Mērķtiecība uz mitohondriju caurlaidības pārejas porām, lai novērstu ar vecumu saistītus šūnu bojājumus un neirodeģenerāciju 3. daļa

SIRT3 kalpo aizsargājošai lomai ROS ražošanas kavēšanā, bet tas var arī darboties, lai deacetilētu CypD un kavētu mPTPopening [83]. Tā kā SIRT3 ir atkarīgs no NAD+ līmeņiem, CypD atveres ir atkarīgas arī vismaz NAD+ līmeņos.

Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir parādījuši, ka pastāv cieša saikne starp NAD+ līmeni un atmiņu. NAD+ ir būtisks koenzīms, kas var reaģēt ar dažādiem enzīmiem, lai piedalītos dažādos vielmaiņas un regulēšanas procesos organismā. Organisma vielmaiņas procesā NAD+ var arī spēlēt svarīgu lomu antioksidācijā, pretiekaisuma un enerģijas metabolismā.

Daži jaunākie pētījumi atklāja, ka pazemināts NAD+ līmenis var būt saistīts ar dažām neiroloģiskām slimībām, piemēram, senils kognitīviem traucējumiem un Alcheimera slimību. Šo slimību gadījumā atmiņas traucējumi ir ļoti izplatīts simptoms. Tāpēc cilvēki sāka izpētīt attiecības starp NAD+ un šīm slimībām.

Daudzi eksperimenti ir parādījuši, ka NAD+ līmeņa paaugstināšana var ievērojami uzlabot atmiņu, īpaši vecāka gadagājuma cilvēku atmiņu. Vienā eksperimentā pētnieki baroja peles ar pārtiku, kas satur NAD+, un atklāja, ka peļu kognitīvās spējas ir ievērojami uzlabojušās, daudz labāk nekā kontroles grupai.

Turklāt pētījumi ir arī parādījuši, ka NAD+ arī spēlē nozīmīgu lomu neironu aizsardzībā un atjaunošanā. Dažos neironu bojājumu gadījumos NAD+ var veicināt autofagijas procesu, aktivizējot SIRT1, tādējādi noņemot bakteriofāgus un atkritumus un veicinot šūnu atjaunošanos un reģenerāciju. Neironu bojājumi bieži ir cieši saistīti ar atmiņas zudumu, tāpēc NAD+ ir arī liels potenciāls atmiņas uzlabošanā.

Kopumā attiecības starp NAD+ līmeņiem un atmiņu nav atdalāmas. Tā kā cilvēki turpina padziļināt pētījumus šajā jomā, es uzskatu, ka nākotnē būs vairāk vietas un iespējas izpētīt šo jomu un sniegt lielāku ieguldījumu vecāka gadagājuma cilvēku atmiņas uzlabošanā un pretnovecošanās novēršanā. Gaidīsim turpmāko notikumu attīstību kopā! Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Līdz ar to, NAD+ koncentrācijai samazinoties kā aizsardzības ceļa aktivācijas blakusproduktam, SIRT3 nespēj inhibēt CypD izraisītu mPTP atvēršanos [81, 83].

SIRT3 vienlaicīga ietekme uz ROS ražošanu un CypD rada mijiedarbību starp abiem, kas nodrošina papildu mPTP atvēršanu. Kā tika apspriests iepriekš, SIRT3 aktivitātes samazināšanās izraisa proapoptotiskā ceļa aktivāciju, izmantojot ROS izraisītu DDR [12,77]. Jo īpaši p53 saistās ar CypD, veidojot kompleksu, kas izraisa mPTP atveres [44].

Tādējādi ROS ražošana un CypD aktivizēšana ir savienota, izmantojot SIRT3 inhibīciju. Poru atveres neaprobežojas tikai ar CypD mijiedarbību ar p53. Nesen tika noteikta saistība starp metformīnu, AMP kināzi (AMPK), peroksisomu proliferatora aktivēto receptoru (PPAR)/mitohondriju ceļu un CypD kardiomiocītos [84].

