Mitohondriju noteikšana pēc augu sekundārajiem metabolītiem: daudzsološa stratēģija Parkinsona slimības apkarošanai

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakts

Parkinsona slimībaslimība(PD) ir viens no visizplatītākajiem un novājinošajiemneirodeģeneratīvsapstākļos, un pašlaik tas pieaug. Aiz PD patoģenēzes ir vairāki disregulēti ceļi; tomēr kritiskie mērķi joprojām nav skaidri. Attiecīgi ir steidzami jāatklāj galvenie PD neregulētie ceļi. Dominējošie ziņojumi ir uzsvēruši mitohondriju un savstarpējo sarunu mediatoru nozīmi neiroloģiskos traucējumos, ģenētiskajās izmaiņās un ar to saistītās PD komplikācijās. Vairāki PD patofizioloģiskie mehānismi, kā arī parasto neiroprotektīvo terapiju zemā efektivitāte un blakusparādības izraisa nepieciešamību atrast jaunus alternatīvus līdzekļus. Pēdējā laikā liela uzmanība ir pievērsta augu sekundāro metabolītu (piemēram, flavonoīdu/fenola savienojumu, alkaloīdu un terpenoīdu) izmantošanai ar PD saistīto izpausmju modulācijā, mērķējot uz mitohondrijiem. Šajā līnijā augu sekundārie metabolīti ir parādījuši daudzsološu potenciālu vienlaicīgai mitohondriju apoptozes un reaktīvo skābekļa sugu modulēšanai. Šī pārskata mērķis bija pievērsties mitohondrijiem un vairākiem disregulētiem PD ceļiem ar augu izcelsmes sekundārajiem metabolītiem.

Atslēgvārdi:neirodeģeneratīvsslimība;Parkinsona slimībaslimība; sekundārie metabolīti; fitoķīmiskās vielas; mitohondriji; signalizācijas ceļš

cistanche bienfaits

1. Ievads

Cilvēkus vienmēr ir skārušas dažādas neiroloģiskas komplikācijas [1,2].Neirodeģeneratīvsslimības lielā mērā ietekmē centrālo un perifēro nervu sistēmu un izraisa gan fizisko, gan garīgo funkciju zudumu [3,4]. Aiz neirodeģenerācijas ir vairāki mehānismi, tostarp neironu iekaisums, oksidatīvais stress, apoptoze, autofagija, kas izraisa šūnu nāvi [1, 3, 5].

Ņemot vērā vairāku neregulētu ceļu iesaistīšanos neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē, šķiet, ka kritisko signalizācijas ceļu atklāšana šādos traucējumos paver ceļu alternatīvu terapiju izstrādei. Attiecīgi ar mitohondrijiem saistītie traucējumi, kā arī savstarpēji saistīts oksidatīvais stress un reaktīvās skābekļa sugas (ROS), šķiet, ir bieži sastopami neirodeģenerācijā iesaistītie mediatori [1,5]. Šajā virzienā mērķēšana uz mitohondrijiem saistītu signalizācijas ceļu varētu pavērt jaunus ceļus cīņāParkinsona slimībaslimība(PD), išēmisks smadzeņu bojājums (IBI), muguras smadzeņu bojājums (SCI), Alcheimera slimība (AD), Hantingtona slimība (HD), multiplā skleroze (MS) un amiotrofiskā laterālā slimība (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,†, Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* un Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Farmācijas zinātņu pētniecības centrs, Veselības institūts, Kermanšahas Medicīnas zinātņu universitāte, Kermanšaha 6734667149, Irāna;

2 Studentu pētniecības komiteja, Kermanšahas Medicīnas zinātņu universitāte, Kermanšaha 6734667149, Irāna; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Farmakognozijas katedra, Farmācijas fakultāte, Gazi Universitāte, 06330 Ankara, Turcija;

4 Santjago de Kompostelas Universitātes Farmācijas fakultātes Organiskās ķīmijas katedra, 15782 Santjago de Kompostela, Spānija

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santjago 8330507, Čīle

Mitohondriji ir vitāli svarīgas eikariotu šūnu sastāvdaļas un ir atbildīgas par šūnu enerģijas ražošanu [7,8], īpaši par aktīvākām ķermeņa šūnām [9]. Mitohondriji piegādā šo enerģiju, izmantojot saistīto kompleksu oksidatīvos fosforilēšanas mehānismus [10]. Papildus enerģijas ražošanas uzdevumam mitohondriji tiek iesaistīti arī procedūrās, kas saistītas ar šūnu izdzīvošanu/nāvi, kā arī jonu un šūnu metālu līdzsvara uzturēšanu [5]. Šīs dažādās funkcijas mitohondrijās veic sastāvdaļu elementi normālos šūnu līdzsvara apstākļos [8]. Neironu disfunkciju gadījumā tiek zaudēts iepriekš minētais šūnu līdzsvars, un neironu šūnās tiek traucēta mitohondriju funkcija [8, 11]. Šādā neironu bojājuma situācijā mitohondriji saskaras ar ROS ražošanas disregulāciju un jutību pret oksidatīvo stresu, izraisot šūnu bojājumus [12,13]. Funkcionālās un morfoloģiskās izmaiņas mitohondrijās un to enzīmu anomālijas izraisa nervu bojājumus un sekojošas neirodeģeneratīvas slimības [8]. Attiecīgi mitohondriju disfunkcija ir viens no neirodeģeneratīvo slimību cēloņiem [5,8,12].

Cistancheirneiroprotektīvsefekti

Neirodeģeneratīvās slimībās mitohondrijiem ir izšķiroša loma nervu šūnu enerģijas un stabilitātes nodrošināšanā, lai novērstu dopamīnerģisko neironu iznīcināšanu PD. Turklāt nenoliedzama ir arī mitohondriju toksīnu loma. Piemēram, 1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns (MPTP) bloķēja kompleksa I aktivitāti mitohondrijās, paaugstināja ROS izvadi un palielināja apoptogēno proteīnu izdalīšanās, kas galu galā izraisa šūnu nāvi [14,15]. Turklāt mitohondrijiem ir cieša saikne ar vairākiem neregulētiem PD ceļiem.

