Pētījums, lai novērtētu Cistanche potenciālu pacientiem ar nieru mazspēju

Fons: Hroniska nieru slimība(CKD) ir galvenais saslimstības un mirstības cēlonis. Mitohondriju disfunkcija ir saistīta kā galvenais faktors CKD attīstībā. Saskaņā ar tradicionālās ķīniešu medicīnas (TCM) teoriju daudzas ķīniešu jangu/ci uzmundrinošās botāniskās zāles/augu izcelsmes preparātiir pierādīts, ka tie rada daudzsološus rezultātus klīniskajā pārvaldībāCKD. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka Yang / Qi uzmundrināšanas veselību veicinošā darbība TCM ir saistīta ar mitohondriju enerģijas ražošanas un antioksidantu stāvokļa regulēšanu.

Mērķis:Šajā pārskatā mūsu mērķis ir pārbaudīt, vai ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošās tonizējošās botāniskās zāles/augu preparāti var sniegt medicīnisku labumu HNS un tās komplikāciju gadījumā. Un mēs arī izpētām iespējamo ar mitohondrijiem saistītu signalizācijas ceļu iesaistīšanos, kas ir Yang / Qi stimulēšanas labvēlīgās ietekmes pamatā TCM.

Metodes:Tika veikta sistemātiska "PubMed", "China National Knowledge Infrastructure (CNKI)" un "Google Scholar" meklēšana, lai apkopotu visus pieejamos rakstus angļu vai ķīniešu valodā saistībā ar ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošiem tonizējošiem botāniskajiem medikamentiem/augu preparātiem un to ietekme uz mitohondriju darbību un hronisku nieru slimību.

Rezultāts un diskusija:Tiek apspriesta saistība starp CKD progresēšanu un mitohondriju funkciju. Ķīniešu jangu/ci uzmundrinošu tonizējošu botānisko zāļu/augu preparātu un to aktīvo sastāvdaļu, tostarp fitosterīnu/triterpēnu, iedarbība,Fenelitenāla glikozīds, flavonoīdi, un dibenzociklooktadiēna lignāniem, par CKD un ar to saistītajām izmaiņām mitohondriju signalizācijas ceļos, ir arī sniegti šajā pārskatā. Nākotnē iespējamās labvēlīgās ietekmes izpēte un klīniskie pētījumi par vairāk Yang un Qi uzmundrinošu botānisko zāļu/augu preparātu preparātiem HNS profilaksē un/vai ārstēšanā un molekulāros mehānismus, kas saistīti ar mitohondriju funkciju uzlabošanu, prasa turpmāku izmeklēšanu. .

Vairāk informācijas:Flavonoīdu funkcija Cistanche

Secinājums:Ņemot vērā mitohondriju funkcijas kritisko lomu nieru funkcionālās integritātes aizsardzībā, mitohondriju enerģijas metabolisma un antioksidantu stāvokļa uzlabošana nieru audos, iespējams, ir saistīta ar nieru aizsardzību. Cerams, ka turpmākie pētījumi par bioķīmisko un ķīmisko pamatu, kas ir Ķīnas Yang/Qi uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu/augu preparātu ietekmes pamatā no mitohondriju perspektīvas, sniegs jaunu ieskatu jaunu zāļu racionālā izstrādē HNS profilaksei un/vai ārstēšanai.

Ievads

Hroniska nieru slimība (HNS) ir globāla veselības problēma, kas rada lielus draudus arvien lielākam cilvēku skaitam visā pasaulē. Sistemātiska HNS analīze parādīja, ka tās globālā izplatība ir 9,1 procents, un 1,2 miljoni nāves gadījumu ir izraisījuši HNS un tās komplikācijas 2017. gadā.Teo un Boriss, 2017). CKD ir ilgstošs klīnisks stāvoklis, kam raksturīgi traucēta nieru struktūra un funkcija, kā arī samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums. Lai gan HNS etioloģija ir sarežģīta, mitohondriju disfunkcija ir plaši atzīta par galveno tās patoģenēzes veicinošo faktoru.Takemura et al., 2020). Mitohondriju disfunkcija izraisa defektīvu mitohondriju oksidatīvo fosforilāciju, ATP ražošanas samazināšanos un mitohondriju DNS bojājumu palielināšanos, kas viss veicina slimības progresēšanu. Arvien vairāk eksperimentālu un klīnisku pierādījumu ir parādījis, ka uz mitohondrijiem mērķēti terapeitiski līdzekļi var piedāvāt daudzsološu pieeju ar CKD saistītu slimību atvieglošanai.Galvan et al., 2017).