Ir zināms, ka AMPK aktivizēšana aizsargā sirdi no miokarda infarkta un sirds mazspējas [84]. Tādējādi, tā kā tika konstatēts, ka metformīns aktivizē AMPK, metformīns var būt potenciāls impulss, kas veicina miokarda aizsardzību.

Metformīns atcēla oksidatīvā stresa izraisīto fizisko mijiedarbību starp PPAR un ciklofilīnu D (CypD), un šo mijiedarbību atcelšana bija saistīta ar mPTP veidošanās kavēšanu [84]. Tādējādi tika konstatēts, ka metformīna aizsargājošā iedarbība uz miokardu saplūst mPTP.

1.4. Novecošanās, samazināts mūža ilgums un neirodeģeneratīvas slimības kā mPTP atvēršanas blakusprodukti.

mPTP atvēršanās kļūst biežāka un ilgāka kā blakusprodukts palielinātai ROS ražošanai līdz ar vecumu un sekojošai ROS izraisītai ROS izdalīšanai [51, 53].

mPTP atveres izraisa ROS izdalīšanos, kas savukārt stimulē proapoptotiskos ceļus, kas noved pie turpmākām atverēm [12, 54–56]. Sakarā ar aizsardzības ceļa atkarību no NAD+, NAD+ izsīkšana noved pie aizsargceļu inhibīcijas, atstājot proapoptotisko signālu pretējo iedarbību neapstrīdami [81, 83].

Tādējādi ir jārisina mPTP atvēršanas ietekme uz vispārējo novecošanās fenomenu. Jau sen tiek uzskatīts, ka ROS uzkrāšanās izraisa oksidatīvo stresu un tam sekojošo novērojamo novecošanās fenomenu [85].

Nesen ROS iesaistei šūnu novecošanā ir pievērsta liela uzmanība organisma novecošanā. Tiek uzskatīts, ka šūnu novecošanos ierosina genoma bojājumi, kas aktivizē DDR un turpmākos ceļus, kas izraisa augšanas apstāšanos [86].

Novecojošo šūnu uzkrāšanās organisma audos ir samērīga ar pieaugošo vecumu, un novecojošās šūnas samazina cilmes un cilmes šūnu skaitu, kā rezultātā tiek traucēta audu reģenerācijas spēja [87–89].

Ņemot vērā, ka ROS ir būtiska loma šūnu novecošanā un mPTP ir būtiska loma ROS izdalīšanā, tāpēc ir iespējams, ka mPTP veicina novecošanās progresēšanu.

Neskatoties uz zināšanām par mijiedarbību starp ROS un mPTP, maz ir paveikts saistībā ar saistību starp mPTP un šūnu novecošanos. Hofers un kolēģi pētīja žurku ventrikulāro subsarkolemālu (SSM) un starpfibrilāro (IFM) mitohondriju jutību pret Ca2+-inducētām mPTP atverēm ar novecošanos un kaloriju ierobežojumu [90].

Viņi atklāja, ka IFM novecošanas laikā ir paaugstināta jutība pret mPTP atverēm. Ca{0}} aiztures samazināšanās tika novērota līdz ar novecošanu, īpaši novecošanas laikā [90]. Ir svarīgi atzīmēt, ka SSM neuzrādīja tādus pašus rezultātus, un mPTP saistība ar novecošanos var būt atkarīga no audu veida.

Neskatoties uz SSM, šie rezultāti liecina, ka mPTP ir nozīme šūnu novecošanās indukcijā un tādējādi audu veidošanā, par ko liecina Ca{0}} aiztures samazināšanās.

Kā aprakstīts iepriekš, genoma bojājumi ierosina šūnu ceļu, kas izraisa novecošanos. Tā kā ir zināms, ka ROS izdalīšanās caur mPTP spēj izraisīt DDR, ir skaidrs, ka pastāv saistība starp mPTP atvēršanos, šūnu novecošanās indukciju un šūnu un audu novecošanos. Vēl viens ierosinātais mehānisms, ar kura palīdzību mPTP atvēršana noved pie šūnu novecošanās, ir paaugstināts autofagija.