Tātad vienlaicīga mitohondriju mērķēšana un cieši savstarpēji sarunātie mediatori varētu pavērt ceļu PD apkarošanai. PD un citiem NDD nav noteiktas zāles, taču ir izmantotas dažādas stratēģijas, lai kontrolētu saistītos simptomus, ietekmējot neregulētus mehānismus [16]. Ņemot vērā augstāko blakusparādību līmeni un sintētisko terapiju zemāku efektivitāti neironu komplikāciju apkarošanā, dabiskie produkti ir pievērsuši uzmanību jaunām alternatīvām terapijām [17–19]. Līdz ar to augu izcelsmes sekundārajiem metabolītiem ir liela nozīme mitohondriju traucējumu un savstarpēji saistītu iekaisuma/oksidatīvo ceļu modulēšanā neironu traucējumos [8,19]. Šie sekundārie metabolīti vienlaikus vājina mitohondriju funkciju, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp mitohondriju kompleksu un ar ROS saistītu ceļu inhibīciju, apoptotisko ceļu nomākšanu un sinukleīna nepareizi salocītu agregātu ražošanas novēršanu [20, 21].

Iepriekšējā pētījumā tika pārskatīta flavonoīdu loma mitohondriju mērķēšanai uz citoaizsardzību [22]. Fosfoinositīdu 3-kināžu (PI3K)/proteīnkināzes B (Akt) un kodolfaktora eritroīdā -2-saistītā 2. faktora (Nrf2) iesaiste tiek izcelta arī mitohondriju aktivitātes modulēšanā PD laikā [23,24]. Tomēr mitohondriju aktivitāšu modulācijā ir ieviestas dažas iespējamās alternatīvās terapijas. Šis ir pirmais pārskats par mitohondriju ceļu mērķēšanu ar augu sekundārajiem metabolītiem un patoloģisko stāvokļu modulāciju PD.

2. Mitohondriji PD

PD ir viena no visbiežāk sastopamajām neiroloģiskām slimībām ar specifiskiem simptomiem, tostarp miera trīci, rigiditāti un bradikinēziju [8, 25]. Palielinot cilvēku vidējo vecumu, sagaidāms, ka skarto pacientu skaits palielināsies [11,26]. Vidējais pacientu vecums, kam attīstās PD, ir virs 50 gadiem, taču, ņemot vērā dažādu vides un ģenētisko faktoru ietekmi, PD var rasties jaunākā vecumā ar dažādiem simptomiem [26]. Simptomi ir traucēta bradikinēzija, piespiedu kustības, stīvums un problēmas, kas saistītas ar garīgiem traucējumiem [3, 26]. Lai gan neirodeģenerācijas patoģenēzē ir iesaistīti daudzi molekulāri mehānismi, dopamīna sinaptiskā iznīcināšana un mitohondriju disfunkcija ir galvenie dalībnieki [8]. PD fundamentālo neiropatoloģiju raksturo pakāpeniska dopamīnerģisko neironu izsīkšana substantia nigra pars compacta (SNc), kā arī Lūija ķermeņu (LB) un Lewy neirītu (LN) esamība [26]. Šīs olbaltumvielas radās no -sinukleīna, presinaptiskā proteīna neironu šūnās, un dopamīnerģisko neironu iznīcināšanas [25], kas iesaistīti ģimenes un intermitējošā PD. Lai veiktu savas funkcijas, neironiem ir jāpiegādā mitohondriju nodrošinātā enerģija [8,27]. Turklāt mitohondrijiem ir arī būtiska loma nervu šūnu stabilitātes uzturēšanā. Tātad, izjaucot ar mitohondrijiem saistītos mehānismus, nervu šūnas saskaras ar bojājumiem, kam seko neirodeģeneratīvu slimību, īpaši PD, rašanās [8, 12].

Sīkāk, PD laikā mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdes (ETC) un kompleksu I, II, III, IV, V disregulācija izraisa izmaiņas šūnu enerģijā, palielina oksidatīvo stresu, izraisa mutācijas mitohondriju genomā, izraisa DNS deformācijas un maina PD iesaistītos gēnus [28]. Runājot par mitohondriju kompleksu lomu, piecas fermentatīvās apakšgrupas ir iesaistītas oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas enerģijas ražošanā mitohondrijās, izmantojot elektronu migrāciju. Kompleksi tiek saukti par kompleksu I (ubihinona oksidoreduktāze vai NADH dehidrogenāze), kompleksu II (sukcināta dehidrogenāze), kompleksu III (citohroma c-oksidoreduktāzi vai citohroma bc1), kompleksu IV (citohroma c oksidāze) un kompleksu V (ATP sintāze) [25]. ]. Mitohondrijiem ir trīs enzīmu kompleksi, kas ražo dažādus ROS daudzumus [12]. Komplekss I jeb NADH CoQ reduktāze ir viens no svarīgākajiem ROS primārajiem ražotājiem mitohondrijās. PD attīstībā ir iesaistītas šī kompleksa struktūras izmaiņas un oksidatīvie mediatori [29]. Kompleksā I mitohondriju ETC blokatori izraisa PD cilvēkiem un dzīvniekiem, un parkina vai DJ nokauti -1, kas ir saistīti ar iedzimtu PD, liecina par mitohondriju darbības traucējumiem [30]. Inhibitori, kas traucē I kompleksa darbību, piemēram, rotenons un MPTP, izraisa PD. MPTP ievērojami pazemināja dopamīnu un tā metabolītus, kas ietver 3,4-dihidroksifeniletiķskābi (DOPAC) un homovanilskābi (HVA) striatumā [15]. MPTP izveidi PD izraisa mitohondriju anomālijas. Tas ietver virkni incidentu, piemēram, iekšējās mitohondriju membrānas (IMM) depolarizāciju, bojātu oksidatīvo fosforilāciju, paaugstinātu ROS izvadi, mitohondriju matricas pietūkumu, IMM cristae izplešanos, Ca2 un homeostāzes zudumu un apoptogēno proteīnu izdalīšanos caur ārējo mitohondriju membrānu ( OMM), kas galu galā izraisa šūnu nāvi [14]. Komplekss III, līdzīgi kā komplekss I, ir ROS avots mitohondrijās [12,13]. Šajā līnijā ar PD saistītie toksīni MPTP, rotenons, piridabēns, trihloretilēns un fenpiroksimāts traucē mitohondriju enzīmu/kompleksu normālu darbību, radot bojājumus neironu šūnām [25]. Mitohondriju enerģijas ražošanas procedūras laikā tiek ražots arī ROS, kas ietekmē normālu neironu šūnu darbību [25].

cistanche kultūrisms

Turklāt mutācija mitohondriju un nervu šūnu genomos ir vēl viens saistīts traucējumu mehānisms. Attiecīgi 12SrRNS un G11778A mutācijas mitohondriju DNS, kam seko izmaiņas gēnos, kas iesaistīti PD neironu šūnās, piemēram, PINK1 (PTEN inducēta kināze 1), PARK2 (parkin), DJ-1 un LRRKS (bagāts ar leicīnu). atkārtota kināze) izraisa ROS veidošanos. Šis process ir saistīts ar nelīdzsvarotību starp mitohondrijiem un ROS, kā arī šūnu aizsardzības zudumu pret oksidatīvo stresu, mitohondriju autofagiju un -sinukleīna ātruma palielināšanos [8, 25].