Tradicionālā ķīniešu medicīna (TCM) jau sen ir izmantota kā galvenās medicīnas sastāvdaļa HNS ārstēšanai Ķīnā. Pamatojoties uz TCM teoriju, HNS patoģenēze ir sarežģīta, jo tiek uzskatīts, ka HNS ir gan iekšējo, gan ārējo "ļaunumu" (ti, patogēno faktoru) uzbrukuma sekas, kas vēl vairāk noved pie Iņ un Jaņ funkciju nelīdzsvarotības. ķermenī (Gobe ​​un Šens, 2015). Saskaņā ar klīniskajiem novērojumiem pacientiem, kuri cieš no HNS, visizplatītākais sindroms vai slimības modelis TCM ir "Nieru-Yang" deficīts.Vans et al., 2016). Šajā sakarā TCM praksē ir pierādīts, ka daudzas ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošas tonizējošas botāniskās zāles/augu preparāti uzlabo HNS simptomus. Šo Yang/Qi tonizējošo botānisko zāļu izpēte kā jaunu līdzekļu avots HNS ārstēšanai pēdējā laikā ir piesaistījusi arvien lielāku daudzu pētnieku uzmanību.Zhong et al., 2013). Piemēram, You-Gui Pill, tipiska Yang/Qi-tonic formula, saskaņā ar TCM teoriju piemīt nieres jangu tonizējoša iedarbība. Tā ir klīniski izmantota kā pamatformula, lai ārstētu pacientus ar nieru-jaņ deficīta sindromu simtiem gadu Ķīnā. Klīniskais pētījums Ķīnā parādīja, ka ārstēšana ar You-Gui Pill var ievērojami pazemināt kreatinīna līmeni serumā, samazināt proteīnūriju un uzlabot glomerulāro filtrāciju HNS pacientiem ar jaņ deficīta sindromu.Liu et al., 2016). Tomēr bioķīmiskie un molekulārie mehānismi, kas ir Yang / Qi uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu iespējamās terapeitiskās iedarbības pamatā uz CKD, joprojām nav zināmi. Eksperimentālo pētījumu rezultāti liecina, ka Yang / Qi-uzmundrināšanas veselību veicinošā iedarbība TCM ir cieši saistīta ar mitohondriju funkcijas un antioksidantu stāvokļa regulēšanu. Šajā rakstā mēs sniedzam pārskatu par ķīniešu Yang / Qi uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu iespējamo ietekmi uz HNS un tās komplikāciju uzlabošanos, īpašu uzmanību pievēršot iespējamajam(-iem) mehānismam(-iem), kas ietver ar mitohondrijiem saistītus signalizācijas ceļus.

Metodoloģija

Tika veikta sistēmiska "PubMed", "CNKI" un "Google Scholar" meklēšana, lai apkopotu visus pieejamos rakstus angļu vai ķīniešu valodā, kas ir saistīti ar ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošiem tonizējošiem botāniskajiem medikamentiem/augu preparātiem, ko izmanto, ārstējot CKD un to ietekme uz mitohondriju funkciju. Vaicājumi “[mitohondriji (nosaukums/kopsavilkums)] UN [hroniska nieru slimība (nosaukums/kopsavilkums)]” tika izmantoti “Google Scholar” un “PubMed”, lai meklētu mitohondriju disfunkcijas ietekmi uz HNS. Lai meklētu rakstus, kuros ziņots par ķīniešu jangu/ci uzmundrinošu botānisko zāļu lietošanu HNS ārstēšanā, apzīmējums "Yang VAI Qi VAI ķīniešu VAI botāniskais(-s)", "hroniska nieru slimība" (šim vaicājumam tika izmantots tulkojums ķīniešu valodā meklējot CNKI) tika izmantots "Google Scholar" un "CNKI". Pēc nosaukumu un kopsavilkumu izlasīšanas recenzenti atlasīja 82 rakstus, ko iekļaut šajā rakstā. Tika iekļauti un pārbaudīti visu botānisko zāļu zinātniskie nosaukumi, pamatojoties uz augu zinātniskās nomenklatūras principu, kas aprakstīts Revera et al. pārskatā (Rivera et al., 2014). Galvenie mitohondriju regulēšanas ceļi, caur kuriem ķīniešu Yang / Qi uzmundrinošās botāniskās zāles uzlabo CKD, tika identificēti, atrodot krustojumus un savienojumus starp signalizācijas ceļiem un molekulām, kas parādītas rakstos, kas atrasti iepriekšminēto meklējumu laikā.

Rezultāti

Mitohondriju disfunkcijas ietekme uz hronisku nieru slimību

Mitohondriji ir vitāli svarīgi organoīdi, kas iesaistīti šūnu enerģijas līdzsvara un oksidatīvā stāvokļa regulēšanā, reaģējot uz vides stimuliem. Tie rada bioenerģiju, lai atbalstītu dažādus šūnu procesus, oksidējot degvielas molekulas. Turklāt mitohondrijiem ir izšķiroša nozīme šūnu izdzīvošanas regulēšanā (caurATP ražošana) un nāve (caurapoptozes indukcija) stresa apstākļos. Nieres, kas satur šūnas, kas bagātinātas ar mitohondrijiem, ir orgāns ar augstu enerģijas pieprasījumu. Tāpēc mitohondriju funkcijas uzturēšanai ir izšķiroša loma nieru funkcionālās integritātes aizsardzībā. Mitohondriju disfunkcijas ietekme saistībā ar galvenajiem regulējošajiem faktoriem un signalizācijas ceļiem, kas iesaistīti CKD patoģenēzē, tiks apspriesti mitohondriju bioģenēzes un oksidatīvās spējas, kā arī mitohondriju dinamikas kontekstā.

Mitohondriju bioģenēze un oksidatīvā kapacitāte

Mitohondriji ir pašreplicējošas organellas, kas satur to genomu (mtDNS) un ribosomas. Mitohondriju satura regulēšanu kontrolē šūnu signāli, reaģējot uz dažādiem vides stimuliem. Mitohondriju bioģenēzes traucējumi ir viens no izšķirošajiem procesiem, kas veicina CKD attīstību.

