādi ietekmējot daudzus šūnu procesus [80]. LIMK tiek fosforilēts un ierosināts fosforilēt kofilīnu (aktīnu saistošu proteīnu). Kofilīnam ir svarīga loma aktīna dinamiskajā regulēšanā, izraisot G-aktīna kopuma izsīkšanu, veicinot aktīna polimerizāciju (F-aktīns) un izraisot stresa šķiedru veidošanos, gēnu ekspresiju un šūnu transformāciju (fibroblastu par miofibroblastu). , EMT) [81]. EMT ir būtisks solis nieru fibrozes attīstībā un var būt iesaistīts nieru fibrozes regulēšanā, taču konkrētais mehānisms vēl ir jāturpina pētīt (6. att.).

JAK / STAT signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

JAK / STAT ceļš ir iesaistīts pleiotropā augšanā un citokīnu kaskādes signālu transdukcijā. Pašlaik JAK/STAT signāla transdukcijas modelis parāda, ka JAK tiek aktivizēts, citokīnu vai augšanas hormonu saistīšanās ar receptoriem, kas fosforilē receptora intracelulāro domēnu un ļauj piesaistīt un fosforilēt STAT [82]. The

STAT3 aktivācija ir saistīta ar audu fibrozi un uzlabo TGF- 1 ražošanu. Dzīvnieku modeļu pētījumu rezultāti [83, 84] parādīja, ka STAT3 mediēja nieru fibrozi, inhibējot leikocītu infiltrāciju un pro-iekaisuma citokīnu ekspresiju un aktivizējot nieru intersticiālo fibrozi. JAK/STAT signalizācijas ceļš var būt iesaistīts nieru fibrozes regulēšanā, taču konkrētais mehānisms vēl ir jāturpina pētīt (6. att.).

PI3K / AKT signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

PI3K / AKT ceļam ir nozīmīga loma šūnu augšanā, izdzīvošanā un metabolismā. PI3K ir viens no galvenajiem ceļiem Ptdlns (3, 4, 5) P3 un AKT fosforilācijā. Fosfatāzes un tenzīna homologa (PTEN) dzēšana no 10. hromosomas gēna ir fosfatidilinozīta 3'-fosfatidilinozitola enzīms, kas var pārvērst Ptdlns (3,4,5) P3 par fosfatidilinozīta (4,5)-difosfātu. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka PTEN piemīt antifosfatāzes aktivitāte pret fosfatidilinozīta PIP3 un fosfatidilinozīta PI3K [85]. Daži pētījumi liecina, ka PI3K/AKT ir svarīga regulējoša ietekme uz orgānu fibrozi, tostarp plaušu fibrozi [86], miokarda fibrozi, nieru fibrozi [87] un aknu fibrozi [88]. Nesen veikts pētījums [89] norādīja, ka fluridons inhibē nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta oksidāzi caur PI3K/AKT signālu ceļu nieru intersticiālās fibrozes patoģenēzes laikā, norādot, ka PI3K/AKT signālu ceļš ir iesaistīts nieres intersticiālās fibrozes EMT procesā. PI3K / AKT funkcija ir katalizēt intracelulāro fosfatidilinozitola trifosfāta veidošanos un AKT fosforilāciju, kas ir viens no galvenajiem PI3K pakārtotajiem ceļiem. PI3K/AKT signalizācija ir

iesaistīts EMT fibrozē starpšūnu matricā. Jo īpaši PI3K/AKT/mTOR signalizācijas ceļam un daudziem augšupējiem un lejupējiem faktoriem ir svarīga regulējoša loma nieru fibrozē [90]. Turklāt PI3K var modulēt TGF- 1, un tam var būt bioloģiska loma [91]. PI3K/AKT var piedalīties nieru fibrozes regulēšanā, bet konkrētais mehānisms vēl ir jāpēta (6. att.).

TNF- nieru fibrozes gadījumā

EMT ir svarīga loma nieru fibrozes patoģenēzē, un TNF- var sadarboties ar TGF-, lai regulētu EMT [92]. Ir pierādīts, ka TNF- var ievērojami uzlabot TGF{4}}mediētu EMT veicināšanu. Pētījumā par cilvēka adenokarcinomas epitēlija šūnu līniju A549 TNF veicināta TGF- - izraisīta EMT, inducēja intersticiālu šūnu fenotipu, paaugstināja intersticiālo šūnu marķieru -SMA un I tipa kolagēna ekspresiju, kā arī pazemināja epitēlija marķiera ekspresiju. E-kadherīns un palielināta šūnu invazivitāte un matricas metaloproteināzes sekrēcija. Iespējamais mehānisms ietvēra Smad, MAPK un NF-κB signalizācijas ceļu ietekmes uzlabošanu uz EMT [93].