Starp citiem mehānismiem PD nozīmīga loma ir mitohondriju dalīšanās un saplūšanas anomālijām. Lai gan mitohondriju disfunkcija ir labi zināma PD, mitohondriju dalīšanās, Drp1 un saplūšanas nelīdzsvarotības loma joprojām nav zināma. Neregulāra mitohondriju mijiedarbība ar Drp1 proteīnu (dalīšanās proteīnu, kas iesaistīts mitohondriju fragmentācijā) ir atbildīga par mitohondriju dalīšanos un ar to saistītajiem disregulētajiem proteīniem, kas iesaistīti PD [8].

No otras puses, uzlabota Drp1 ražošana novērš muskuļu disfunkciju. Turklāt PINK1 mutācijas ir saistītas ar iedzimtu PD. Mitohondriju šķelšanos stimulēja PINK1 / parkin ceļš, un saistītie mutanti disregulē mitohondriju un audu stabilitāti, samazinot mitohondriju dalīšanos. Mutācijas proteīnos -sinukleīnā, Parkinā, PINK1 un DJ1 korelē ar neironu mitohondriju darbības traucējumiem PD [8]. SH-SY5Y šūnās PINK1 līdzsvara izjaukšana izraisīja mitohondriju aktivitātes un autofagijas traucējumus, kas visi tika apgāzti, kad PINK1 tika atkārtoti ieviesta pret RNS traucējumiem (RNAi) izturīga plazmīda. Turklāt mitohondriju morfoloģiskās izmaiņas izraisa PINK1 mutācijas un mitohondriju saplūšanas veicinātāji, mitofusīns 2 (Opa1) un saplūšana 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 un PARK7 ir citi ar ģenētiski saistīti faktori, kuriem ir būtiska loma PD. A30P, E46K un A53T missense mutācijas –sinukleīnā uzlabo -sinukleīna proteīna tieksmi konstruēt -loksnes, kas apvieno un veido LB. Vairāki šī mutanta gēna gadījumi ir konstatēti dažādos iedzimtos PD gadījumos [26]. Turklāt citi faktori, kas cilvēku predisponē PD, ir toksīni un dzelzs deficīts ēdienreizēs [26].

Nrf2 ir būtisks detoksikācijas gēnu modulators, kas palīdz organismam izturēt oksidatīvo stresu [15]. Pārsteidzoši, ka jauni pētījumi liecina, ka polo līdzīgās kināzes 2 (PLK2) ražošana veicina antioksidantu signālu pārraidi, fosforilējot glikogēna sintāzes kināzi 3 (GSK-3), pastiprinot Nrf2 kodola pārnesi, tādējādi aktivizējot antioksidantu atbildes elementus (ARE). . Šim PLK2 varētu būt būtiska loma mitohondriju funkcijas modulēšanā [15].

Levodopa ir viena no primārajām zālēm, ko lieto PD, kas nodrošina dopamīnu kā vielmaiņas prekursoru [31]. Papildus levodopas un citām tradicionālajām terapijām uzmanība ir palielinājusies arī uz dabīgiem produktiem un sekundārajiem metabolītiem [19,25,31]. Tradicionālās PD ārstēšanas pamatā ir dopamīna pārtraukšanas, piegādes un uzglabāšanas mehānisms neironos [31]. Pēdējos gados augu sekundārie metabolīti ir būtiska alternatīva terapija neirodeģeneratīvo slimību apkarošanā, koncentrējoties uz PD.

3. Augu sekundārie metabolīti un mitohondriji

Kā minēts iepriekš, augu sekundārajiem metabolītiem ir dažādas īpašības dažādu neiroloģisko slimību kontrolē un ārstēšanā [19]. Sekundāro metabolītu izmantošana varētu traucēt mehānismus, kas modulē nervu šūnu disfunkcijas [13]. No mehānisma viedokļa šie metabolīti ir parādījuši dažādus antioksidantus, pretiekaisuma un anti-apoptotiskus efektus, kas saistīti ar mitohondriju notikumiem neirodeģeneratīvo slimību kontrolē un novēršanā [26]. Pastāv arī būtiska saikne starp šo metabolītu patēriņu un neirodeģeneratīvo slimību uzlabošanos, mērķējot uz mitohondrijiem [21].

Centienus aizsargāt mitohondrijus un novērst apoptozes un oksidatīvā stresa risku ietekmē ar ROS saistītie fitoķīmisko vielu ceļi [18,32] (1. attēls). Augu sekundārajiem metabolītiem ir arī antioksidanta un modulējoša iedarbība uz nervu šūnu mitohondriju kompleksu/enzīmiem, stimulējot mitohondriju biosintēzi, izmantojot sirtuīnu1 (SIRT1), peroksisomu proliferatoru aktivētu receptoru gamma koaktivatoru 1-alfa (PGC-1). , transkripcijas faktors A, mitohondriju (TFAM) un Nrf1 ceļi, kas bloķē mitohondriju dalīšanos [33] un saglabā tā membrānas stabilitāti [32].

4. PD modulācija ar fitoķīmisko vielu palīdzību, mērķējot uz mitohondrijiem

Sekundārie metabolīti ir parādījuši daudzsološu ietekmi uz neirodeģeneratīvām slimībām, īpaši uz PD, mērķējot uz mitohondrijiem [19, 25, 34]. PD ir sarežģīta neirodeģeneratīva slimība, ko raksturo mitohondriju disfunkcija, oksidatīvais stress un neiro iekaisums. Šajā rindā polifenolu, terpēnu / terpenoīdu un alkaloīdu ietekme uz PD mitohondrijiem tiek izcelta, izmantojot dažādus mehānismus.

4.1. Polifenolu ietekme uz mitohondrijiem PD

Polifenoli ir galvenie sekundārie metabolīti, kas modulē mitohondrijus PD laikā. Šo sekundāro metabolītu struktūra ir balstīta uz fenilgredzeniem, tostarp četrām galvenajām flavonoīdu, lignānu, stilbēnu un fenolskābju kategorijām [6,13,25]. Savukārt flavonoīdiem ir septiņas apakšvienības, kas ietver flavonolu, flavonu, flavanonu, flavanonolu, flavanolu, antocianīnu un izoflavonu [13,35]. Polifenoli novērš nepareizi salocītas -sinukleīna agregācijas veidošanos, kā arī mazina oksidatīvo stresu, apoptotiskos un iekaisuma procesus, ko izraisa mitohondriju darbības traucējumi [21].

