Muguras CA1 laika saistīšanas funkcija ir būtiska deklaratīvai atmiņas veidošanai

Kontaktpersona: Odrija Huaudrey.hu@wecistanche.com

Laika saistīšanās, process, kas nodrošina saistību starp nesaistītiem stimuliem atmiņā un relāciju organizēšanu, process, kas nodrošina deklaratīvo atmiņu elastību, ir gan atkarīgs no hipokampa, gan novecošanās samazināšanās. Tomēr tas, kā šie divi procesi ir saistīti, atbalstot deklaratīvās atmiņas veidošanos un kā tie tiek apdraudēti ar vecumu saistītā atmiņas zudumā, joprojām ir hipotētiski. Šeit mēs identificējam cēloņsakarību starp šīm divām dekoratīvās atmiņas iezīmēm. Laika saistīšana ir nepieciešams nosacījums nesaistītu notikumu relāciju organizēšanai. Mēs parādām, ka relāciju atmiņas veidošanos ierobežo laika saistīšanās spēja, kas ir atkarīga no muguras (d) CA1 aktivitātes laika intervālos un samazinās novecošanas laikā. Un otrādi, relāciju reprezentācija ir veiksmīga pat gados vecākiem cilvēkiem, kad tiek samazināts pieprasījums pēc laika saistīšanas, parādot, ka novecošanas laikā relāciju / deklaratīvā atmiņa pati par sevi netiek traucēta. Tādējādi laika intervālu savienošana ar dCA1 aktivitāti ir būtisks relāciju attēlojuma pamats, un šī mehānisma pasliktināšanās ir atbildīga par ar vecumu saistītiem atmiņas traucējumiem.

cistanche un cistanche produktu priekšrocības: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Mūsu spēja veidot deklaratīvas atmiņas ir atkarīga no hipokampa, un šī spēja pasliktinās līdz ar vecumu (1). Lai identificētu šī ar vecumu saistītā atmiņas zuduma kritiskos noteicošos faktorus, mēs izpētījām attiecības starp divām hipokampa pamatfunkcijām, par kurām zināms, ka tās ir jutīgas pret vecumu.

Pirmkārt, hipokampam ir būtiska loma "relāciju organizācijas" veidošanā, kas saista neatkarīgi iegūtas atmiņas caur kopīgiem elementiem un līdz ar to atbalsta deklaratīvās atmiņas kardinālu elastību, kas izpaužas kā spēja izdarīt secinājumus no atmiņas (2) vai salīdzināt atsevišķi iegūtās atmiņas. -veidošana, lai vadītu izvēles lēmumu jaunā situācijā (3.4.). Šī jauda tiek apdraudēta novecošanas laikā (5-9). Otrkārt. kā tika ieteikts pirms trīs gadu desmitiem (9), hipokamps atbalsta "laika saistīšanu", ar kuru diskrētus stimulus var saistīt atmiņā, neskatoties uz to laika atdalīšanu. Hipokampa kritiskā loma laika saistīšanā tika parādīta "izsekošanas" kondicionēšanas uzdevumos, kur īsa laika sprauga atdala kondicionētā stimula (CS) un beznosacījuma stimula (US) prezentācijas (10-13). Šī īslaicīgā saistīšanās funkcija tiek traucēta novecošanas laikā (14). Tādējādi relāciju organizācija un laika saistīšana ir labi zināmas hipokampa funkcijas un ir jutīgas pret novecošanos, taču iespējamās saiknes starp šīm funkcijām dekoratīvajā atmiņā un tās ar vecumu saistīto samazināšanos joprojām ir hipotētiskas. Šeit mēs pārbaudām hipotēzi, ka hipokampa uzturēto laika plaisu pārvarēšana ir nepieciešams nosacījums atmiņu relāciju organizācijai (15, 16).

