Tau veicina kognitīvo noturību Alcheimera slimības pacientiem, aktivizējot CGAS-IFN ceļu Microglia

Alcheimera slimībai (AD), kas ir visizplatītākā vēlīnās demences forma, ir ilgs asimptomātisks periods, kura laikā pakāpeniski nogulsnējas amiloid-beta plāksnes un tau agregāti, kas galu galā nonāk simptomātiskā periodā ar kognitīvās funkcijas samazināšanos un citiem simptomiem. Lai gan šīs transformācijas mehānisms nav zināms, tas atbilst iedzimtas imūnās atbildes, asinsvadu un vielmaiņas izmaiņām. Viena nukleotīda polimorfismi iedzimtajos imūngēnos ir saistīti ar jutību pret sporādisku novēlotu AD, kas liecina, ka sliktas iedzimtas imūnās atbildes veicina izziņas samazināšanos.

Noklikšķiniet, lai cistanche tubulosa kapsulas Alcheimera slimībai

Pretvīrusu atbildes ceļi AD gadījumā tiek regulēti un regulē mikroglia slimības reakcijas, tostarp imūnsistēmas aktivizēšanu/nomācību un sinapses atzarošanu novecošanas gadījumā un neirodeģeneratīvās slimības. Cikliskā GMP-AMP sintetāze (cGAS) ir galvenais pretvīrusu DNS sensors, kas saistās ar divpavedienu DNS (dsDNS) un katalizē cikliskā GMP-AMP (cGAMP) veidošanos, tādējādi aktivizējot interferona gēnu stimulatoru (STING). STING piesaista TANK saistošo kināzi 1 (TBK1) un veicina TBK1 autofosforilāciju, lai aktivizētu tipa -1 interferona (IFN-I) ekspresiju.

Pētījumi liecina, ka cGAS-STING ceļš izraisa kaitīgu IFN-I aktivāciju vairāku neirodeģeneratīvu slimību, tostarp Parkinsona slimības (PD), amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) un Hantingtona slimības (HD) gadījumā. cGAS-STING aktivācija saasina amiloīda patoloģiju 5xFAD pelēm. Lai gan tau aktivizē cGAS-STING ceļu un palielina NF-κB signālu pārraidi mikroglijā in vitro, joprojām nav zināms, kā cGAS aktivācija predisponē smadzenes ar tau saistītu izziņas samazināšanos.

2023. gada 24. aprīlī Li Gana komanda uzņēmumā Weill Cornell Medicine (līdzautori Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin un Yige Huang) publicēja rakstu Tau aktivizēšana mikroglia cGAS-IFN samazina MEF2C izraisīto kognitīvo noturību dabas neirozinātnēs. Šajā pētījumā autori pētīja cGAS-STING-IFN signalizācijas ceļa aktivizēšanu mikroglijās no pelēm ar P301S tau patoloģiju un cilvēkiem ar AD pacientiem.

Izmantojot uzvedības, elektrofizioloģiskās un viena kodola (sn) RNS sekvencēšanas pieejas, mēs parādām, ka Cgāzu notriekšana ir spēcīga aizsardzība pret ietekmi, kas saistīta ar sinaptiskiem un kognitīviem deficītiem, ko izraisa MEF2C transkripcijas tīkls, MEF2C ir gēns, kas saistīts ar kognitīvo noturību. Vienšūnu kodola (sn) RNS sekvencēšanas analīze AD pacientiem atklāja arī IFN-I gēna disregulāciju mikroglijā un MEF2C transkripcijas tīklu neironos.

Kā cGAS-STING ceļš tiek aktivizēts mikroglijā? Kā citozola DNS sensors cGAS var tikt aktivizēts ar mitohondriju vai kodola DNS noplūdi. Pētnieki atklāja, ka pēc tau fagocitizācijas tas pastāv mitohondrijās un lizosomās, un tau šķiedras var izraisīt mtDNS izdalīšanos citoplazmā. Samazinot mtDNS, tau izraisītā interferona reakcija tiek vājināta atkarībā no devas ar mtDNS koncentrāciju.