Baicaleīns ir vadošais aktīvais Scutellaria baicalensis saknes flavonu elements un samazina mitohondriju darbības traucējumus in vivo un in vitro eksperimentā, ko izraisa 6-hidroksidopamīns (6-OHDA) [36,37]. Izolētā smadzeņu mitohondrijā ārstēšana ar baicaleīnu samazināja rotenona izraisīto ROS veidošanos, ATP trūkumu un mitohondriju pietūkumu. Jāatzīmē, ka baicaleīns palielināja mitohondriju elpošanas darbību izolētās mitohondrijās. Šie atklājumi liecina, ka baikaleīns ir atbilstošs antioksidants ar mitohondriju mērķēšanu ar preventīvām īpašībām pret rotenona izraisītu neirotoksicitāti [38].

Puerarīns, izoflavons, kas iegūts no Pueraria thomsonii, uzrādīja terapeitisku iedarbību uz mitohondrijiem, samazinot 1-metil-4-fenilpiridīnija (MPP plus ) toksicitāti in vitro PD modelī [36]. PC12 šūnās un primārajos žurku vidus smadzeņu neironos puerarīns samazināja slāpekļa oksīda (NO) izraisīto neirotoksicitāti PD, paaugstinot mitohondriju enzīmu argināzi-2, lai selektīvi regulētu mitohondriju disfunkciju [39]. Turklāt ir plaši konstatēts, ka ubikvitīna-proteasomu sistēmas darbības traucējumi neironā pastiprina PD. Puerarīns arī novērsa apoptozi MPP plus inducētās SH-SY5Y šūnās, palielinot šūnu izdzīvošanu, uzlabojot morfoloģiskās izmaiņas un samazinot apoptozes ātrumu, modulējot ubikvitīna-proteasomu sistēmu [40]. Citā pētījumā flavonoīdi norādīja uz mitohondriju enzīmu kompleksa I (piemēram, luteolīna, fisetīna, robinet, miricetīna, ramnetīna un baikaleīna) un III (piemēram, hispidulīna un eupafolina) enzīmu kompleksa terapeitisko potenciālu [13]. Turklāt flavonoīdi aizsargājās pret dopamīna samazināšanos un ROS ierosināšanu PD [25].

Polifenolu vielas, piemēram, kvercetīns un resveratrols sarkanvīnā, arī uzrādīja terapeitisku potenciālu uz mitohondrijiem, inhibējot apoptozi [13, 20]. Ārstēšana ar resveratrolu arī atjaunoja rotenona izraisīto mitohondriju membrānas potenciālu, mainīja mitohondriju dinamiku un pagarināja sadrumstalotos mitohondrijus SH-SY5Y šūnās [41]. Kvercetīnam bija arī būtiska loma mitohondriju bioģenēzes veicināšanā [42]. SH-SY5Y šūnās, kas pakļautas MPP plus vai lipopolisaharīdiem (LPS), pirmapstrāde ar kvercetīnu būtiski samazināja mitohondriju bojājumus. Tirozīna hidroksilāzi un mitohondriju kontrolējošos proteīnus gan regulēja kvercetīns [43]. Kā aprakstīts iepriekš, PD izraisa mitohondriju darbības traucējumi un slikta mitofagija. Ar 6-OHDA apstrādātām PC12 šūnām kvercetīna ievadīšana uzlaboja mitohondriju kvalitātes kontroli, samazināja oksidatīvo stresu un paaugstināja mitofagijas marķieru līmeni. Turklāt žurkām ar PD kvercetīns mazināja 6-OHDA izraisīto PD līdzīgu motorisko anomāliju progresēšanu, samazināja neironu nāvi un mitohondriju disfunkciju [44]. Turpmākie pētījumi liecina, ka tika pieņemts, ka kvercetīna analīze uzlabo mitohondriju ETC anomālijas un tiek regulēta. Šī aktivitāte ir neiroaizsardzības pamats, kas parādīts mitohondriju neirotoksīna izraisītā parkinsonismā [45]. Hiperozīds, kvercetīna 3-o-galaktozīds, ir flavonola glikozīds, kas in vitro eksperimentā samazināja mitohondriju apoptotisko signālu pārraidi PC12 šūnās [46].

Silibinīns, flavonolignāns, kas iegūts no Silybum marianum, ir parādījis modulējošu lomu mitohondriju membrānas potenciālos (MMP) in vivo eksperimentā ar MPTP izraisītu PD modeli pelēm [47]. Silibinīna neiroprotektīvais mehānisms ietver mitohondriju bojājumu samazināšanos un oksidatīvās aizsardzības sistēmas nostiprināšanos. Dopamīnerģiskā nervu aizsardzība tiek panākta, stimulējot mitofagiju, kas novērš bojāto mitohondriju kaitīgās sekas. Šie dati liecināja, ka silibinīnu var turpināt pētīt kā PD ārstēšanas iespēju [48]. Citā pētījumā silibinīns ievērojami samazināja MPTP izraisītos motoriskos traucējumus un dopamīnerģisko neironu deģenerāciju. Rezultāti liecina, ka silibinīnam ir šādas priekšrocības MPTP izraisītos PD modeļos, kas sasniegti, palielinot mitohondriju membrānas potenciāla stabilitāti [49]. Cits lignānu ģimenes loceklis, šisandrīns, samazināja ROS līmeni, samazināja Ca2 plus ietekmi un atjaunoja mitohondriju membrānas caurlaidības spējas [25].

Naringenīns, flavanons, uzrādīja regulējošu efektu neironos un mazināja mitohondriju darbību. Šis efekts tika panākts, palielinot MMP un samazinot ROS, ietekmējot Nrf2/ARE ceļu in vitro eksperimentā ar Sprague Dawley žurku smadzeņu neironiem [50]. Turklāt naringenīns inhibēja ar mitohondrijiem saistīto bioenerģētiku un redoksu disfunkcijas, ko cilvēka neiroblastomas SH-SY5Y šūnās izraisīja metilglioksāls, izmantojot Nrf2 / GSH ceļus [51]. Ir pierādīts, ka naringīns, glikozilēts naringenīns, aizsargā pret PD dzīvnieku modeļos. Žurku striatum un substantia nigra pars compacta (SNpc) naringīns samazināja rotenona izraisītu dopamīnerģisko toksicitāti. Subcelulārs naringīns samazināja rotenona izraisīto mitohondriju funkcijas, stabilitātes un bioenerģētikas samazināšanos dzīvnieku SNpc, izmantojot Nrf{9}}mediētu ceļu [52].