Lai gan parasti tiek uzskatīts, ka autofagija palielina ilgmūžību, jo tā spēj attīrīt bojātos proteīnus un disfunkcionālos organellus, ļoti augstā līmenī tā var būt kaitīga [91]. Paaugstināta autofagija saīsināja dzīves ilgumu C.

elegans, kam trūkst seruma/glikokortikoīdu regulētās kināzes-1 (sgk1) palielinātas mitohondriju caurlaidības dēļ [91]. Turklāt pelēm, kurām bija sgk-1, bija zemāks mitohondriju caurlaidības līmenis, normāls autofagijas līmenis un normāls dzīves ilgums. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, sgk-1 tiek ierosināts modulēt mPTP atvēršanos, kas savukārt veicina mitohondriju caurlaidību, autofagiju un dzīves ilgumu [91].

Tā kā mitohondriju caurlaidība ir uzlabota, ja nav sgk-1, var secināt, ka mūža ilguma samazināšanās kā paaugstinātas autofagijas blakusprodukts, iespējams, ir saistīta ar palielinātu mPTP aktivitāti. Neirodeģeneratīvo slimību, īpaši PD, pētījumi ir atklājuši nozīmīgus atklājumus attiecībā uz mPTPopenings un novecošanos. .

PD raksturo divas parādības, tostarp dopamīnerģisko neironu zudums substantiangrā [92] un proteīna alfa-sinukleīna [93] ļoti nešķīstošu fibrillaraggregātu uzkrāšanās.

Nesen Ludtmans un kolēģi [64] pētīja attiecības starp monomēru un oligomēru-sinukleīnu, ko kodē gēns SNCA, un to turpmāko ietekmi uz mPTPopenings un šūnu nāvi.

Kamēr -sinukleīns monomēra formā uzlabo ATP sintāzes efektivitāti, pēc proteīnu agregācijas un sekojošas oligomēru formas veidošanās tiek novērota toksiska funkcijas palielināšanās.

Konkrēti, kā tas attiecas uz mPTP, oligomēri inducē ATP sintāzes beta apakšvienības selektīvu oksidāciju, kā rezultātā palielinās mPTP atvēršanās iespējamība.

Šis atklājums ir nozīmīgs no pluripotentām cilmes šūnām (iPSC-) iegūti neironi, kuriem ir SNCA trīskāršošana, ģenerē -sinukleīna agregātus, kas mijiedarbojas ar ATP sintāzi un inducē mPTP atvēršanos, izraisot neironu nāvi [94].

Tomēr PD nav pilnībā raksturots ar neironu nāvi. Pacientiem, kuri cieš no PD, ir dokumentēts antioksidanta proteīna (proteīna-disulfidereduktāzes) glutationa (GSH) zudums, mitohondriju kompleksa I aktivitātes samazināšanās, palielināts DNS oksidatīvais bojājums un paaugstināts brīvā dzelzs līmenis melnajā substanijā [95, 96]. .

Kā minēts iepriekš, ROS ražošana palielinās līdz ar vecumu, īpaši I un III kompleksos ar elektronu transporta kavēšanu [51, 52]. Turklāt ROS uzkrāšanās mitohondrijās var izraisīt ROS izraisītu ROS izdalīšanos caur mPTP [53].

ROS, kas izdalās no mitohondrijiem, var sabojāt kodola DNS un izraisīt proapoptotiskus signālus, kas stimulē turpmākas mPTP atveres [54–56]. Tādējādi mPTP saista divus galvenos procesus, kas saistīti ar PD: inmitohondriju kompleksa I aktivitātes samazināšanās, kas izraisa palielinātu mitohondriju ROS, kas savukārt veicina mPTP atvēršanos un sekojošu ROS izdalīšanos, izraisot palielinātu DNS bojājumu [51–56].

Ir arī svarīgi atzīmēt, ka PD gadījumā tiek novērots neiroiekaisums [64], un iekaisums izraisa ārpusšūnu paskābināšanos [33], kas savukārt palielina ROS veidošanos šūnā, veicinot turpmāku mROS izdalīšanos no mitohondriju matricas caur mPTP [5, 34]. , 35].