TNF- var būt iesaistīts nieru fibrozes regulēšanā, bet specifiskais mehānisms vēl ir jāturpina pētīt (6. att.).

MAPK signalizācijas ceļš nieru fibrozes gadījumā

Galvenās MAPK signalizācijas ceļu apakškopas ir ERK, P38 kināze un JNK. MAPK un TGF-signalizācijas ceļi kopīgi veicina EMT progresēšanu [94]. Šie transkripcijas faktori var inhibēt E-kadherīnu un izraisīt TGF receptoru ekspresiju. MAPK un TGF-signalizācijas ceļi kopīgi veicina EMT progresēšanu [95]. Turklāt pētījumi ir parādījuši, ka gliemežu un CREB saistošā proteīna (CBP) sastāvs var stimulēt iekaisuma reakciju uz nieru fibrozi [96] (6. att.).

NF-κB nieru fibrozes gadījumā

NF-κB ir viens no galvenajiem kodola transkripcijas faktoriem, kas regulē iekaisumu un imūnreakciju. Citoplazmā NF-κB ir neaktīvs, jo tas saistās ar inhibējošiem proteīniem (IKK , IKK un IKK ). Kad ķermenis tiek stimulēts, IKK tiek fosforilēts ar proteīna fosforilāzi, un fosforilēts IKK tiek noārdīts ar proteīnkināzi un disociējas no NF-κB dimēra. NF-κB tiek aktivizēts, pakļaujot p50 un p65, un pārvietojas uz kodolu, lai saistīties ar atbilstošo mērķa gēna κB secību, lai izraisītu un uzlabotu ar EMT saistīto proteīnu ekspresiju. Hubers un citi apstiprināja, ka NF-κB signālu inhibēšana Ras transfektētās epitēlija šūnās var novērst EMT rašanos, un šī ceļa aktivizēšana varētu veicināt šūnu morfoloģisko transformāciju par mezenhimālām šūnām, ja nav TGF-. Turklāt NF-κB aktivitātes kavēšana mezenhimālajās šūnās var izraisīt EMT procesa apvērsumu, kas liecina, ka NF-κB ir nepieciešams EMT indukcijai un uzturēšanai [97]. NF-κB var būt iesaistīts nieru fibrozes regulēšanā, bet specifiskais mehānisms vēl ir jāturpina pētīt (6. att.).

Makrofāgi un nieru fibroze

Pašreizējie pierādījumi liecina, ka makrofāgu aktivācija var izraisīt dažādus signalizācijas ceļus un veicināt fibrozi. UUO modelī makrofāgu infiltrācija bija acīmredzama 4 stundas pēc traumas, sasniedza maksimumu 24 stundās un saglabājās aptuveni 10 reizes augstāka par normālu līmeni 3 dienas vēlāk [98]. Makrofāgus iedala klasiski aktivētajos M1 makrofāgos un aktivētajos M2 makrofāgos, pamatojoties uz aktivizācijas mehānismiem vai šūnu funkcijām [99]. M1 makrofāgus stimulē lipopolisaharīds (LPS), interferons (IFN-) un TNF-. M1 makrofāgi ir iesaistīti iekaisuma sākuma stadijā. M2 makrofāgus aktivizē IL-4/10/13, TGF- un sfingozīna 1-fosfāts (SP1). M2 makrofāgi ražo augšanas faktorus, pretiekaisuma faktorus un proangiogēnos citokīnus, un M2 makrofāgi ir iesaistīti brūču dzīšanas procesā (remonta stadijā). Ir apstiprināts, ka MCP-1 un citu ķīmokīnu izdalīšanos izraisa augsts makrofāgu infiltrācijas līmenis pēc nieru traumas [100]. Infiltrējošie makrofāgi var vēl vairāk tieši izraisīt apoptozi un audu bojājumus, veidojot reaktīvas skābekļa sugas (ROS) un ekspresējot dažādus katepsīnus. Infiltrējošie makrofāgi var arī samazināt apoptozi, izpaužot iekaisuma faktorus, piemēram, TNF-, IL-1/6/12 un CS2/3/4. Turklāt makrofāgi var ražot daudzus kemokīnus un proinflammatoriskus faktorus un vēl vairāk piesaistīt ievainotajos audos citas iedzimtas un iegūtas imūnās šūnas, lai veicinātu audu bojājumus. Makrofāgu aktivācijas raksturīga iezīme ir neviendabīgums. Pēdējos gados ir pierādīts, ka makrofāgi ne tikai rada proinflammatoriskus faktorus, lai saasinātu audu bojājumus un veicinātu fibrozes progresēšanu, bet arī paātrina fibrozes progresēšanu, tieši radot profibrotiskus faktorus [101–103]. Turklāt makrofāgi var ražot IL-10 un TGF- pēc apoptotisko šūnu fagocitozes, un šie faktori var izraisīt miofibroblastu proliferāciju un veicināt nieru fibrozes rašanos [104, 105]. Tomēr pašreizējie pētījumi liecina, ka M2 makrofāgi ir galvenie infiltrējošie makrofāgi nierēs UUO 10. dienā, un šie M2 makrofāgi veicina vēlīnās fibrozes progresēšanu, atbrīvojot lielu daudzumu TGF- [106, 107].