Izoliquiritigenīns ir halkona flflavonoīds, kas iegūts no Glycyrrhizae uralensis. Izoliquiritigenīna pirmapstrāde pilnībā kavēja ROS veidošanos, kā arī MMP izkliedi un citohroma c klātbūtni citoplazmā [53]. Nrf2 / ARE ceļa induktori, piemēram, izoliquiritigenīns no lakricas, parādīja potenciālu mitohondriju funkcijas saglabāšanu oksidatīvā stresa un neirodeģeneratīvo slimību modeļos, kā arī nodrošināja unikālu stratēģiju, lai novērstu un ārstētu ar novecošanos saistītus neirodeģeneratīvos traucējumus, īpaši PD [23]. .

Fenolskābes, fenolu apakškopa, tostarp ellagīnskābe un ferulskābe, ietekmēja mitohondrijus un tādējādi aizsargāja tos no ar ROS saistītiem ceļiem [32]. Protokatehualdehīds ir vēl viena fenolskābe, kas iegūta no Salvia miltiorrhiza saknes un kam ir aizsargājoša iedarbība uz mitohondrijiem, bloķējot ROS veidošanos un saglabājot kompleksa I aktivitāti MPP plus inkubētās SH-SY5Y šūnās, kas novērtētas in vitro eksperimentā [15]. . Šajā līnijā cita fenolskābe, kofeīnskābe, kas iegūta no tējas, vīna, kafijas utt., bloķēja ROS veidošanos un normalizēja mitohondriju aktivitāti 6-OHDA inducētajā PD SH-SY5Y šūnu modelī. [54]. PD MPTP dzīvnieku modelī kofeīnskābes fenetilesteris samazināja dopamīnerģisko neirodeģenerāciju un dopamīna zudumu. Turklāt tas samazināja MPP plus izraisītu neirotoksicitāti in vitro un efektīvi novērsa MPP plus izraisītu mitohondriju citohromu c un apoptozi. Rezultātā kofeīnskābe varētu palīdzēt aizkavēt vai apturēt PD progresēšanu [55].

Galvenie antioksidanti, ko satur neapstrādāta olīveļļa, ir fenola produkti, un daudzuma ziņā olīveļļā ir visbagātākā secoiridoīdu klase [6]. Oleuropeīns un ligstrosīds ir divi galvenie secoiridoīdi, kas atrodami olīveļļā un var tikt ražoti pret hidroksitirozolu un tirozolu. Oleuropeīns samazināja superoksīda anjonu ātrumu mitohondrijās [56]. Pelēm izšķīdušajās smadzeņu šūnās hidroksitirozols novērsa mitohondriju membrānas potenciāla depolarizāciju un samazināja mitohondriju kompleksu I, II un IV funkcijas. Tirozols uzrādīja aizsardzības funkciju pret MPP plus dopamīnerģiskajos neironos [6]. Atbilstoši tam zaļās un melnās tējas polifenoliem ir neticami spēcīga antioksidantu radikāļu attīrīšanas ietekme uz mitohondriju membrānas fragmentiem smadzenēs [18]. Tējas polifenoli varētu saglabāt dopamīna neironus, dramatiski nomācot ar DA saistītus bojājumus, inhibējot DA oksidāciju, konjugējot ar DA hinoniem, attīrot ROS un modulējot antioksidatīvos signālu ceļus Nrf2-Keap1 un PGC-1 [57 ]. Saskaņā ar Nrf2 modulāciju pinocembrins, propolisa flavonoīds, nodrošināja mitohondriju un šūnu drošību, nomācot ERK1/2 un vājinot Nrf2 [58].

Kurkumīns, polifenols, kas iegūts no Curcuma longa, aizsargāja mitohondriju funkciju PD, bloķējot MPP plus un ROS ražošanas aktivitāti in vivo un in vitro eksperimentā [36, 42, 59] un novēršot mitohondriju membrānas bojājumus PD [18, 19]. ,34]. Mērķējot uz precīzu mehānismu, vanilīns, fenola aldehīds, samazināja rotenona izraisīto ROS veidošanos un mitohondriju darbības traucējumus SH-SY5Y šūnās [54]. Tā kā citam fenola savienojumam, luteolīnam, kas iegūts no Perilla frutescens nobriedušām sēklām, arī bija profilaktiska loma ROS veidošanā un uzturēja mitohondriju aktivitāti normālā līmenī [46,60]. Cits fenola savienojums, epigallokatehīna gallāts (EGCG), katehīna veids, kas iegūts no zaļās tējas, inhibēja mitohondriju darbības traucējumus, stimulējot AMP aktivētās proteīna kināzes (AMPK) ceļu [61].

Hesperidīns, flavonoīda glikozīds, ko bieži novēro citrusaugļos, in vivo eksperimentā ar pelēm uzrādīja aizsargājošu efektu uz mitohondrijiem, modulējot mitohondriju kompleksu I, IV un V [62]. Flavonoīdu/fenola savienojumu ķīmiskās struktūras ir parādītas 2. attēlā.

Tāpēc vairākos pētījumos tika apgalvots, ka flavonoīdi un fenola savienojumi varētu būt noderīgi PD profilaksē/ārstniecībā, mērķējot uz mitohondrijiem un saistītiem apoptotiskiem/oksidatīviem mediatoriem, tostarp MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax attiecība, PI3K/Akt, kodolfaktors Kappa-B (NF-κB), PGC-1 un kompleksu I, II un IV aktivitāte.

4.2. Alkaloīdi un mitohondriji PD

Alkaloīdi ir primārās fitoķīmiskās vielas ar slāpekļa atomiem, parasti kā cikliskas sistēmas daļa vai kombinācijā. Šī fitoķīmisko vielu klase ietekmē sociālo dzīvi, ekonomisko stāvokli un cilvēka dzīves veselības aspektus dažādu slimību, īpaši PD, gadījumā [63,64]. Nikotīns ir dabiski sastopams alkaloīds, kas atrodams Nicotiana tabacum saknēs un lapās. Nelielos daudzumos tas pārsvarā ir sastopams arī dažāda veida Solanaceae dzimtas šķirnēs, piemēram, kartupeļos, tomātos, baklažānos un paprikas čili. Nikotīns inhibē ETC no NADH līdz kompleksam I, bloķē NADH-ubikinona reduktāzes darbību, kā rezultātā izmērāmi samazinās mitohondriju uzņemtā skābekļa daudzums. Nomācot I kompleksu, nikotīns izraisīja mazāku elektronu samazināšanos un līdz ar to mazāku ROS veidošanos [65]. Citā pētījumā nikotīns traucēja mitohondriju apoptozes ceļu un pasargāja neironus pret oksidatīvā stresa izraisītu apoptozi [32]. Kā norāda Xie et al., nikotīns ir saistīts ar mazāku iespēju iegūt PD. Nikotīns nomāca MPP plus un kalcija izraisītu mitohondriju augstas amplitūdas pietūkumu, kā arī citohroma c izdalīšanos no neskartiem mitohondrijiem SH-SY5Y šūnās. Viņu rezultāti liecina, ka nikotīnam bija no receptoriem neatkarīga neiroprotektīva ietekme PD laikā, mazinot MPP plus , kalcija izraisītu mitohondriju un citohroma c [66]. Cits ziņojums parādīja, ka nikotīns izraisīja mitohondriju dinamiku un ietekmēja mitohondriju piederību no mikrotubuliem, ievērojami palielināja IP3 receptoru klasterizāciju un modulēja mitohondriju un endoplazmatiskā tīkla komunikāciju, kā arī palielināja mitohondriju bioģenēzi kultivētos hipokampu neironos [67]. Nikotīns mazās devās in vivo un in vitro ir arī uzrādījis mitohondriju ietekmi, saglabājot mitohondriju funkciju žurku CNS [68]. Saskaņā ar šiem atklājumiem nikotīns inhibēja H2O2-inducēto astrocītu apoptozi, izmantojot mitohondriju ceļu, stimulējot 7 nikotīna acetilholīna receptorus (7-nAChR), un astrocīti, kas ir saistīti ar imunoloģiskām reakcijām, ir saistīti ar PD. Turklāt, ņemot vērā astrocītos izteikto 7-nAChR spēju, tā varētu būt potenciāla terapeitiska pieeja neirodeģeneratīvām slimībām [69].