PD etioloģija ir sarežģīta un daudzfaktorāla, kas ietver vides faktorus, ģenētisko uzņēmību un novecošanos, kas kopā veicina slimības progresēšanu [97].

Iepriekš apskatītie atklājumi liecina, ka mPTP, iespējams, ir arī potenciāla loma PD patoģenēzē. Ar vecumu saistītas mPTP disfunkcijas attiecas uz vecumu saistītās patoloģijās, ko izraisa dažādi faktori, piemēram, iekaisums, un tās ir izplatītas. Iekaisums ir agrīns AD patoģenēzes posms [98], un neiroiekaisums ir process, kas notiek PD [99].

Kā tika minēts iepriekš, ārpusšūnu paskābināšanās var palielināt ROS veidošanos, kas izraisa palielinātu PT, atverot mPTP [59]. mPTP disfunkcija var būt iesaistīta arī AD progresēšanā.

Vēlākajos posmos AD raksturo masīva amiloid-beta (A ) nogulsnēšanās parenhīmā un smadzeņu asinsvadu sieniņās [100, 101]. Jaunākie atklājumi liecina, ka mitohondriju bojājumi AD ir saistīti ar A toksicitāti [102–105].

Daži piemēri ietver samazinātu mitohondriju elpošanas ķēdes funkciju [105, 106], palielinātu mitohondriju ROS veidošanos [105, 107] un izmaiņas mitohondriju struktūrā[108].

A sugas mijiedarbība ar noteiktiem mPTP regulatoriem, iespējams, ir atbildīga par iepriekš minēto bojājumu. Konkrēti, tika konstatēts, ka A sugas mijiedarbība ar CypD un CypD ekspresijas regulēšana samazina mPTP aktivācijas slieksni [109].

Ir pierādīts, ka ADmouse modelis, kas pārmērīgi ekspresē amiloīda prekursoru proteīna (mAPP) mutantu cilvēka formu, demonstrē paaugstinātu CypD līmeni [109]. Tādējādi šķiet, ka A ir svarīgs starpnieks, kas savieno AD ar mPTP.

CypD tiek uzskatīts par būtisku sastāvdaļu mitohondriju caurlaidības pārejas poru (mPTP) veidošanā [4,110]. Du et al. atklāja, ka mitohondriju funkcija un mācīšanās/atmiņa tika ievērojami uzlabota pelēm ar CypD deficītu [109, 111].

Šie rezultāti liecina, ka poru veidošanās ir nepieciešams solis AD patoģenēzē un ka CypD ablācija pelēm nodrošina mūža aizsardzību pret A izraisītu mitohondriju un uzvedības disfunkciju[111].

Citi pētījumi liecina, ka A oligomēri izraisa masveida Ca(2+) iekļūšanu neironos un veicina mitohondriju Ca(2+) pārslodzi un mitohondriju PT [112].

Tas ir svarīgi, jo, kā minēts iepriekš, Ca2+ pārslodze var izraisīt mPTP aktivāciju [49, 50]. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp salicilāts un sulindaka sulfīds, spēja inhibēt mitohondriju Ca2+ pārslodzi, pateicoties mitohondriju depolarizācijai. Šie pētījumi uzsver mPTP disfunkcijas lomu neirodeģeneratīvās slimībās.

1.5. Iespējamās terapijas, lai mazinātu mPTP atvēršanu.

Iepriekšējie darbi liecina, ka mPTP atvēršanai ir nozīme gan ievainojumos, gan novecošanā, tāpēc mērķtiecīga terapija, lai kavētu nepārtrauktu un biežu mPTP atvēršanu, var veicināt ilgmūžību un veselības ilgumu (1.

Kā minēts iepriekš, tiek uzskatīts, ka PD, AD un citi ar vecumu saistīti traucējumi ir mPTP atvēršanas blakusprodukti. Pētījumi, kas tieši vai netieši ir vērsti uz mPTP, ir sadalīti divās jomās.

Pirmā joma ietver ārstniecības līdzekļus, kam nepieciešama kāda veida mijiedarbība ar CypD, un otrā joma ietver terapijas, kurām nav nepieciešama mijiedarbība ar CypD [113].