Rezumējot, makrofāgus nieru fibrozes gadījumā var iedalīt trīs veidos: proinflammatoriskie makrofāgi, fibrogēnie makrofāgi un fibrinolītiskie makrofāgi. Šie atklājumi sniedz ne tikai jaunas norādes, lai izprastu nieru fibrozes rašanās un attīstības mehānismu, bet arī norāda, ka makrofāgi var būt jauns mērķis nieru fibrozes ārstēšanā (7. att.).

Nieru fibrozes cilmes šūnu terapijas preklīniskie pētījumi

BM-MSC terapeitiskā iedarbība uz nieru fibrozi

1966. gadā BM-MSC pirmo reizi identificēja Frīdenšteins et al. [108]. Da Silva et al. [109] atklāja, ka BM-MSC un to kondicionētā vide (CM) var samazināt kolagēna 1, TNF-, -SMA, proliferējošā šūnu kodola antigēna (PCNA) un kaspāzes 3 veidošanos, lai kavētu EMT UUO žurku modelī. Turklāt BM-MSC nieru arteriālā injekcija arī samazināja EMT UUO žurku modelī. Asa-Numa et al. [110] injicēja MSC caur nieru artēriju UUO žurku modelī un parādīja, ka MSC var samazināt -SMA, FSP plus šūnu, TNF- un kopējo kolagēna līmeni, EMT un nieru fibrozi; un palielināt E-kadherīna līmeni. Tomēr EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF un hepatocītu augšanas faktors (HGF) netika mainīti. Langa un Dai [111] eksperimentu ar dzīvniekiem rezultāti parādīja, ka BM-MSC var ievērojami atvieglot nieru fibrozi diabētiskās nefropātijas žurku modelī un mehānisms var būt saistīts ar TGF- 1/Smad3 ceļa inhibīciju, samazinātu. PAI-1 proteīna ekspresija, samazināta ECM uzkrāšanās un fibrinolītiskās sistēmas līdzsvars. BM-MSC var arī samazināt urīna proteīnu un Scr. Wu et al. [112] parādīja, ka pēc apstrādes ar cilmes šūnām BUN līmenis samazinājās, tubulārais CCL-2 un CCL-5 samazinājās, un -SMA un IV tipa kolagēna uzkrāšanās ievērojami samazinājās, un BM-MSC bija anti- iekaisuma un antifibrotiska iedarbība uz nieru kanāliņu šūnām. Piena lodītes epidermas augšanas faktors 8 (MFG-E8) ir sekrējošs daudzfunkcionāls glikoproteīns, kas parasti atrodas cilvēka piena globulās. Ši et al. [113] parādīja, ka BM-MSC-EV var samazināt nieru fibrozi, ražojot MFG-E8, kas nomāc RhoA / ROCK ceļu. Niničuks et al. [114] injicēja BM-MSC caur astes vēnu pelēm ar COL4A3- deficītu (Alporta slimības modelis) un parādīja, ka BM-MSC var samazināt BUN un Scr un inhibēt glomerulosklerozi un nieru fibrozi, bet EVGF un BMP7 netika mainīti. . Wang et al. [115] injicēja BM-MSC caur vēnu UUO pelēm un parādīja, ka BM-MSC var samazināt Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA un nieru fibrozi. Matsui et al. [116] injicēja BM-MSC caur nieru artēriju UUO žurku modelī, un rezultāti liecināja, ka BM-MSC var samazināt Col-I, Col-III, fibronektīnu, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1 un nieru fibrozi un palielina TIMP-1/MMP-9 (1. tabula).

AMSC terapeitiskā iedarbība uz nieru fibrozi

2001. gadā Zuk et al. [139] pirmo reizi veiksmīgi izolēja MSC no taukaudiem. Autologo AMSC transplantācijas pētījumā Song et al. [23] transplantēja AMSC UUO modeļa žurkām ar injekciju astes vēnā un ziņoja, ka AMSC samazināja MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, fibroblastiem specifisko proteīnu 1 (FSP-1) un FN un inhibēja nieru fibrozi. Tomēr AMSC varēja palielināt Smad7 un E-kadherīnu, bet Scr un BUN netika mainīti. Burgos-Silva et al. [128] injicēja AMSC FVB pelēm ar intraperitoneālu injekciju, lai salīdzinātu AMSC efektivitāti akūtu nieru gadījumā