Kofeīns (1,3,7-trimetilksantīns) ir dabā sastopams alkaloīds, kas atrodams kafijā, tējā un kakao augos [70]. Kofeīns var bloķēt ROS veidošanos un uzlabot mitohondriju aktivitāti. Tas arī palielina mitohondriju veidošanos, stimulējot Nrf2-keap1 un PGC-1, kas ir saistīti ar mitohondriju bioģenēzi, kā arī tam ir savstarpēji saistīti antioksidantu un pretiekaisuma mehānismi. Turklāt kofeīns atjauno transkripcijas gēnus, kas iesaistīti dažādās aktivitātēs, piemēram, šūnu nāvē, šūnu cikla kontrolē, oksidatīvajā stresā un ar mitohondriju funkciju saistīto gēnu ekspresijā [70].

Berberīns ir izohinolīna alkaloīds, kas atrodams dažādos ārstniecības augos, īpaši tajos, kas pieder pie Berberis ģints [71]. Ir pierādīts, ka PD dzīvnieku modeļos berberīnam piemīt neiroprotektīvas īpašības. Šim nolūkam pētnieki pētīja berberīna subcelulāro lokalizāciju un asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​caurlaidību PD šūnu modelī un zebrafish PD modelī, izmantojot fluorescējoši marķētu berberīna atvasinājumu [72,73]. Viņu pētījumā berberīna atvasinājums uzrādīja savu anti-PD iedarbību, viegli izejot cauri BBB. Tas arī ātri un precīzi uzkrājās PC12 šūnu mitohondrijās saskaņā ar subcelulārās lokalizācijas analīzi. Turklāt tas aizsargā pret 6-OHDA izraisītu šūnu nāvi, mazina MPTP izraisītu PD līdzīgu uzvedību un palielina dopamīnerģisko neironu zudumu PD skarto zebrazivju smadzenēs [72].

Embelīns ir dabisks augu produkts, kas atklāts Lysimachia punctata (Primulaceae) un Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) augļos [74]. Rezultāti parāda, ka N27 dopamīnerģiskās šūnas sākas no MPP plus izraisīta oksidatīvā stresa un apoptozes. Ar embelīnu apstrādātajām šūnām bija augstāks pAMPK, SIRT1 un PGC1 līmenis, kas liecina par uzlabotu mitohondriju bioģenēzi. Turklāt embelīns nodrošināja in vivo aizsardzību pret MPTP izraisītu striatālā dopamīna un mitohondriju bioģenēzes ceļa samazināšanos [75].

Izorinkofilīns ir nozīmīgs tetracikliskais oksindola alkaloīds, kas identificēts no ķīniešu augu izcelsmes līdzekļa Uncaria rhynchophylla, ko Austrumāzijā jau vairākas paaudzes izmanto neiroloģisku traucējumu mazināšanai [76]. Pētījumā konstatēts, ka izorinofilīns būtiski samazināja MPP plus izraisīto apoptotisko šūnu nāvi PC12 šūnās un masveidā samazināja MPP plus izraisītās endoplazmatiskā tīkla stresa reakcijas, kas abas ir saistītas ar dopamīnerģisko neironu nāvi PD [77]. Citā pētījumā tika pierādīts, ka unikālajam alkaloīdam leonīnam, kas iegūts no Herba Leonuri (tradicionālā ķīniešu medicīna), ir aizsargājoša iedarbība uz mitohondrijiem PD un bloķēja oksidatīvo stresu [78].

Iepriekš minētie pētījumi ietvēra iespējamu alkaloīdu pielietojumu mitohondriju mērķēšanai, lai novērstu un ārstētu PD. Attiecīgi alkaloīdi modulē vairākus signālus/mediatorus, tostarp ROS, Nrf{0}}keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs un SIRT1.

4.3. Terpēni un mitohondriji PD

Terpēni ir augu sekundāro metabolītu klase, kam piemīt neiroprotektīva iedarbība, regulējot ar mitohondriju saistītus ceļus. Terpēns/terpenoīdi ir izgatavoti no izoprēna vienībām vai modificētām struktūrām. Pamatojoties uz izoprēna vienību skaitu to molekulu struktūrā, terpēnus/terpenoīdus klasificē monoterpēnus, seskviterpēnus, diterpēnus, triterpēnus un tetraterpēnus [79].

Karotinoīdi ir daudz augu fotosintēzes pigmentos, un to molekulārais sastāvs ir tetraterpēni (8-izoprēna polimērs). Likopēns, dabisks karotinoīds, uzlaboja mitohondriju strukturālās membrānas spējas un ATP attiecību, vienlaikus inhibējot Bax, un ar to saistītais Bcl-2 līmeņa pazemināšanās nodrošināja aizsardzību pret iekaisumu un oksidatīvo stresu neironu šūnās [32]. Citā pētījumā likopēna terapija samazināja mitohondriju depolarizāciju un citohroma c izdalīšanos neironos, kas liecina, ka mitohondriju membrānas integritāte tika saglabāta [80]. Turklāt likopēns samazināja MPP plus izraisīto mitohondriju ROS veidošanos, kā arī mitohondriju morfoloģiskās izmaiņas. Viņu pētījumā likopēns nomāca MPP plus izraisītu mitohondriju caurlaidības pārejas (MPT) poru atvēršanos. Likopēna profilaktiskās priekšrocības attiecībā uz MPP plus izraisītu citotoksicitāti varētu būt saistītas ar tā iesaistīšanos mitohondriju aktivitātes uzlabošanā. Šie atklājumi liecina, ka likopēns varētu būt noderīga terapeitiskā pieeja PD [81].