Starp dažādiem regulējošiem faktoriem, peroksisomu proliferatora aktivētā receptora (PPAR) koaktivators 1 (PCG-1), galvenais mitohondriju bioģenēzes regulators, parādās kā svarīga sastāvdaļa, kas ir iesaistīta bojātā mitohondriju bioģenēzē HNS (Sharma et al., 2013; Galvan et al., 2017). Tika konstatēts, ka PCG-1 pārregulē daudzu gēnu ekspresiju, kas iesaistīti mitohondriju proteīnu sintēzē un DNS replikācijā, kā rezultātā palielinās mitohondriju skaits (Schreiber et al., 2004). Lai gan PCG-1 aprobežojas ar kodolu (Wu et al., 1999), tiek uzskatīts, ka tas ietekmē daudzu mitohondriju gēnu replikāciju un ekspresiju, mijiedarbojoties ar dažādiem proteīniem un stimulējot pakārtotos signālu ceļus. PCG-1 vienlaikus aktivizē divus kodola elpošanas faktorus Nrf-1 un Nrf-2, kuri abi var stimulēt mitohondriju transkripcijas faktora A (Tfam) ekspresiju (Virbasius un Scarpulla, 1994). Tfam var tikt pārvietots uz mitohondrijiem un saistās ar mitohondriju mtDNS, tādējādi veicinot gan mtDNS replikāciju, gan transkripciju (Parisi un Kleitons, 1991; Virbasius un Scarpulla, 1994; Wu et al., 1999). Turklāt ir konstatēts, ka PGC{0}} mijiedarbojas ar estrogēnu saistīto receptoru (ERR), kas arī ir galvenais mitohondriju bioģenēzes veicinātājs (Schreiber et al., 2004).

Saskaņā ar PGC-1 izšķirošo funkciju mitohondriju bioģenēzē, PGC-1 līmeņa pazemināšanās ir izplatīta HNS dzīvnieku modeļos un arī pacientiem ar HNS. Klīniskais pētījums ar cukura diabēta pacientiem ar HNS parādīja, ka kortikālo tubulointersticiālos paraugos ir ievērojami pazemināts PGC-1 līmenis, kas ir saistīts ar mitohondriju proteīnu un mtDNS satura samazināšanos, kas netieši liecina par mitohondriju bioģenēzes globālu nomākšanu (Sharma et al., 2013). Turklāt nieru audu histoloģiskās īpašības uzlabojās PGC-1 transgēnā ekspresija nieru kanāliņu šūnās HNS peles modelī (Galvan et al., 2017).

PGC-1, galvenā metabolisma regulatora, ietekme pārsniedz mitohondriju bioģenēzi. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka, aktivizējoties PGC-1, palielinās dažādu ar elektronu transportēšanas ķēdi un taukskābju oksidācijas reakcijām saistītu gēnu klāsts.Wu et al., 1999; Schreiber et al., 2004). Ņemot vērā ievērojamo PGC-1 līmeņa samazināšanos HNS, šķiet, ka HNS mitohondriju oksidatīvā spēja ir traucēta. To pamatojot, Kang et al. ir pierādījuši samazinātu olbaltumvielu ekspresiju, kas saistīta ar taukskābju oksidāciju, aminoskābju katabolismu, kā arī ogļhidrātu metabolismu nieru paraugos, kas iegūti no pacientiem ar HNS, un visizteiktākā ir ar taukskābju oksidāciju saistīto enzīmu un regulatoru samazināšanās. Rezultātā palielināta intracelulārā lipīdu uzkrāšanās izraisa lipotoksicitāti, kas var veicināt HNS progresēšanu (Kang et al., 2015).

Vienu iespējamo mehānismu, kas ir pamatā mitohondriju bioģenēzes lomai CKD, ierosināja(Veinberga, 2011), kur bioģenēze ļāva sadalīt noteiktu oksidatīvās slodzes daudzumu starp vairākiem mitohondrijiem, tādējādi mazinot oksidatīvo stresu katrā mitohondrijā, tādējādi samazinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, tādējādi aizsargājot nieru šūnas no oksidatīviem bojājumiem. Tomēr noteiktos apstākļos, piemēram, hronisks tubulointersticiāls ievainojums ar jau esošu peritubulārās mikrovaskulārās sistēmas zudumu, vienpusēja mitohondriju bioģenēzes uzlabošanās var saasināt esošos patoloģiskos apstākļus (Veinberga, 2011. gads). Tāpēc, lai izstrādātu racionālus terapeitiskus pasākumus HNS, būtu nepieciešama visaptverošāka izpratne par līdzsvaru starp mitohondriju bioģenēzi un attiecīgajiem patoloģiskajiem procesiem HNS.

Mitohondriju oksidatīvais stress

Papildus enerģijas ražošanai mitohondriji ir arī galvenā šūnu ROS ražošanas vieta (Kowaltowski et al., 2009). Mitohondriju oksidatīvais stress jau sen ir bijis saistīts ar CKD patoģenēzi (Dounousi et al., 2006; Rihters et al., 2015; Duni et al., 2019). Paaugstināta ROS veidošanās un traucēts antioksidantu stāvoklis var izraisīt mitohondriju oksidatīvā stresa izraisītu nieru bojājumu (Halliwell, 1991. gads). Albumīnūrija un hiperurikēmija, kas saistīta ar CKD, var būt saistīta ar pastiprinātu mitohondriju oksidatīvo stresu (Che et al., 2014; Duni et al., 2019). Piemēram, albumīns kultivētās proksimālās nieru kanāliņu epitēlija šūnās palielināja ROS ražošanas apjomu, kas varētu izraisīt signalizācijas ceļu, kas izraisa glomerulāru bojājumu (Tang et al., 2003). Ir pierādīts, ka transformējošais augšanas faktors (TGF) - citokīns, kas ir atbildīgs par plašu nieru šūnu patoloģiju klāstu, stimulē ROS veidošanos no NADPH oksidāzes atkarīgā veidā preglomerulārajās asinsvadu muskuļu šūnās.Sharma et al., 2005). Tāpat paaugstināts ROS līmenis tika konstatēts perifēro asiņu mononukleārajās šūnās pacientiem ar IV-V stadijas HNS (Granata et al., 2009), kas nozīmē vispārēju oksidatīvā stresa palielināšanos HNS pacientiem.