Izmantojot Morisa ūdens labirinta testu, pētnieki atklāja, ka Cgas nokauts ievērojami uzlaboja P301S peļu telpiskās mācīšanās un atmiņas spējas. Tau izraisīti hipokampu sinaptiskās plastiskuma defekti ir saistīti ar atmiņas zudumu, kas saistīts ar tau patoloģiju. Mērot ilgtermiņa potenciāciju (LTP), ko izraisīja Theta sprādziena stimulācija (TBS) hipokampā, tika atklāts vēlīns LTP deficīts P301S pelēm, ko izglāba Cgas gēna izslēgšana. Turpinot mērīt PSD-95, ierosinošo postsinaptisko terminālu marķieri hipokampa CA1 reģionā, pētnieki atklāja, ka Cgas gēna iznīcināšana uzlabo tau patoloģijas izraisīto PSD-95 samazināšanos CA1 piramīdas neironos.

Izmantojot snRNA-seq, mēs noskaidrojām, ka aizsardzība, ko nodrošina cGAS inaktivācija, bija saistīta ar uzlabotu kognitīvās noturības gēna MEF2C transkripcijas tīklu. MEF2C ir AD riska gēns, un variācijas MEF2C lokusā ir saistītas ar cilvēka intelekta atšķirībām. SnRNA-seq analīzē MEF2C bija viens no visvairāk regulētajiem gēniem diferenciālajā gēnu ekspresijā (DEG) pēc Cgas notriekšanas. Gan gāzes izsitums, gan cGAS farmakoloģiskais inhibitors TDI-6570 inducēja MEF2C mērķa gēna ekspresiju tau peles neironos, kas liecina, ka kognitīvā aizsardzības mehānisma pamatā ir paaugstināts MEF2C regulējums.

Starp MEF2C mērķa gēniem Cgas notriekšana būtiski mainīja gēnu tīklus, kas iesaistīti aksonu vadībā, dendrīta izaugšanā, sinapses uzturēšanā, kalcija signalizācijā/homeostāzē un neironu uzbudināmībā gan ierosinošajos, gan inhibējošajos hipokampu neironos. Izmantojot STING agonistu DMXAA, mēs parādījām, ka STING-IFN ass aktivizēšana samazina Mef2c un tā mērķa gēnu ekspresiju neironos caur interferona-alfa/beta receptoru 1 (IFNAR1).

Noslēgumā jāsaka, ka šis pētījums saista hiperaktīvas cGAS-IFN pretvīrusu reakcijas ar samazinātu ar MEF2C saistītu kognitīvo noturību, apstiprinot, ka ļaundabīgas iedzimtas imūnās atbildes palielina jutību pret kognitīvo samazināšanos. Slimības gadījumā cGAS pārmērīga aktivizēšana veicina mikroglia IFN-I reakcijas, samazina neironu MEF2C transkripcijas aktivitāti un izraisa kognitīvās elastības zudumu. cGAS notriekšana vājina mikroglia IFN-I reakcijas un uzlabo neironu MEF2C transkripcijas tīklus un kognitīvo noturību, kas saistīta ar tau patoloģiju. CGAS inhibīcija ar TDI-6570 uzlaboja MEF2C mērķa gēnus un atjaunoja sinaptisko integritāti un atmiņu, atbalstot terapeitisko potenciālu, kas vērsts uz cGAS-MEF2C asi, lai uzlabotu kognitīvo noturību pret ar AD saistītu demenci.

kāds ir Cistanche's mehānismsanti-Alcheimera slimības iedarbība

Ir daži jauni pētījumi, kas liecina, ka Cistanche var izraisīt anti-Alcheimera slimību, jo tā spēj palielināt smadzeņu izcelsmes neirotrofisko faktoru (BDNF), samazināt oksidatīvo stresu un veicināt neiroprotekciju.

Viens pētījums, kas publicēts žurnālā Journal of Ethnopharmacology, atklāja, ka ārstēšana ar Cistanche tubulosa ekstraktiem uzlaboja atmiņu un kognitīvo funkciju pelēm ar Alcheimera slimībai līdzīgiem simptomiem, palielinot BDNF līmeni hipokampā, smadzeņu reģionā, kas ir būtisks mācībām un atmiņai. BDNF ir proteīns, kas atbalsta neironu augšanu, izdzīvošanu un diferenciāciju, un ir zināms, ka tas samazinās cilvēkiem ar Alcheimera slimību.

Citi pētījumi liecina, ka Cistanche var aizsargāt smadzenes pret oksidatīvā stresa radītiem bojājumiem, novēršot brīvos radikāļus un paaugstinot antioksidantu aizsardzību. Tam var būt arī neiroprotektīva iedarbība, regulējot iekaisumu, inhibējot apoptozi (ieprogrammētu šūnu nāvi) un uzlabojot mitohondriju funkciju.