No terapijām, kas inhibē CypD, ciklosporīns A (CsA) ir izraisījis lielu interesi, jo tas ir parādījis citoprotektīvas īpašības šūnu modeļos, jo tas spēj traucēt CypD mijiedarbību ar mPTP [114]. Konkrēti, ir pierādīts, ka CsA bloķē mitohondriju Ca2+ izplūdi un ļauj mitohondrijiem uzkrāt lielu daudzumu Ca2+ [115]. Mehānisms, kas ir atbildīgs par palielinātu Ca2+ aizturi, liecina par mPTP. slēgšana [45].

Šo punktu atbalsta Kromptons un kolēģi, kuri atklāja, ka mitohondriju spēja saglabāt Ca2+ CsA klātbūtnē ir saistīta ar mPTP CsA inhibīciju [116]. Jo īpaši tika pierādīts, ka CypD ir CsA mērķis [117].

mPTP atveres tika pētītas išēmiskā reperfūzijas bojājuma gadījumā žurku sirdīs, lai noteiktu CsA efektivitāti sirds aizsardzībā. Sirds aizsardzība tika novērota šaurā diapazonā no {{0}},2 līdz 0,4 μM, jo ieguvumi tika zaudēti, ja koncentrācija pārsniedza 0,4 μM [118].

Neskatoties uz šiem daudzsološajiem rezultātiem, jaunākie klīniskie pētījumi parādīja, ka CsA nespēja uzlabot klīniskos rezultātus un novērst nelabvēlīgu kreisā kambara remodelācijas stacionāru pacientiem ar akūtu priekšējā ST segmenta pacēluma miokarda infarktu (STEMI) [117]. Tas rada jautājumus par CypD mērķēšanas dzīvotspēju, lai veicinātu sirds aizsardzību.

Iespējams, ka šie šķietami pretrunīgie pētījumi par CSA piedāvāto sirds aizsardzību var tikt izskaidroti ar zāļu ievadīšanas līdzekļiem. Tā kā sirdsdarbības aizsardzība tika novērota šaurā diapazonā sirds sirdsdarbībai, iespējams, ka klīniskajā pētījumā ievadītā deva 2,5 mg/kg ķermeņa svara bija pārāk zema/augsta koncentrācija [117].

Turpmākus pētījumus, kas atbalsta CypD kā dzīvotspējīgu kardioprotektīvu mērķi, veica Parodi-Rullman et al. inducēts miokarda infarkts žurkām [119]. Viņi atklāja, ka CypD inhibīcijai ir kardioprotektīva iedarbība žurku mātīšu reperfūzētās sirdīs, kurām ir infarkts, bet ne atkārtotas perfūzijas gadījumā, un iedarbība tiek novērota tikai akūtas pēcinfarkta traumas laikā.

CypD joprojām ir dzīvotspējīgs mērķis ar vecumu saistītām patoloģijām, lai gan zāļu ievadīšanas laiks un devas ir jāpilnveido un jāoptimizē, lai parādītu skaidrus ieguvumus pacientam.

CypD inhibitors, CsA atvasinājums Nmetilizoleicīna-4-ciklosporīns (NIM811), ir pētīts kā terapeitiska alternatīva tikai CsA. Pētījumā, kas tika veikts, lai noteiktu NIM811 efektivitāti mPTP inhibēšanā, tika konstatēts, ka, pievienojot NIM811 žurku hepatocītiem, tika novērsta gan mitohondriju caurlaidības pārejas sākums, gan apoptoze [114].

NIM811 potenciāls samazināt mitohondriju caurlaidību un uzlabot šūnu izdzīvošanu ir pierādīts arī dzīvnieku modeļos muguras smadzeņu traumas [120], traumatiska smadzeņu trauma[121] un pakaļējo ekstremitāšu išēmijas-reperfūzijas traumas [122] gadījumos.

Uzmanība ir pievērsta CypD neatkarīgai terapijai (1. tabula). Jo īpaši melatonīns ir pētīts kā potenciāls mPTP inhibitors, kam nav nepieciešama CypDinteraction.