No otras puses, mitohondriju antioksidantu enzīmi parasti tika samazināti HNS gadījumā, kas liecina par traucētu antioksidantu spēju. Mitohondriji ir aprīkoti ar raksturīgu antioksidantu mehānismu, kas var novērst pārmērīgu ROS un tādējādi uzturēt līdzsvarotu oksidatīvo stāvokli. PGC-1 nomākums endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes deficīta dēļ var izraisīt krasu mitohondriju antioksidantu enzīmu aktivitātes samazināšanos (Veinberga, 2011. gads). Ievērojama superoksīda dismutāzes, katalāzes un glutationa peroksidāzes aktivitātes samazināšanās, kā arī samazināts glutationa (GSH) līmenis tika novērots arī asins paraugos pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, iespējams, mitohondriju nepietiekamas antioksidanta spējas dēļ (Vaziri, 2004). ROS pārprodukcija var izraisīt virkni nevēlamu seku, tostarp mtDNS un kodola DNS bojājumus, proteīnu oksidāciju, mitofagiju, iekaisumu un šūnu apoptozi.Galvan et al., 2017), kas galu galā var saasināt HNS progresēšanu. Šajā sakarā ir pierādīts, ka ārstēšana ar antioksidantiem, piemēram, omega-3 polinepiesātinātajām taukskābēm, N-acetilcisteīnu, E vitamīnu, C vitamīnu un allopurinolu, labvēlīgi ietekmē pacientus ar nieru slimību (Vaziri, 2004; Che et al., 2014; Zanetti et al., 2017). Tādēļ terapeitiskās iejaukšanās, kuras mērķis ir atjaunot normālu antioksidantu stāvokli, var piedāvāt daudzsološu izredzes ārstēt vai vismaz palēnināt CKD progresēšanu.

Mitohondriju dinamika

Mitohondriji ir dinamiski organelli, kas pastāvīgi maina savu morfoloģiju, izmēru un daudzumu, daloties un saplūstot, reaģējot uz šūnu signāliem, lai apmierinātu vielmaiņas vajadzības (Galvan et al., 2017). Līdzsvars starp dalīšanos un saplūšanu ir ne tikai izšķirošs, lai uzturētu normālu mitohondriju morfoloģiju un funkciju, bet arī regulētu šūnu metabolismu un šūnu izdzīvošanu (Jūls un Van Der Blieks, 2012). Pārmērīga mitohondriju dalīšanās kopā ar apturētu saplūšanu var izraisīt mitohondriju sadrumstalotību, kas izraisa šūnu apoptozi un sekojošu CKD attīstību.Žans et al., 2013).

Ar dinamīnu saistītais proteīns 1 (Drp1) ir proteīns, kas atbild par mitohondriju ārējās membrānas sadalīšanos. Vairākas Drp1 molekulas tiek piesaistītas mitohondriju ārējā membrānā ar šūnu signāliem, veidojot gredzenam līdzīgu struktūru, kas pēc tam sadala membrānu sadalīšanās laikā (Vai un Langers, 2016). Drp1 piesaisti stimulē ar Rho saistītā spirāle, kas satur proteīna kināzi 1 (ROCK1), kas ir saistīta ar albumīnūrijas, mezangiālās matricas paplašināšanās un podocītu apoptozes veicināšanu diabētiskās nefropātijā pelēm (Wang et al., 2012a). Turklāt vairāki pētījumi ir parādījuši palielinātu mitohondriju dalīšanos un sadrumstalotību nieru šūnās no pelēm ar diabētisku nefropātiju (Wang et al., 2012b; Žans et al., 2013; Žan et al., 2015). Jaunākie atklājumi liecina, ka pārmērīga mitohondriju dalīšanās ir cieši saistīta ar šūnu apoptozes raksturīgo ceļu. Šķiet, ka Drp1 un vairāki citi proteīni, piemēram, Fis1 un mitohondriju E3 ubikvitīna ligase MARCH5, mitohondriju dalīšanās mašīnās arī uzlabo mitohondriju ārējās membrānas caurlaidību, kā rezultātā citohroms c no starpmembrānu telpas izdalās citozolā (Martinou un Youle, 2011). Atbrīvotais citohroms c mijiedarbojas ar citiem proteīniem citozolā un aktivizē kaspāzes, izraisot šūnu apoptozi (Suen et al., 2008). Ņemot vērā mitohondriju dinamikas disregulācijas lomu nieru šūnu apoptozes izraisīšanā, līdzsvara atjaunošana starp mitohondriju šķelšanos un saplūšanu var būt noderīga CKD uzlabošanā.

Ķīniešu Yang/Qi-uzmundrinoši tonizējoši botāniskie līdzekļi un mitohondriju funkcija

Yang/Qi-uzmundrināšanas jēdzieni tradicionālajā ķīniešu medicīnā

Saskaņā ar seno ķīniešu filozofiju visu Visumā var iedalīt divos pretējos, bet savstarpēji papildinošos Iņ un Jaņ aspektos (Gongs un Suchers, 2002; Ji un Yu, 2020). Yin-Yang teorija ir izmantota TCM klīniskajā praksē slimību diagnosticēšanai un ārstēšanai tūkstošiem gadu (Xue un Cheng, 2020). Iņ un jaņ līdzsvara uzturēšana ir būtiska, lai veicinātu labu cilvēku veselību. Iņ un jaņ mijiedarbība rada Qi, kas darbojas kā asiņu dzinējspēks, kas caur ķermeni transportē svarīgas barības vielas un skābekli (Leongs un Ko, 2019). Ciktāl tas attiecas uz ķermeņa funkcijām, Qi, kas atrodas Jaņ ietekmē, veselības veicināšanas kontekstā tiek raksturots kā Yang/Qi (Chen et al., 2019).