Kaur et al. arī ziņoja, ka likopēns kavē citohroma c izdalīšanos no mitohondrijiem. Rezultāti apstiprina likopēna piedevu terapeitisko potenciālu rotenona izraisītā PD, kas uzrādīja labvēlīgu ietekmi neirodeģeneratīvās slimībās, modulējot oksidatīvo stresu [82]. Astaksantīns, keto struktūras karotinoīds mikroaļģēs Haematococcus Pluvialis, novērsa mitohondriju darbības traucējumus un modulēja ROS veidošanos in vivo un in vitro eksperimentā [83]. Ar dokozaheksaēnskābi acilētais astaksantīna esteris būtiski kavēja PD progresēšanu MPTP izraisītā peļu modelī. Tas parādīja potenciālu lomu dopamīnerģisko neironu nāves regulēšanā smadzenēs, izmantojot mitohondriju mediētu ceļu, kā arī JNK un p38MAPK ceļus [84].

SH-SY5Y šūnās pentacikliskais triterpenoīds, ko sauc par Āzijas skābi, aizsargā pret šūnu bojājumiem un mitohondriju darbības traucējumiem, ko izraisa H2O2 vai rotenons. Rotenona izraisīto no sprieguma atkarīgā anjonu kanāla un mitohondriju membrānas potenciāla izkliedes palielināšanos bloķēja Āzijas skābe. Turklāt, lai nodrošinātu mitohondriju membrānas stabilitāti, Āzijas skābe samazināja Bax ražošanu un palielināja Bcl-xL līmeni [85]. Rotenona izraisītā šūnu modelī Āzijas skābe izglāba mitohondrijus pret oksidatīviem bojājumiem un apoptozi. Āzijas skābe arī palielināja MMP izolētā mitohondriju modelī, saglabājot membrānas integritāti un ATP veidošanos. Rezultāti liecina, ka mitohondriji ir būtiski PD, un Āzijas skābe ir daudzsološa iespēja PD profilaksei un ārstēšanai [86].

Andrografolīds, diterpenoīdais laktons, uzrādīja aizsargājošu iedarbību uz mitohondrijiem, bloķējot ROS veidošanos un modulējot mitohondriju darbības traucējumus, līdzsvarojot ATP līmeni gan in vivo, gan in vitro modeļos. Andrografolīds arī uzlaboja depolarizēto mitohondriju dzēšanu, izmantojot no parkina atkarīgu ceļu [87]. MPTP iedarbībai pakļautām pelēm ārstēšana ar andrografolīdu mazināja uzvedības traucējumus un samazināja dopamīnerģisko neironu zudumu, kā arī rotenona izraisītu šūnu nāvi in ​​vitro. PD laikā andrografolīds novērsa pārmērīgu mitohondriju šķelšanos un neironu bojājumus [88].

Karnozīnskābe, diterpēns rozmarīnā, stimulēja mitohondriju saplūšanas proteīnu, mitofusīnu 1 un 2 (MFN1 un MFN2) un optisko atrofiju 1 (OPA1). Tas arī bloķēja dalīšanās proteīnu ar dinamīnu saistīto proteīnu 1 (DRP1). Turklāt parkins aktivizēja IKK / NF-κB ceļu un palielināja OPA1 proteīna ražošanu ar karnozīnskābes palīdzību [89]. Šajā rindā karnozīnskābe samazināja PD parakvāta modeļa negatīvo ietekmi uz mitohondriju aktivitāti, vienlaikus samazinot ROS / reaktīvo slāpekļa sugu (RNS) veidošanos. Līdz ar to karnozīnskābe stimulēja Nrf2 SH-SY5Y šūnās, modulējot PI3K/Akt ceļu, izraisot augstākus antioksidantu enzīmus [90]. MMP tika traucēts, no sprieguma atkarīgais anjonu kanāla 1 (VDAC1) proteīns tika bloķēts, un pēc apstrādes ar 6-OHDA SH-SY5Y šūnās tika palielināts citosola citohroma c līmenis; tomēr karnozīnskābe novērsa šādas sekas. Stimulējot PINK1/parkīna mediēto mitofagiju, karnozīnskābe, šķiet, mazina 6-OHDA neirotoksicitāti [91]. Rezultātā karnozīnskābi var uzskatīt par neiroprotektīvu līdzekli PD ārstēšanai, izmantojot ar mitohondrijiem saistītus ceļus.

Ir pierādīts, ka bosvelīnskābes, pentaciklisko triterpēnu grupa no Boswellia ģints, samazina rotenona izraisītu mitohondriju darbības traucējumus, inhibējot interleikīna (IL)-6/signāla devēju un transkripcijas aktivatoru-3 (STAT3). )/NF-κB signalizācijas ceļi [92]. Mocību skābe ir triterpēns, kas atrodams ārstniecības augos, tostarp Rosa rugosa un Potentilla Chinensis, kas ievērojami nomāca ROS intracelulāro agregāciju un Bax/Bcl-2 attiecību, ko SH-SY5Y šūnās izraisa MPP plus. Šis efekts galvenokārt tika panākts, stimulējot PI3K/Akt/GSK{10}} signalizācijas ceļu. Viņu rezultāti liecina, ka mocīšanas skābe varētu būt iespējamais sāncensis preklīniskākiem pētījumiem par PD profilaksi un ārstēšanu [93].

Catalpol, iridoīds glikozīds, kas iegūts no Rehmannia glutinosa Libosch saknes, samazināja mitohondriju darbības traucējumus, samazinot ATP veidošanos un paaugstinot MPP plus līmeni. Tas arī samazināja kalcija ievadi neironu šūnās, ROS uzkrāšanos un MPT poras [94, 95].