traumas (AKI) un CKD. Rezultāti parādīja, ka AMSC samazināja CXCL1, CCL-5, MPO un PCNA, bet MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a un BUN netika mainīti. Doniceti-Oliveira et al. [117] veica pētījumu ar peles modeli, ko izraisīja išēmijas-reperfūzijas bojājums (IRI), un ārstēšana ar alogēniem AMSC samazināja IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I un Hypoxyprobe un inhibēja nieru fibrozi. Tomēr AMSC palielināja IL-10 un HO-1 ekspresiju. Turklāt KC, IL-1 un IL-13 netika mainīti. Quimby et al. [122] intravenozi injicēja AMSC kaķu HNS modelī un parādīja, ka AMSC nevar mainīt Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1 vai VEGF. Zou et al. [138] injicēja AMSC caur miega artēriju IRI pelēm, un rezultāti parādīja, ka AMSC var samazināt BAX un CTGF un inhibēt apoptozi un nieru fibrozi, bet PAI un TIMP1 ekspresija netika mainīta. Līdzīgs pētījums ar kaķiem, ko veica tā pati komanda, neuzrādīja būtiskas izmaiņas BUN, seruma kreatinīna, fosfora, kālija, glomerulārās filtrācijas ātrumā (GFR), urīna albumīna/kreatinīna attiecībā (UACR) vai piepildīto šūnu tilpumā kaķiem, kuriem tika injicēts alogēnās AMSC [140].

Pētījumā par ksenogēno AMSC transplantāciju Katsuno et al. [121] kultivēja cilvēka AMSC ar zemu serumu un augstu seruma līmeni, un šie AMSC un augsta seruma AMSC tika injicēti AKI žurku modelī, ko inducēja folijskābe. Rezultāti parādīja, ka mezenhimālās fibrozes pakāpe zema seruma tauku mezenhimālo cilmes šūnu grupā bija zemāka nekā augsta seruma tauku mezenhimālo cilmes šūnu grupā. Tomēr AMSC nemainīja Scr, BUN, HGF vai VEGF līmeni. Turklāt Zhu et al. [135] injicēja cilvēka AMSC IRI žurku modelī, un rezultāti parādīja, ka AMSC samazinājās -SMA, PDGFR- , FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1, TNF- un FACS un inhibēja nieru fibrozi, bet palielināja Sox9 un IL-10. Iwai et al. [126] injicēja AMSC sistēmiski caur dzimumlocekļa vēnu vai caur nieru artēriju žurku DCD nieru transplantācijas modelī un parādīja, ka MSC var samazināt Scr, BUN un nieru fibrozi un palielināt žurku izdzīvošanu. Erin et al. [132] injicēja AMSC caur nieru artēriju RAS cūku modelī. Rezultāti parādīja, ka AMSC samazināja Scr, M1 makrofāgu, M1/M2 makrofāgu, TNF-, IL-6, IL-1 un nieru fibrozi, kā arī palielināja IL-10 un M2 makrofāgu skaitu. (1. tabula).

WJ-MSC terapeitiskā iedarbība uz nieru fibrozi

Īpaši pētīta WJ-MSC funkcija nieru fibrozes ārstēšanā. WJ-MSC ekstrakciju var veikt Vārtona želejas starpvaskulārajā, perivaskulārajā un subamnija zonā [141]. Du et al. [22] veica pētījumu ar IRI žurku modeli ar intravenozu WJ-MSC infūziju un parādīja, ka WJ-MSC samazināja kopējo nieru kolagēna koncentrāciju, -SMA līmeni un nieru fibrozi, kā arī palielināja E-kadherīnu un HGF/TGF. Du et al [119] arī novērtēja WJ-MSC ietekmi uz akūtu un hronisku nieru bojājumu, ko izraisīja IRI, un ziņoja, ka WJ-MSC inhibēja Scr, BUN, kolagēnu, -SMA, nieru fibrozi un nieru kanāliņu šūnu apoptozi un palielināja p -Akt, HGF, HO-1, IL-10 un nieru kanāliņu šūnu proliferācija.

Turklāt Zhang et al. [127] injicēja cilvēka WJ-MSC-MV IRI žurkām un atklāja, ka MV var novērst IRI izraisītu fibrozi un uzlabot nieru darbību. Turklāt rezultāti parādīja, ka WJ-MSCs-MV samazināja Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS un Ki67 un mazināja apoptozi. Wu et al. [137] injicēja WJ-MSCs-MV caur astes vēnu pēc nieres transplantācijas žurku nieres transplantācijas IRI modelī, un rezultāti parādīja, ka WJ-MSCs-MV samazināja Scr, BUN, vWF, IL ekspresijas līmeni-10 , TNF- , -SMA un TGF- 1, inhibēja šūnu apoptozi un nieru fibrozi un palielināja Ki67 un HGF. Kā minēts iepriekš, cilvēka WJ-MSC-MV var ievērojami samazināt nieru fibrozi (1.