Saskaņā ar TCM teoriju Yang/Qi spēlē dominējošo lomu cilvēka ķermeņa orgānu, proti, sirds, aknu, liesas, plaušu un nieru, normālas darbības uzturēšanā.Čangs un Liu, 2020; Ma et al., 2020). Starp šiem pieciem viscerālajiem orgāniem nieres, kuru funkcijas ietver ne tikai nieres mūsdienu medicīnā, ir ārkārtīgi svarīgas un tiek uzskatītas par Qi sakni. Yang/Qi deficīts nierēs var izraisīt hroniskas pasaules mēroga veselības problēmas, piemēram, HNS, diabētu un hipertensiju.Džans un citi, 2019). Ievērojama Yang / Qi samazināšanās parasti izraisa šūnu nāvi, kas atbilst mitohondriju izšķirošajai lomai šūnas izdzīvošanas un nāves noteikšanā. Kā tādu mitohondriju var uzskatīt par Qi ģenerēšanas funkcionālo vienību šūnās. Tāpēc tiek uzskatīts, ka Yang / Qi uzmundrinošās botāniskās zāles TCM spēj uzlabot mitohondriju darbību.

Noklikšķiniet uz attēla, lai apskatītu sākotnējo attēlu

Yang/Qi-uzmundrinošie tonizējošie botāniskie līdzekļi palielina mitohondriju enerģijas veidošanos un antioksidantu spēju

Ķīnā plaši lietotās Jangu uzmundrinošās botāniskās zāles ietverDipsacus asperSiena. ex CB Clarke (Caprifoliaceae),Cibotium barometz(L) J. Sm (Cibotiaceae),Curculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae),Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae),Cynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae),Cistanche TululosaYC Ma (Orobanchaceae),Morinda officinalisFC Kā (Rubiaceae), unCuscuta chinensisLam (Convolvulaceae). Ķīniešu Qi uzmundrinoši tonizējoši botāniskie medikamenti, t.skPanax žeņšeņsCA Mey (Araliaceae),Schisandra chinensis(Turcz.) Beils (Schisandraceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae) u.c. TCM praksē bieži lieto arī kopā ar jangu uzmundrinošām botāniskām zālēm. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka Yang/Qi uzmundrinošās toniskās botāniskās zāles var uzlabot mitohondriju ATP ģenerēšanas spēju (ATP-GC), palielinot mitohondriju elektronu transportu dažāda veida šūnās un audos.in situunex vivo, kas tādējādi iezīmē Yang / Qi uzmundrināšanas bioķīmisko pamatu TCM. Nesenais pētījums ir parādījis, ka Cistanche Tubulosa YC Ma (Orobanchaceae)palielina mitohondrijuATP-GC H9c2 kardiomiocītos un žurku sirdīs, pastiprinot mitohondriju kompleksa I un kompleksa III aktivitātes, kas norāda uz iespējamu pastiprinājuma iesaistīšanos oksidatīvajā fosforilācijā (Ko et al., 2006; Leungs un Ko, 2008). 

Turpmākie pētījumi ir parādījuši, ka Yang / Qi uzmundrinošās tonizējošās botāniskās zāles konsekventi uzlabo mitohondriju ATP-GC H9c2 kardiomiocītos.in situ (Leong et al., 2015), kurā tiek novēroti dažādi mehānismi, kas ir ATP-GC stimulācijas pamatā. Tika konstatēts, ka Jangu uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu spēja palielināt mitohondriju ATP-GC ir saistīta ar mitohondriju iekšējās membrānas šķidrināšanu. Kad mitohondriju iekšējās membrānas stabilizēja holesterīns, tika atcelta ATP-GC stimulēšana ar Jangu uzmundrinošām tonizējošām botāniskām zālēm. Vēl viens reprezentatīvs ķīniešu Qi uzmundrinošais tonizējošais sastāvs, Si-Jun-Zi Decoction, kas sastāv noPanax žeņšeņsCA Mey (Araliaceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae),Codonopsis pilosula(franču) Nannf (Campanulaceae), unAtractylodes macrocephalaTika pierādīts, ka Koidz (Compositae) uzlabo mitohondriju enerģijas metabolismu, par ko liecina paaugstināts ATP līmenis, kopējais adenilāta baseins (TAP) un adenilāta enerģijas lādiņš (ACE) peļu skeleta muskuļos (Li, 2012. gads).