Ir pierādīts, ka melatonīns kavē mPTP aktivāciju, par ko liecina samazināts mitohondriju pietūkums un palielināta Ca{0}} kapacitāte [123]. To vēl vairāk atbalsta Andrabi et. al, kas pētīja melatonīna ietekmi uz mPTPopenings žurku smadzeņu modeļos [124]. Citohroma c izdalīšanās tika izmantota, lai novērtētu poru atvēršanos, un žurkām, kas tika ārstētas ar melatonīnu, tika novērota ievērojama citohroma izdalīšanās samazināšanās [124].

Šie rezultāti apstiprinātu apgalvojumu, ka melatonīns patiešām kavē mPTP aktivāciju. Cerebrospinālā šķidruma pēcnāves analīze liecina par ievērojamu inmelatonīna koncentrācijas samazināšanos ar vecumu [125], kas teorētiski varētu veicināt palielinātu mPTP atvēršanos novecošanas laikā. mPTPopenings izraisa mitohondriju pietūkumu, ārējās mitohondriju membrānas plīsumu un sekojošu starpmembrānu proteīnu izdalīšanos [126].

Tāpēc melatonīna papildināšana var būt viena no iespējām, lai nomāktu mPTPopening gados vecākiem pieaugušajiem, kuriem, iespējams, ir salīdzinoši zems melatonīna līmenis.

Papildus melatonīnam citas no CypD neatkarīgas terapijas ietver mitomērķētus savienojumus (1. tabula). Mitotēriski ārstniecības līdzekļi, kas darbojas bez CypDinteraction, ietver elektronu attīrītājus, kanēļa anilīdus, N-fenilbenzamīdus un izoksazolus.

Viena maza molekula, kas tieši vērsta pret mPTP, ir (E)-3-(4-fluor-3-hidroksifenil)-N-naftalīna-1-il-akrilamīds (22. savienojums), kanēļa anilīds, kas kavē oksidatīvo stresu un ķīmiskā šķērssaistītāja izraisītu mPTP atvēršanos [127].

Ir arī citas jaunas no CypD neatkarīgas terapijas, kas klasificētas tajā pašā kanēļa anilīdu sērijā un pilda līdzīgas funkcijas kā savienojums 22. Viens piemērs ir GNX-4728, kas tika ievadīts amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) peles modelī. Tika konstatēts, ka GNX-4728 palēnina slimības progresēšanu, uzlabo motoriskās funkcijas un pagarina dzīves ilgumu gandrīz divas reizes.

Turklāt tika konstatēta Ca2+ aizture, kas atkal liecina par mPTP slēgšanu [128]. Attiecībā uz N-fenilbenzamīdiem visievērojamākais terapeitiskais kandidāts ir savienojums 4 (3-(benziloksi)-5-hlor-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamīds) . 4. savienojums izraisīja no koncentrācijas atkarīgu kalcija aiztures kapacitātes (CRC) palielināšanos permeabilizētām HeLa šūnām, kas liecina par mPTP inhibīciju [129].

Izoksazols, savienojums 1, 5-(3-hidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazola-3-karboksamīds, radīja līdzīgus rezultātus izolētās peles sugas mitohondrijās. modelis. Tika pierādīts, ka 1. savienojums inhibē mitohondriju pietūkumu, netraucējot inermitohondriju membrānas potenciālu [130]. ​​Elektronu uztvērēji ir mikromērķīgi ārstniecības līdzekļi, kas darbojas, ja nav CypD mijiedarbības.

Dažas no visvairāk pētītajām zāļu terapijām šajā kategorijā ir SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 un MitoTEMPO. SS-31 var palielināt šūnu izdzīvošanu un samazināt intracelulāro ROS neironu N2A šūnās, kas apstrādātas ar t-butilhidroperoksīdu (tBHP) [131]. XJB-5-131var uzlabot novecojušu siržu pēcshēmisko atjaunošanos, samazināt Ca2+-inducēto pietūkumu mitohondrijās un samazināt kopējo mROS līmeni kardiomiocītos [132].