AF-MSC terapeitiskā iedarbība uz nieru fibrozi

Sedrakjans u.c. [118] izveidoja Alport sindroma dzīvnieku modeli homoģenētisku AF-MSC intrakardiālai transplantācijai. Rezultāti liecināja, ka AF-MSC kavēja intersticiālās fibrozes un glomerulosklerozes progresēšanu pirms proteīnūrijas sākuma. M2 makrofāgu polarizācija tika konstatēta arī peles modeļa nierēs. Pēc nieres transplantācijas autologie AF-MSC tika injicēti tieši transplantētajā nierē caur nieru artēriju. Rezultāti parādīja, ka AF-MSC injekcija palielināja Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4 un Col4a5, bet Col4a6 netika mainīts. Sun et al. [123] UUO peles modelī injicēja AF-MSC caur astes vēnu un parādīja, ka AF-MSC samazina HIF-1, TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptoze un nieru fibroze un palielināts VEGF, E-kadherīns un PCNA. Boulier et al. [125] parādīja, ka AF-MSC var ārstēt nieru fibrozi dzīvnieku modeļos, un šis efekts var būt saistīts ar AF-MSC izraisītu glomerulārās un tubulārās funkcijas uzlabošanos, izmantojot TGF- / Smad3 ceļu, efektīvi uzlabojot nieru fibrozi. Pētnieki arī parādīja, ka AF-MSC var samazināt Scr, proteīnūriju, -SMA, VEGF-A, Ang 1 un Flt-1. Monteiro Carvalho Mori da Cunha et al. [129] injicēja AF-MSC nieru artērijā IRI žurku modelī, un rezultāti parādīja, ka AF-MSC samazināja Ki67, - SMA, CD68, tubulāro nekrozi, kanāliņu hialīna ģipsi un nieru fibrozi, bet Scr netika mainīts ( 1. tabula).

Citu avotu mezenhimālo cilmes šūnu terapeitiskā iedarbība uz nieru fibrozi

Huang et al. [120] UUO žurku modelī injicēja UC-MSC caur astes vēnu, un rezultāti parādīja, ka MSC kavē nieru fibrozi. Džou et al. [124] injicēja no UC-MSC iegūtas eksosomas cisplatīna izraisītā AKI žurku modelī, un rezultāti parādīja, ka no UC-MSC iegūtās eksosomas samazināja 8-OhdG, MDA un kaspāzes 3 līmeni un palielināja GSH. Zou et al. [131] injicēja UC-MSCs-MV caur astes vēnu pēc IRI, un rezultāti parādīja, ka hu-MSC samazināja Scr, BUN, apoptozi, HIF-1 , - SMA un nieru fibrozi un palielināja Ki67, VEGF, PHD2 un VHL. Liu et al. [133] injicēja UC-MSC kondicionētu barotni (CM) (500 μL) caur kreiso nieru artēriju pēc operācijas UUO žurkām, un rezultāti parādīja, ka UC-MSC-CM samazināja ROS, MDA, -SMA, TGF{25 }}, TNF- , Col-I, apoptoze un nieru intersticiāla fibroze un palielināts GSH, E-kadherīns un PCNA. Rota et al. [136] intravenozi infūzijas veidā ievadīja UC-MSC ADR inducētā nefropātiskā bezattimisko žurku modelī un parādīja, ka UC-MSC vājināja glomerulāro podocītu un endotēlija šūnu bojājumus. Rodrigues et al. [134] injicēja hu-MSC ar vēnu injekciju IRI žurku modelī, un rezultāti parādīja, ka hu-MSC var samazināt BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38. }}a, miR-34a un nieru fibroze, bet miR-29b un miR-335 netika mainīti. DMSC ir MSC līdzīgas šūnas, kas cilvēka organismā atrodas visu mūžu [142]. Pētījumi liecina, ka DMSC kriokonservēšana var veicināt nieru kanāliņu struktūras atjaunošanos žurkām ar akūtu nieru mazspēju. Turklāt Hattori et al. [130] apstiprināja, ka DMSC var samazināt iekaisuma citokīnus un veicināt nieru darbību akūtu nieru bojājumu gadījumā, ko izraisa išēmijas-reperfūzijas bojājums. Pētnieki parādīja, ka DMSC samazina Scr, BUN, MIP-2, IL-1 un MCP-1 un mazināja nieru makrofāgu un neitrofilu infiltrāciju (1. tabula).