Līdzīgi, Qi uzmundrinošu tonizējošu botānisko zāļu ekstrakti,Panax žeņšeņsCA Mey (Araliaceae),Panax quinquefoliusL (Araliaceae), unCodonopsis pilosula(franču) Nannf (Campanulaceae), arī stimulēja mitohondriju ATP-GC kultivētos kardiomiocītos arPanax žeņšeņsCA Mey (Araliaceae) ir visspēcīgākais (Vongs un Ko, 2012). ATP-GC stimulēšana ar Qi uzmundrinošām tonizējošām botāniskām zālēm bija konsekventi saistīta ar šūnu GSH līmeņa paaugstināšanos (Leong et al., 2018). GSH, kas kalpo kā pirmā aizsardzības līnija pret mitohondriju oksidatīvo stresu šūnās, var tieši vai netieši iztīrīt ROS un mainīt proteīnu oksidatīvo modifikāciju, tādējādi saglabājot mitohondriju struktūru un funkcijas. Ilgstoša ārstēšana ar daudzkomponentu Yang/Qi uzmundrinošu augu sastāvu (VI-28), kas saturPanax žeņšeņsCA Mey (Araliaceae),Cordyceps sinensis(Berk) Sacc (Ophiocordycipitaceae),Salvia miltiorrhizaBunge (Lamiaceae),Allium tuberosumRottl. ex Spreng (Amaryllidaceae),Cnidium monnieri(L). Kusons (Apiaceae),Tetradium ruticarpum(A.Juss) TGHartley (Rutaceae) unKaempferia galangaTika konstatēts, ka L (Zingiberaceae) palielina fermentatīvo antioksidantu, piemēram, CuZn-superoksīda dismutāzes (SOD) aktivitāti un neenzīmu antioksidantu, piemēram, GSH un alfa-tokoferola (a-TOC) līmeni žurku smadzenēs, sirdī. , aknu un skeleta muskuļu audiin vivo (Leung et al., 2005). Tika konstatēts, ka Qi uzmundrinošs preparāts, Bu-zhong-yi-qi novārījums, samazina apoptozi un nekrozi nieru kanāliņu epitēlija šūnās un aizsargā pret 5-fluoruracila izraisītiem nieru bojājumiem pelēm, iespējams, palielinot mitohondriju antioksidantu daudzumu. ietilpība (Xiong et al., 2016).

Yang/Qi-uzmundrinoši tonizējoši botāniskie preparāti/augu preparāti uzlabo hronisku nieru slimību

Laboratorijās ir pierādīts, ka daudzas atsevišķas Yang/Qi uzmundrinošas botāniskās zāles nodrošina nieres aizsargājošu iedarbību dzīvniekiem. Ir ziņots, ka sarkanā žeņšeņa ekstrakts aizsargā pret gentamicīna izraisītu nieru mazspēju, nomācot ROS veidošanos un palielinot samazinātu glutationa līmeni žurkām (Shin et al., 2014). Wang et al. pierādīja, ka ārstēšana aCurculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae) ekstrakts apvērsa citohroma P450 3A aktivitātes un citohroma P450 3A4 ekspresijas samazināšanos hidrokortizona izraisītos nieru-Yang deficīta žurku modeļos. (Wang et al., 2012b). Ārstēšana ar anAstragalusmongholicus Bunge (Leguminosae) unPanax notoginsengTika konstatēts, ka (Burkill) FHChen (Araliaceae) sastāvs kombinācijā ar Bifidobacterium aizsargā nieres HNS gadījumā, samazinot makrofāgu iekaisuma reakciju nierēs un zarnās.caurkavē Mincle signalizāciju (Tan et al., 2020).

TCM praksē ir pierādīts, ka liels skaits Yang/Qi uzmundrinošu tonizējošu preparātu mazina ar HNS saistītus simptomus, piemēram, proteīnūriju, tūsku un samazinātu glomerulu filtrāciju. Potenciālie farmakoloģiskie mērķi, kas attiecas uz HNS, ir proteīnūrijas apjoma, seruma kreatinīna līmeņa, urīna albumīna/kreatinīna attiecības un urīnvielas slāpekļa līmeņa samazināšanās, kā arī plazmas albumīna līmeņa pazemināšanās HNS pacientiem. Potenciālie Yang/Qi uzmundrinošu tonizējošu preparātu farmakoloģiskie mērķi HNS pacientiem ir apkopoti1. tabula.

Lai gan ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu/augu preparātu terapeitiskā iedarbība ir acīmredzama, pamatā esošie bioķīmiskie mehānismi joprojām nav skaidri. Klīniskais pētījums parādīja saistību starp paaugstinātu oksidatīvo stresu un nieru proksimālo kanāliņu šūnu bojājumiem HNS pacientiem ar proteīnūriju.Nishi et al., 2013). Tika konstatēts, ka samazināta mitohondriju elpošana ir saistīta ar paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā žurkām (Vilsons et al., 1984). PGC1, kas ir galvenais mitohondriju proteīnu transkripcijas regulators, globālā izjaukšana paaugstināja BUN un kreatinīna līmeni serumā pelēm, kas liecina par mitohondriju bioenerģētikas svarīgo lomu nieru integritātes uzturēšanā (Meja un Tams, 2011). Turklāt ir ierosināts, ka mitohondriju disfunkcija ir saistīta ar albumīna izraisītu nieru kanāliņu bojājumu starpniecību (Zhuang et al., 2015). Ar albumīnu ietekmētā peles modelī tika novēroti smagi nieru kanāliņu struktūras bojājumi un kanāliņu šūnu apoptoze, kas ir paralēla mitohondriju ROS ražošanas un mitohondriju citohroma c izdalīšanās palielināšanās, kā arī mitohondriju DNS kopiju skaita samazināšanās. Ņemot vērā mitohondriju disfunkcijas būtisko lomu HNS progresēšanā, novērojums par mitohondriju funkcijas un antioksidantu stāvokļa uzlabošanos, izmantojot Ķīnas Yang/Qi uzmundrinošus tonizējošus botāniskos medikamentus/augu preparātus gan kultivētās šūnās, gan HNS dzīvnieku modeļos ir pamudinājuši izpētīt attiecīgie signalizācijas ceļi.

Ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošo botānisko zāļu aktīvo sastāvdaļu ietekme uz mitohondriju darbību un hroniskām nieru slimībām

Lai noskaidrotu darbības mehānismus, ir svarīgi identificēt ķīmiskos komponentus, kas ir atbildīgi par ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu farmakoloģisko(-ajām) iedarbību. Attiecībā uz ķīmiskajām struktūrām sastāvdaļas var iedalīt dažādās grupās, kas ietver fitosterīnus, triterpēnus, flavonoīdus, alkaloīdus, dibenzociklooktadiēna lignānus, tanīnus, polisaharīdus un gaistošās eļļas (Pan et al., 2011). Nākamajā sadaļā tiks ilustrētas galvenās aktīvo komponentu grupas, kas identificētas ķīniešu Yang / Qi uzmundrinošās tonizējošās botāniskās zāles, un to ietekme uz mitohondriju funkciju un CKD.

Fitosterīns un triterpēni

Fitosterīni un triterpēni ir galvenās aktīvo sastāvdaļu kategorijas, kas izolētas no ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošām tonizējošām botāniskām zālēm (Chen et al., 2014b). Ar ursolskābi bagāta frakcija, kas izolēta noCynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae; Cynomorii Herba), arī ķīniešu jangu stimulējošas botāniskās zāles, kas aizsargā pret gentamicīna izraisītiem nieru bojājumiem žurkām, par ko liecina kreatinīna un urīnvielas slāpekļa līmeņa pazemināšanās asinīs (Chen et al., 2014c). Tomēr -sitosterols, viena no aktīvajām sastāvdaļām, kas iegūta noCistanche deserticolaNav pierādīts, ka YC Ma (Orobanchaceae; Cistanche Herba) aizsargā pret gentamicīna nefrotoksicitāti žurkām, kas, iespējams, bija saistīts ar tā zemo biopieejamību nieru audos (Wong et al., 2014). Pamatmehānisms ir saistīts ar mitohondriju ATP ģenerēšanas kapacitātes stimulēšanu, kā arī mitohondriju antioksidanta statusa uzlabošanu. Tika konstatēts, ka ursolskābes ievadīšana arī uzlabo nieru fibrozi adenīna izraisītas HNS gadījumā žurkām (Thakur et al., 2018). Turpmākie pētījumi parādīja, ka gan -sitosterīns, gan ursolskābe var iekļauties mitohondriju iekšējā membrānā, tādējādi palielinot membrānas plūstamību, kā arī palielinot mitohondriju elektronu transportu, kā arī ATP veidošanos (Ši et al., 2013; Chen et al., 2014a). ATP ģenerēšanas procesā neizbēgami tiek ražots neliels daudzums mitohondriju ROS, kas var kalpot kā signalizācijas molekulas, kas vēl vairāk aktivizē AMPK-PGC1 ceļu, lai palielinātu mitohondriju bioģenēzi (Chen et al., 2017). (1. attēls)

1. ATTĒLS. Iespējamie signalizācijas ceļi, kas ir ķīniešu Yang/Qi uzmundrinošo augu un to aktīvo sastāvdaļu labvēlīgās ietekmes pamatā uz HNS un tās komplikāciju uzlabošanos.

Flavonoīdi

Ir pierādīts, ka flavonoīdi, vēl viena liela aktīvo savienojumu grupa no Ķīnas Yang/Qi uzmundrinošiem tonizējošiem botāniskajiem medikamentiem, aizsargā pret CKD un ar to saistītajiem simptomiem. Icariin, flavonoīds, kas izolēts noEpimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae; Epimedii Herba) mazina HNS progresēšanu un nieru audu strukturālās un funkcionālās integritātes zudumu, par ko liecina samazināts urīnskābes, kreatinīna un urīnvielas līmenis serumā. slāpeklis (Huang et al., 2015). Tika konstatēts, ka ar ikariīnu ārstētu cilvēka nabassaites mezenhimālo cilmes šūnu (huMSC) transplantācija samazina fibrozes, oksidatīvo bojājumu un iekaisuma reakciju apjomu nieru šūnās hroniskas nieru mazspējas žurku modelī.Li et al., 2017). Nesen veikts pētījums arī parādīja, ka perorāla icarīna lietošana var vājināt streptozotocīna (STZ) izraisītu 1. tipa diabētisko nefropātiju, ko pavada superoksīda anjonu ražošanas samazināšanās un antioksidantu enzīmu ekspresijas un aktivitātes palielināšanās cilvēka glomerulārās mezangiālās šūnās. . Icariin labvēlīgā ietekme uz STZ izraisītu 1. tipa diabētisku nefropātiju, šķiet, ir cēloņsakarība ar GPER-mediētu p62-atkarīgo Keap1 degradāciju un Nrf2 aktivāciju (Vans et al., 2020). (1. attēls) Ir konstatēts, ka žeņšeņa aktīvā sastāvdaļa ginsenoside-Rd aizsargā pret nieru mazspēju, ko izraisa cisplatīna ievadīšana, samazinot oksidatīvo stresu un kavējot DNS fragmentāciju (Jokozava un Dongs, 2001). Turklāt Astragalosīds IV, no lanolīna spirta iegūts tetracikliskais triterpēna saponīns, kas izolēts noAstragalus propinquusTika konstatēts, ka Šiškins (Leguminosae) uzlabo nieru darbību un fibrozi, inhibējot miR-21-inducētu podocītu dediferenciāciju un mezangiālo šūnu aktivāciju diabēta pelēm. (Vans et al., 2018).