Tika arī novērots, ka XJB{0}} uzlaboja motoriskās prasmes un kognitīvās funkcijas žurkām ar traumatisku smadzeņu traumu. Šie rezultāti tiek uzskatīti par blakusproduktu mROS līmeņa pazemināšanai un sekojošai kardiolipīna oksidācijas novēršanai [133]. Gan MitoQ, gan EUK-8 izmanto tos pašus elektronu iztvaikošanas mehānismus kā iepriekš minētās terapijas.

MitoQ terapeitiskā iedarbība tika pārbaudīta žurku sirds išēmijas un reperfūzijas bojājumu gadījumā, un MitoQ samazināja šūnu nāvi un samazināja mitohondriju bojājumus [134]. EUK-8 iedarbība tika pārbaudīta presimptomātiskām sirds/muskuļu specifiskajām mangāna superoksīda dismutāzes (Mn-SOD-) deficīta pelēm. Tika novērots, ka EUK{8}} nomāca sirds disfunkcijas progresēšanu un mazināja ROS veidošanos un oksidatīvos bojājumus[135].

Atkal, lai gan iepriekš minētās terapijas tieši nesadarbojas ar mPTP, tās samazina ROS līmeni vai ražošanu mitohondrijās, kas izraisa mPTP atvēršanās kavēšanu.

MitoTEMPO ir pētīts kā potenciāls terapeitisks līdzeklis AD ārstēšanā. Nesen tika veikts pētījums, kurā A toksicitāte, kas ir AD pazīme, tika mērīta primāri kultivētos peles neironos. Apstrādājot ar MitoTEMPO, tika konstatēts, ka A-inducētā mitohondriju superoksīda ražošana un neironu lipīdu oksidācija bija ievērojami samazināta.

Turklāt tika novērota aizsargājoša iedarbība uz mitohondriju bioenerģētiku, par ko liecina saglabātais mitohondriju membrānas potenciāls [136]. Šie rezultāti liecina, ka MitoTEMPO ir potenciāls aizsargāt neironu funkciju AD. Kamēr iepriekšējās terapijas ir izstrādes stadijā, viena terapija ir apstiprināta akūta išēmiska insulta ārstēšanai Japānā.

Edaravone ir brīvo radikāļu iznīcinātājs, kas rada neiroprotektīvu efektu. Mehānisms, kādā tas tiek paveikts, ir līdzīgs citiem attīrītājiem, jo ​​edaravons uztver un samazina pārmērīgu ROS [137]. Līdzīgi, tāpat kā ar citiem tīrīšanas līdzekļiem, terapija iedarbojas uz saistību starp ROS un mPTP aktivāciju. Tādējādi kā edaravona ievadīšanas blakusprodukts tiek novērota ROS samazināšanās un mPTP aktivācijas samazināšanās.

2. Kopsavilkums un secinājumi

Pašlaik tiek uzskatīts, ka mitohondriju disfunkcijai ir nozīmīga loma audu deģenerācijā un funkciju zudumā, kas notiek vairākās orgānu sistēmās ar vecumu.

Galvenais faktors šajā procesā ir reaktīvo skābekļa sugu veidošanās novecojušu šūnu mitohondrijās, kas savukārt ir saistīta ar šūnu nāvi, novecošanos un audu bojājumiem. Šķiet, ka mitohondriju caurlaidības pārejas porām ir nozīmīga loma ROS ražošanā līdz ar novecošanos. Piemēram, nepārtraukta mPTP atvēršana un mROS atbrīvošanās izraisīja DNS bojājumus. Citoprotektīvie ceļi tiek aktivizēti, lai novērstu oksidatīvos bojājumus; tomēr nepārtraukta šo ceļu aktivizēšana noved pie NAD+ izsīkuma.