MSC klīniskā pielietošana nieru fibrozes ārstēšanā (drošība un efektivitāte)

Kā minēts iepriekš, lielākajā daļā preklīnisko pētījumu BM-MSC gandrīz neizraisīja nevēlamas reakcijas un tiek uzskatīti par drošiem, taču to efektivitāte joprojām ir pretrunīga [122, 140, 143]. Tomēr cilvēku tulkošanai drošība ir nopietna problēma un šķērslis netraucētai pārejai no laboratorijas. Satraucoši ir tas, ka pacienti ir neaizsargāti pret infekcijām sava fiziskā stāvokļa un tehnisko problēmu dēļ. Imūnmodulējoša iedarbība, iespējamā kancerogenitāte, aktīva cilmes šūnu proliferācija, šūnu embolija, šūnu akūtā un hroniskā imunogenitāte un zoonoze, ko izraisa šūnu kultūras reaģenti [144]. Klīniskais I fāzes pētījums parādīja, ka pēc sirds operācijas pacienti ar augstu AKI risku saņēma alogēnu MSC, un tika konstatēts, ka alogēnās MSC ir iespējamas un drošas [145]. Tan et al. [146] atklāja, ka, salīdzinot ar anti-IL-2 receptoru antivielu indukcijas terapiju, autologās BM-MSC var samazināt oportūnistiskas infekcijas risku, samazināt akūtas nieru atgrūšanas biežumu un labāk prognozēt nieru darbību. Turklāt BM-MSC nepalielināja nevēlamās blakusparādības un tām nebija negatīvas ietekmes uz nieru transplantācijas izdzīvošanas līmeni. Reinders et al. [147] ieguva BM-MSC no pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību (ESRD) un atbilstoši vecumam veselām kontrolēm un konstatēja, ka šīm šūnām ir līdzīgas fenotipiskās un funkcionālās īpašības. Turklāt pētnieki novērtēja arī autologo BM-MSC ietekmi uz atgrūšanu pēc nieres transplantācijas un atklāja, ka nieru intersticiāla fibroze/tubulārā atrofija (IF/TA) tika atvieglota 2 pacientiem ar nieru tubulītu bez atgrūšanas un autologa KM lietošana. -MSC transplantācijā, IF/TA un subklīniskā atgrūšana ir klīniski praktiski un droši [148]. Pētnieki arī parādīja, ka autologās BM-MSC kombinācijā ar mTOR inhibitoru everolīmu var veicināt takrolīma izņemšanu un samazināt nieru fibrozi nieru transplantācijas saņēmējiem. Labi rezultāti tika iegūti BM-MSC nieru fibrozes profilaksē, kas tika pierādīta kā droša un aizsargāta nieru struktūra un funkcija, kas liecina, ka pacienti, kas atrodas nieru transplantācijas gaidīšanas sarakstā, ir guvuši labus panākumus [149]. Mēs uztraucāmies par alogēnu imūno reakciju uz donoru atvasinātu šūnu terapiju pacientiem ar nieru transplantāciju. Alogēnās MSC varētu izraisīt imūnreakciju pret donoru, kas palielinātu orgānu atgrūšanas biežumu un ietekmētu alotransplantātu izdzīvošanu. Reinders et al. [150] mēģināja izmantot alogēnu BM-MSC, lai apstiprinātu to efektivitāti un drošību nieru transplantācijas saņēmējiem, un viņi parādīja, ka alogēnās BM-MSC ir efektīva un droša ārstēšana. Iepriekšējā pētījumā [151] mēs atklājām, ka pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdi MSC grupai bija zemāka proteīnūrija nekā kontroles grupai, un MSC grupā arī bija mazāks blakusparādību līmenis nekā kontroles grupā.

Tomēr pētījums norādīja, ka klīniskajos pētījumos MSC ārstēšana var nesasniegt labu efektivitāti. Kims et al. [152] pārbaudīja pacientu ar HNS, lai novērtētu autologo AMSC efektivitāti. Pacienta nieru darbība bija stabila daudzus gadus pirms AMSC ievadīšanas. Iepriekš esošā nieru mazspēja strauji saasinājās 1 nedēļu pēc autologās MSC infūzijas, un nieru biopsija uzrādīja iekaisuma šūnu infiltrāciju un smagu nieru intersticiālu fibrozi ar dažām cilmes šūnām. Rezultāti parādīja autologās AMSC terapijas iespējamo nefrotoksicitāti HNS pacientiem.

Kā minēts iepriekš, pašlaik ir salīdzinoši maz klīnisko pētījumu par cilmes šūnām nieru fibrozes ārstēšanā. Jāveic papildu pētījumi

lai novērtētu MSC drošību un efektivitāti nieru fibrozes ārstēšanā.