Starp citiem terpenoīdiem ginsenosīdiem-Rg1, triterpenoīdam ar vadošo lomu žeņšeņa iedarbībā, var būt preventīva ietekme uz oksidatīvo stresu pret mitohondriju darbības traucējumiem in vivo eksperimentā [96, 97]. Žeņšeņs, Panax sugas (Araliaceae) sakne, ir tradicionāla ķīniešu augu izcelsmes medicīna un mūsdienās izplatīta un plaši izmantota dabiskā medicīna. Žeņšeņa galvenie farmakoloģiski aktīvās sastāvdaļas ir žeņsenosīdi, un tie ir saistīti ar lielāko daļu žeņšeņa darbību [98]. Ir pierādīts, ka ginsenosīdiem-Rg1 (G-Rg1) piemīt terapeitiskas priekšrocības ar zemāku in vitro un in vivo toksicitāti. Tas palīdz arī pret dažādiem neiroloģiskiem traucējumiem, īpaši progresējošām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, PD [99]. Šāda ginsenosides-Rg1 iedarbība ietver pretiekaisuma, antioksidācijas un anti-apoptotisko lomu pastiprināšanu. Tas ir arī parādījis potenciālu nomākt eksitotoksicitāti un Ca2 plus pārmērīgu pieplūdumu neironos, uzturēt šūnu ATP koncentrāciju un aizsargāt neironu strukturālo integritāti. Ūdeņraža peroksīda un citu ROS pārpalikums, ko rada ļoti reaģējoša dzelzs koncentrācija, var izraisīt mitohondriju darbības traucējumus un pastiprinātu dopamīna metabolismu. Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) samazināja dzelzi krāsojošo šūnu skaitu ar MPTP ārstēto peļu SN [96]. Tika arī atklāts, ka ginsenosīds Rb1 (pie 10 M) ievērojami uzlaboja šūnu izdzīvošanu salīdzinājumā ar kontrolēm, atgūstot MMP un samazinot Ca2 plus pārmērīgu pieplūdumu mitohondrijās, kā rezultātā palielinājās mitohondriju radītā enerģija primāri kultivētajos peļu dopamīnerģiskos neironos. Turklāt tika konstatēts, ka ginsenosīds Re labo un kompensē noteiktus mitohondriju kompleksa IV trūkumus PINK1-nulldopamīnerģisko šūnu līnijās, palielinot chaperonu LRPPRC, Hsp90 un Hsp60 ekspresijas līmeni, atjaunojot optimālo NO signālu. Notoginsenosīds R2 (NGR2), notoginsenosīds, kas izolēts no P. notoginseng, samazināja mitohondriju nāvi SH-SY5Y šūnās, izmantojot MEK1/2–ERK1/2 ceļus un nomācot 6-OHDA izraisītu oksidatīvo stresu. P. žeņšeņa saknes ūdens ekstrakts arī inhibēja šūnu nāvi MPP plus apstrādātajās SH-SY5Y šūnās, samazinot ROS pārmērīgo sintēzi un inhibējot no mitohondrijiem atkarīgo apoptozes ceļu, par ko liecina samazināta Bax/Bcl-2 attiecība, citohroms c atbrīvošanu un kaspāzes-3 aktivitāti [100]. Alkaloīdu/terpenoīdu ķīmiskās struktūras ir parādītas 3. attēlā.

Kopumā terpēniem/terpenoīdiem bija labvēlīga anti-PD iedarbība, mērķējot uz mitohondrijiem, tādējādi nomācot komplekso I–III aktivitāti, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} un IL-6/STAT3/NF-κB. 1. tabulā parādīta augu sekundāro metabolītu modulējošā ietekme uz mitohondrijiem un savstarpēji saistītiem mediatoriem pret PD profilaksi/ārstēšanu.

5. Secinājumi

Mitohondriji ir daudzsološi mērķi cīņā pret vairākām neirodeģeneratīvām slimībām, īpaši PD. Tā kā mitohondriju kompleksiem/enzīmiem un savstarpēji saistītiem oksidatīviem/apoptotiskiem mediatoriem ir izšķiroša nozīme PD, daudzmērķu terapijas nodrošināšana pret šo slimību varētu pavērt jaunus ceļus daudzsološu ārstēšanas metožu atrašanai. Augu sekundārie metabolīti ir daudzmērķu līdzekļi neirodeģenerācijas apkarošanai, izmantojot pretiekaisuma, anti-apoptotisku un antioksidantu iedarbību. Fitoķīmisko vielu potenciāls vienlaikus mērķējot uz mitohondrijiem un savstarpēji saistītiem mediatoriem, varētu bruģēt ceļu PD ārstēšanā. Šajā rindā IV kompleksu, MIMP aktivitāte. PINK1/parkin, ROS. NAV Bc-2/Bax koeficienta, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs un SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl un STAT3/NF-kB modulē fitoķīmiskās vielas, kas iet cauri mitohondrijiem, lai ārstētu/novērstu PD (4. attēls).

Neskatoties uz to efektivitāti, fitoķīmiskās vielas cieš no sliktas biopieejamības, nestabilitātes/šķīdības/selektivitātes, ātra metabolisma un klīrensa, kas ierobežo to koncentrāciju plazmā un terapeitisko pielietojumu PD. Tātad fitoķīmisko vielu piemērotu piegādes sistēmu (piemēram, nanodaļiņu, micellu, liposomu un cieto lipīdu nanodaļiņu) izpēte varētu novērst ierobežojumus to lietošanā cīņā pret PD, palielinot šūnu uzņemšanu, biopieejamību, efektivitāti un neiroprotektīvo augu specifiku. atvasinātie sekundārie metabolīti [79].

4. attēls. Fitoķīmiskās vielas izmanto vairākus mehānismus, lai ārstētu PD, kas iziet cauri mitohondrijiem. Neskatoties uz to efektivitāti, fitoķīmiskās vielas cieš no sliktas biopieejamības, nestabilitātes/šķīdības/selektivitātes, ātra metabolisma un klīrensa, kas ierobežo to koncentrāciju plazmā un terapeitisko pielietojumu PD. Tātad fitoķīmisko vielu piemērotu piegādes sistēmu (piemēram, nanodaļiņu, micellu, liposomu un cieto lipīdu nanodaļiņu) izpēte varētu novērst ierobežojumus to lietošanā cīņā pret PD, palielinot šūnu uzņemšanu, biopieejamību, efektivitāti un augu izcelsmes neiroprotektīvo vielu specifiku. sekundārie metabolīti [79]. Šis pētījums izceļ fenola savienojumu, alkaloīdu, terpenoīdu un dažādu fitoķīmisko vielu potenciālu, apkarojot PD, kas iziet cauri mitohondrijiem saistītiem ceļiem. Turpmākajos ziņojumos jāiekļauj papildu pirmsklīniskie pētījumi, lai atklātu kritisko mitohondriju mērķēšanu PD, kam seko labi kontrolēti klīniskie pētījumi, lai novērtētu fitoķīmiskās vielas kā efektīvas ārstēšanas metodes. Turklāt ļoti svarīgi būtu atklāt mitohondriju tiešo lomu un ar to saistīto augu sekundāro metabolītu labvēlīgo ietekmi uz PD pirmsklīniskajām un klīniskajām pazīmēm. Šādi ziņojumi vēl vairāk izcels fitoķīmisko vielu potenciālu PD profilaksē, pārvaldībā un ārstēšanā.