Tā kā gan PARP1, gan sirtuīna aizsardzības ceļi ir atkarīgi no NAD+, tie zaudē spēju nomākt mPTP atvēršanos un kavē mROS izdalīšanos un veidošanos. Šie atklājumi norāda uz mPTP inhibīciju kā potenciālu terapeitisku mērķi ar vecumu saistītiem traucējumiem. Mitotēriski savienojumi un mazas molekulas, piemēram, NIM811, vismaz dzīvnieku modeļos ir pierādījušas panākumus, veicinot šūnu izdzīvošanu apstākļos, kas saistīti ar ievērojamiem šūnu bojājumiem, piemēram, muguras smadzeņu bojājumiem, traumatisku smadzeņu traumu un išēmisku insultu.

Neskatoties uz to, uz mPTP mērķētu zāļu lietošana medicīniskajā vidē joprojām ir nenotverama. Par to liecina CsA, kas nespēja uzlabot klīniskos rezultātus un novērst nelabvēlīgu kreisā kambara remodelāciju pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Elektronu savācējs edaravoners joprojām ir viens no vienīgajiem mPTP mērķētajiem medikamentiem, kas apstiprināts klīniskai lietošanai kā neiroprotektīvs līdzeklis.

Turpmākie pētījumi būtu vērsti uz šo mazo molekulu ilgtermiņa izmantošanas izpēti gados vecākiem dzīvniekiem, lai noteiktu to ietekmi uz hronisku smadzeņu, muskuļu un skeleta sistēmas un sirds un asinsvadu sistēmu traucējumu attīstību un progresēšanu.

Interešu konflikti

Autori paziņo, ka viņiem nav interešu konfliktu.

Pateicības

Šim pētījumam finansējumu nodrošināja Nacionālais novecošanas institūts, ASV Nacionālie veselības institūti (AG036675) un ASV armijas medicīniskās izpētes un materiālu pavēlniecības CDMRP programmas grants DM160252.

Atsauces

[1] N. Sun, RJ Youle un T. Finkel, "The mitochondrial basic ofaging", Molecular Cell, vol. 61, Nr. 5, 654.–666. lpp., 2016. gads.

[2] DV Ziegler, CD Wiley un MC Velarde, "Šūnu novecošanās mitohondriālie faktori: ārpus novecošanās brīvo radikāļu teorijas", Aging Cell, sēj. 14, Nr. 1, 2015. gada 1.–7.lpp.

[3] SI Liochev, "Reaktīvās skābekļa sugas un novecošanās brīvo radikāļu teorija", Free Radical Biology & Medicine, sēj. 60, lpp. 2013. gada 1.–4.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Ciklofilīna D zudums atklāj kritisku lomu mitohondriju caurlaidības pārejā šūnu nāvē", Nature, sēj. 434, Nr. 7033, 658.–662. lpp., 2005. gads.

[5] RA Elisejevs, G. Filippovs, J. Veloss u.c., "Ciklofilīna Dīna loma smadzeņu mitohondriju rezistencē pret caurlaidības pāreju", Neurobiology of Aging, sēj. 28, Nr. 10, 1532.–1542. lpp., 2007. gads.

[6] J. Jordán, V. Ceña un JH Prehn, "Mitohondriju kontrole no neironu nāves un tās loma neirodeģeneratīvos traucējumos", Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, Nr. 2, lpp. 129–141, 2003.

[7] CP Connern un AP Halestrap, "Mitohondriju ciklofilīna piesaiste mitohondriju iekšējai membrānai oksidatīvā stresa apstākļos, kas veicina kalcija jutīga nespecifiska kanāla atvēršanu", The BiochemicalJournal, sēj. 302, Nr. 2, 321.–324. lpp., 1994. gads.

[8] H. Rotenbergs un JB Hoks, "Ceļš no mitohondriju ROS līdz novecošanai iet caur mitohondriju caurlaidības pārejas porām", Aging Cell, sēj. 16, Nr. 5, 943.–955. lpp., 2017. gads.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova un SJ Sollott, "Mitochondrialreactive skābekļa sugas (ROS) and ROS-induced ROSrelease", Physiological Reviews, vol. 94, Nr. 3, 909.–950. lpp., 2014. gads.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitohondriju un citoplazmas ROS ir pretēja ietekme uz dzīves ilgumu", PLoS Genetics, sēj. 11, Nr. 2, pants e1004972, 2015. gads.

For more information:1950477648nn@gmail.com