Secinājums

Nieru fibrozes rašanās var būt saistīta ar TGF-/Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT un RHO/ROCK signalizācijas ceļiem. Līdz šim daži dokumenti liecina, ka cilmes šūnas var regulēt TGF-/Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT un TNF-signalizācijas ceļus, lai atvieglotu nieru fibrozi. Neviens pētījums nav parādījis, ka cilmes šūnas regulē Notch, Hedgehog, Wnt, RHO/ROCK vai JAK/STAT signalizācijas ceļus, lai ārstētu nieru fibrozi. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu, ka cilmes šūnas

nieru fibrozes ārstēšanai var darboties caur Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT un RHO/ROCK signalizācijas ceļiem.

Diskusija

Pašlaik ideja par cilmes šūnu izmantošanu nieru fibrozes ārstēšanā galvenokārt ir vērsta uz fibrozes mehānismu, lai ārstētu nieru fibrozi, kavējot fibrozes signālu ceļus. Salīdzinot ar citām nieru fibrozes ārstēšanas metodēm, cilmes šūnām ir vairākas priekšrocības.

(1) Cilmes šūnām ir spēcīgas proliferācijas spējas un daudzvirzienu diferenciācijas potenciāls, un tās var vairoties, diferencēties un radīt dažādus pēcnācējus.

(2) T šūnu proliferācijas un imūnās atbildes inhibēšana, izmantojot starpšūnu mijiedarbību un citokīnu veidošanos, modulē imūnreakciju.

(3) Cilmes šūnas ir ērti un viegli izolēt, kultivēt, pastiprināt un attīrīt, un šīs šūnas saglabā cilmes šūnu īpašības pēc atkārtotas pastiprināšanas.

(4) Cilmes šūnām ir zema imunogenitāte. Tā kā šīs šūnas ir primitīvā stāvoklī, tās nav viegli atpazīt, un tāpēc nav problēmu attiecībā uz asinsgrupu saskaņošanu un nav imūnās atgrūšanas īpašību.

(5) Ilgtermiņa pasāža var tikt izmantota, lai diferencētu šīs šūnas dažādos šūnu veidos, piemēram, nieru iedzimtajās šūnās, muskuļu šūnās, aknu šūnās, osteoblastos un hondrocītos, nemainot to bioloģiskās īpašības.

(6) Novietošana (mērķauditorijas atlase --) ir šo šūnu īpašība. Bojājumu signāli var stimulēt cilmes šūnu migrāciju un diferenciāciju uz bojātiem orgāniem un audiem, atvieglojot pārvietošanos uz bojātiem bojājumiem un bojāto šūnu atjaunošanos.

Tomēr pastāv arī problēmas saistībā ar cilmes šūnu terapijas izmantošanu nieru intersticiālas fibrozes gadījumā.

(1) Mehānisms, ar kuru cilmes šūnas samazina nieru intersticiālo fibrozi, aprobežojas ar secinājumiem, kas izdarīti no eksperimentāliem pierādījumiem, un nav izstrādāta vienota specifiska teorija.

(2) Lielākā daļa pētījumu par cilmes šūnām nierēs ir aprobežoti ar eksperimentiem ar dzīvniekiem vai in vitro, cilmes šūnu avots un to attīrīšana nav standartizēti, un ir maz ziņojumu par īstām cilmes šūnām, ko izmanto klīniskajā praksē. nieru fibrozes ārstēšana. Klīnikā trūkst standartizētas nieru slimību ārstēšanas. Īpašas cilmes šūnas, ko izmanto nieru fibrozes klīniskai ārstēšanai, atbilst dzīvnieku modeļiem, un secinājumi vēl ir jāapstiprina klīniskajos pētījumos.

(3) Nevar ignorēt atšķirības cilmes šūnu iegūšanai izmantotajās metodēs, un trūkst stingru protokolu cilmes šūnu raksturošanai, apstrādei un piegādei. Cilmes šūnu kultūras barotni nevar pilnībā iztīrīt. Pēc iekļūšanas cilvēka ķermenī šī vide var izraisīt alerģiskas reakcijas

(4) Cilmes šūnām piemīt multidiferenciācijas īpašība, un, ja tās izmanto klīniskajā praksē, eksogēnām cilmes šūnām ir iespējams diferencēties par nemērķtiecīgām šūnām.

produkti, piemēram, audzēji un tauki pēc implantācijas in vivo. Pārstādīto cilmes šūnu drošība nav skaidri pārbaudīta, un, lai izdarītu secinājumus, ir nepieciešami papildu klīniskie pētījumi.

Gaidīšana

Lai gan līdz šim neviens pētījums nav apstiprinājis, ka cilmes šūnas var mazināt nieru fibrozi, izmantojot Notch, Hedgehog, Wnt, Rho / Rock vai JAK / STAT signalizācijas ceļus, mēs uzskatām, ka šie mehānismi tiks apstiprināti ar nepārtrauktiem eksperimentāliem pētījumiem. Ja eksperimentālie dati liecina, ka cilmes šūnas ir efektīvas nieru fibrozes ārstēšanā, tad cilmes šūnu klīniskā pielietošana būs jauna iespēja nieru fibrozes ārstēšanā.