Dibenzociklooktadiēna lignāni

Schisandra chinensis(Turcz.) Beils (Schisandraceae), plaši izmantots ķīniešu savelkošs botāniskais medikaments ar spēju stimulēt piecu viscerālo orgānu Qi, ir pierādījis, ka tā rada terapeitisku efektu dažādu nieru slimību gadījumā (Hanke et al., 1999; Panossian un Wikman, 2008). Schisandrin B (Sch B), kas ir viena no galvenajām aktīvajām sastāvdaļāmSchisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae; Schisandrae Fructus), tika konstatēts, ka tas aizsargā pret ķīmiski izraisītu nefrotoksicitāti, aktivizējot mitohondriju ceļus (Chiu et al., 2008; Lai et al., 2017). Pētījumā, par kuru ziņoja Chiu et al. parādīja, ka ilgstoša ārstēšana ar Sch B uzlaboja nieru mitohondriju antioksidantu spēju, paaugstinot antioksidantu komponentu, piemēram, GSH un -tokoferola (-TOC) un SOD līmeni un aktivitāti žurkām. Sch B ārstēšana, kas var paaugstināt mitohondriju oksidatīvo spēju un uzturēt mitohondriju strukturālo integritāti, kā arī uzlabot mitohondriju antioksidantu spēju, aizsargāta pret nefrotoksicitāti, ko izraisa gentamicīns (Chiu et al., 2008). Turklāt ir pierādīts, ka Sch B arī uzlabo ciklosporīna A (CsA) izraisīto nefrotoksicitāti cilvēka proksimālajās kanāliņu epitēlija šūnās (HK-2), iespējams, nomācot mitohondriju apoptozes ceļu un novēršot autofagiju, uzlabojot antioksidantu spēju. (Lai et al., 2017). Agrīnie pētījumi ir parādījuši, ka Sch B metabolismu veicina citohroms P450, kā rezultātā palielinās ROS signalizācijas molekulas. Ceļa Nrf-2 aktivizēšana var būt saistīta ar Sch B nodrošināto aizsardzību pret CKD. (1. attēls).

Diskusija

Pamatojoties uz mūsu atklājumiem šajā literatūras pārskatā, daži ķīniešu Yang/Qi uzmundrinoši tonizējoši botāniskie medikamenti/augu preparāti ir uzrādījuši labvēlīgu ietekmi uz HNS.caurmitohondriju ceļu starpniecība. Tomēr ir arī daudzas citas Yang / Qi-toniskas botāniskās zāles / augu izcelsmes preparāti, kuriem ir potenciāla ietekme uz HNS ārstēšanu, nepierādot mitohondriju funkciju izmaiņu iesaistīšanos. Piemēram, tika atklāts, ka Eucommia ulmoides Oliv (ES), kas pazīstams arī kā Du-Zhong, plaši izmantots ķīniešu jangtoniskais botāniskais medikaments, mazina nieru bojājumus pelēm ar diabētu, samazinot progresīvo glikācijas galaproduktu (AGE) ražošanu un receptorus. AGE ekspresija un oksidatīvā stresa nomākšana (Do et al., 2018). Lai gan autori pierādīja, ka bioķīmisko mehānismu, kas ir ES labvēlīgās ietekmes pamatā diabētiskās nefropātijā, daļēji izraisīja Nrf2 ceļa aktivizēšana, detalizētāks darbības mehānisms, iespējams, ietver mitohondriju antioksidantu stāvokļa uzlabošanos. Tāpēc vairāk Yang un Qi uzmundrinošu botānisko zāļu/augu preparātu iespējamā labvēlīgā ietekme HNS profilaksē un/vai ārstēšanā un molekulārie mehānismi, kas saistīti ar mitohondriju funkciju uzlabošanu, prasa turpmāku izmeklēšanu. Turklāt šajā rakstā galvenā uzmanība tika pievērsta Yang / Qi uzmundrinošu botānisko zāļu / augu preparātu terapeitiskajam potenciālam pret CKD, modulējot mitohondriju funkcijas pētījumos ar dzīvniekiem. Ir pamatoti turpmāki klīniskie pētījumi par Yang/Qi uzmundrinošām botāniskām zālēm/augu preparātiem un ietekmi uz mitohondriju funkcijām pacientiem ar hronisku nieru slimību.

Secinājums

TCM praksē empīriski pierādījumi par Ķīnas jangu/ci uzmundrinošu tonizējošu botānisko zāļu/augu preparātu priekšrocībām profilaksē/CKD ārstēšanair pierādīts. Ņemot vērā mitohondriju funkcijas kritisko lomu nieru integritātes aizsardzībā, mitohondriju enerģijas metabolisma un antioksidantu stāvokļa uzlabošana nieru audos, iespējams, ir saistīta ar.nieru aizsardzība. Tā kā atšķirīgu ķīmisko struktūru aktīvās sastāvdaļas iedarbojas uz farmakoloģisku iedarbību, izmantojot dažādus signalizācijas ceļus, ķīniešu jangu/ci uzmundrinošo tonisko botānisko zāļu/augu preparātu ietekmi uz CKD var izraisīt vairāku augu komponentu sinerģiska mijiedarbība. Cerams, ka turpmākie pētījumi par bioķīmisko un ķīmisko pamatu, kas ir pamatā ķīniešu jangu/ci uzmundrinošu tonizējošu botānisko zāļu/augu preparātu iedarbībai no mitohondriju perspektīvas, sniegs jaunus ieskatus jaunu zāļu izstrādē profilaksei un/vai.CKD ārstēšana.

Plašāka informācija:wallence.suen@wecistanche.com