Saīsinājumi

BM-MSC: kaulu smadzeņu mezenhimālās cilmes šūnas; UC-MSC: nabassaites asiņu mezenhimālās cilmes šūnas; AF-MSC: amnija šķidruma mezenhimālās cilmes šūnas; AMSC: taukaudu mezenhimālās cilmes šūnas; WJ-MSC: no Vārtona želejas iegūti MSC; DMSC: zobu mezenhimālās cilmes šūnas; ECM: ārpusšūnu matrica; CKD: hroniska nieru slimība; EMT: transformācija no epitēlija uz mezenhimālu; TIMP: metaloproteināžu audu inhibitors; MMP: matricas metaloproteināzes; PI3K/AKT: fosfatidilinozitola-3 kināze; TGF-

1: transformējošais augšanas faktors- 1; NF-κB: Kodolfaktors-κB;

PTCH1: Patched1; GSK3B: glikogēna sintāzes kināze 3B; CK1: kazeīna kināze 1; PKA: proteīna kināze A; Smo: Izlīdzināts; Gli: Cinka pirkstu proteīns;

CK1: kazeīna kināze 1; Akmens: Rho spoles kināze; JAK-STAT: transkripcijas/signālu pārveidotāji un transkripcijas aktivatori; MAPK: mitogēna aktivēta proteīnkināze; TNF-: audzēja nekrozes faktors; SP1: sfingozīna 1-fosfāts; PTEN: fosfatāzes un tenzīna homologs; MMT: makrofāgu-miofibroblastu pāreja; EndoMT: endotēlija-mezenhimālā transformācija; -SMA: - Gludo muskuļu aktīns; PAI-1: plazminogēna aktivatora inhibitors-1;

PCNA: Proliferējošais šūnu kodola antigēns; LPS: lipopolisaharīds; IFN-: interferons-; ROS: reaktīvās skābekļa sugas; HGF: hepatocītu augšanas faktors; MFG-E8: piena lodītes epidermas augšanas faktors 8; GFR: glomerulārās filtrācijas ātrums; UACR: urīna albumīna/kreatinīna attiecība; AKI: akūts nieru bojājums; FSP- 1: Fibroblastam specifiskais proteīns 1; CBP: CREB saistošs proteīns; Shh: Sonic ezis; Ihh: Indijas ezis; Dhh: tuksneša ezis; UUO: vienpusēja urētera obstrukcija; IRI: išēmijas-reperfūzijas bojājums; CM: kondicionēta vide; IF/TA: nieru intersticiāla fibroze/tubulāra atrofija; NICD: Notch intracelulārais domēns

Pateicības

Nav.

Autoru ieguldījums

YPL meklēja daudz atbilstošu dokumentu un uzrakstīja manuskriptu. YYS un QY pārskatīja un pārbaudīja rakstu. TBZ pārveidoja un pulēja rakstu, kā arī pārskatīja rakstu. Autori ir izlasījuši un apstiprinājuši galīgo manuskriptu.

Autoru informācija

YPL ir pirmā kursa nefroloģijas maģistrantūras students Šantou universitātes otrajā saistītajā slimnīcā. YYZ ir Guandžou Huadu rajona Tautas slimnīcas Nefroloģijas nodaļas vadītājs Guandžou Dienvidu medicīnas universitātē, Ķīnā. QY ir pirmā kursa nefroloģijas maģistrantūras students Šantou universitātes otrajā saistītajā slimnīcā. TBZ ir Šantou Universitātes Medicīnas koledžas otrās saistītās slimnīcas Nefroloģijas nodaļas asociētais galvenais ārsts, kas atrodas 69 Dongxia North Road, Jinping rajons, Šantou pilsēta, Guandunas provincē.

Finansējums

Nav piemērojams.

Datu un materiālu pieejamība

Datu koplietošana nav piemērojama šim rakstam, jo ​​pašreizējā pētījuma laikā netika ģenerētas vai analizētas datu kopas.

Liu et al. Cilmes šūnu izpēte un terapija (2021) 12:333 15. lapa no 18

Deklarācijas

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai

Nav piemērojams.

Piekrišana publicēšanai

Nav piemērojams.

Konkurējošas intereses

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Sīkāka informācija par autoru

1 Nefroloģijas nodaļa, Šantou Universitātes Medicīnas koledžas otrā saistītā slimnīca, Nr. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Ķīna. 2 Nefroloģijas nodaļa, Guandžou Huadu rajona Tautas slimnīca, Dienvidu medicīnas universitāte, Guandžou, Ķīna.