Atklāt saikni starp hipokampu funkciju laika saistīšanā un attiecību organizācijā un to kritisko lomu novecošanā. mēs apvienojām uzvedības, šūnu attēlveidošanas un telpiski mērķētas intervences pieejas, ievērojot divpakāpju stratēģiju. Pirmkārt, mēs izmantojām trases kondicionēšanas procedūru, lai noteiktu laika saistīšanās spēju robežu jaunām un vecām pelēm. un ar optoģenētiskiem elementiem tika parādīts, ka saistīšanās laikā ir atkarīga no muguras (d) CAl aktivitātes pār laika spraugām. Pēc tam mēs parādījām, ka dCA1-atkarīgā laika saistīšana ir nepieciešama atmiņu relāciju organizācijas attīstībai, un šīs aktivitātes zaudēšanai ir izšķiroša nozīme ar novecošanu saistītajā relāciju atmiņas samazināšanās procesā. Lai pārbaudītu relāciju organizācijas attīstību, mēs izmantojām divu fāžu radiālā labirinta uzdevumu pelēm un tā virtuālo analogu cilvēkiem. Kumulatīvie pierādījumi atdala veiktspēju, kad hipokamps ir apdraudēts starp abām mūsu uzdevuma fāzēm. Jaunas peles ar hipokampu bojājumiem vai inaktivāciju (3.4.). tāpat kā vecās peles (5-7), parasti iegūst atalgojuma asociācijas ar atsevišķām rokām, kas tiek parādītas secīgi mūsu uzdevuma sākotnējā fāzē, bet neizdodas izvēlēties atalgoto roku, kad pēc tam tiek izaicināts izvēlēties starp vienu un to pašu roku pāri. pārbaudes fāze. Līdzīgi mūsu radiālā labirinta uzdevuma otrajā versijā un tā virtuālajā analogā cilvēkiem, vecām pelēm (6). tāpat kā gados veci cilvēki (17). var apgūt atsevišķus roku pārus (katrā pārī viena roka tiek apbalvota, bet viena roka netiek apbalvota), bet neizdodas izvēlēties atalgoto roku, ja testa fāzē tiek parādīts rekombinēts to pašu roku pāri. Lai interpretētu disociāciju, mēs ierosinām, ka elastīgai atmiņas izteiksmei, kā novērtēta testa fāzē, ir nepieciešama asociāciju organizācija starp individuālo roku pieredzi, kas iegūta sākotnējā mācīšanās fāzē. Turpretim adaptīvo reakciju apguve uz atsevišķām rokām vai pāriem balstītos uz vienkāršām stimula-atlīdzības vai stimula-atbildes asociācijām, kas iegūtas, atkārtojot sākotnējā fāzē. Sākotnējā fāzē manipulējot ar individuālo roku pieredzes laika nošķiršanu, mēs šeit apstiprinājām savu relāciju interpretāciju un atklājām, ka elastīgai atmiņas izteiksmei nepieciešamā relāciju attēlojuma veidošanos ierobežo dCA1-atkarīgās laika saistīšanās robežas.

cistanche

Rezultāti

dCA1 šūnu aktivitāte pāri laika spraugām Nepieciešams nosacījums īslaicīgai saistīšanai un pietiekams nosacījums, lai novērstu ar novecošanu saistītās pagaidu saistīšanās spējas zudumu.

Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar Eiropas direktīvu 2010-63-ES un apstiprinājumu no Bordo Universitātes Dzīvnieku kopšanas un lietošanas komitejas CCEA50 (līguma numurs A33-063-098: autorizācijas N grāds 5012035A-N grāds 1377). Jaunas un vecas peles tika apmācītas pēdu baiļu kondicionēšanas procedūrā (LA att. un SI metodes). Jaunām pelēm CS-US asociācijas saglabāšana ir ierobežota līdz mazāk nekā 60- s izsekošanas intervāliem, un ir nepieciešama šūnu aktivizēšana. neironiem iegūšanas laikā (1. att. B un C). Toņa kondicionēšanas iegūšana bija salīdzināma visos izsekošanas apstākļos (tāpat kā konteksta kondicionēšanas saglabāšana S14. attēlā), taču tā tika saglabāta tikai ar izsekošanas intervāliem, kas bija mazāki par 60 s. Tādējādi 24-h toņa-šoka asociācijas saglabāšanas apjoms grupās, kas tika apmācītas ar 0-.5- jeb 20 s izsekošanas intervāliem, bija līdzīgs, bet samazināja pelēm, kas apmācītas ar {{16 }}s izsekošanas intervāls un nulle pelēm, kas apmācītas ar 60-s izsekošanu (1.B att., toņa tests). Attiecīgi kondicionēšana ar izsekošanas intervālu, kas mazāks par 60 s, izraisīja specifisku dCA1 neironu aktivāciju. dCA1 (bet ne citās pētītajās jomās) pēckondicionēšanas Fos līmenis bija augstāks pelēm, kas apmācītas ar 20-s izsekojamību, salīdzinot ar pelēm, kuras apmācītas ar 0-s vai 60-. izsekot (1.B att., Fos dCAl un att. S1B, citas struktūras). Tādējādi dCA1 aktivācija ir saistīta ar pieprasījuma un panākumu kombināciju laika saistīšanā. Savukārt dCA1 neironu optoģenētiskā inhibīcija izsekošanas intervāla laikā bloķē citādi veiksmīgu CS-US asociācijas saglabāšanu. Brīvi kustīgām pelēm, kas ekspresē inhibējošo ArchT dCA1 šūnās un hroniski implantētas ar optiskām šķiedrām šajā hipokampu apakšlaukā, kondicionēšanas laikā tika veikta pārejoša dCA1 neironu aktivitātes inhibīcija, izmantojot 20- izsekošanas intervālu. Arči pelēm ar ieslēgtu gaismu katrā izsekošanas intervālā, kas parasti ieguva 20-s izsekošanas toņa kondicionēšanu (SiC.Lefi att.), tika ievērojami traucētas 24-h saglabāšanas testā toņa-šoka asociācijai, salīdzinot gan ar GFP kontrolēm, gan ar ArchT pelēm, kas tika pakļautas kondicionēšanai ar ieslēgtu gaismu ekvivalentos periodos ārpus izsekošanas intervāla (1. C attēls, toņa tests). Turpretim toņa regulēšanu, kas iegūta 0-s izsekošanas apstākļos, neietekmēja gaisma, kas iedegta 20-s toņa periodā tieši pirms trieciena (att., S1C). Arī konteksta kondicionēšanas saglabāšana netika ievērojami ietekmēta visos inaktivācijas apstākļos (1. C att., konteksta tests). Visbeidzot, papildu eksperimenti parādīja, ka dCA2/CA3 apakšlauka inhibēšana neradīja nekādus traucējumus (S1D att.), tādējādi apstiprinot, ka darījums bija kritiskā joma, kas saistīta ar laika saistīšanās pasliktināšanos, lai gan papildu CA1 šūnu nelielais ieguldījums nevar. izslēgt. Tādējādi dCA1 neironu aktivitāte izsekošanas intervāla laikā ir nepieciešams nosacījums, lai pārvarētu laika plaisu un ļautu CS un ASV notikumus saistīt kopā atmiņā. Turpretim dubultā neironu aktivitāte, šķiet, nav kritiski nepieciešama, lai saistītu vides norādes konteksta (relāciju) atmiņas attēlojumā. Tā kā vides norādes ir īslaicīgi blakus, pašreizējā disociācija starp pēdām un kontekstuālajām atmiņām norāda uz šūnu šūnu selektīvo lomu laika saistīšanā atmiņā.

Šūnu aktivizēšana izsekošanas intervāla laikā uzlabo ar vecumu saistītos traucējumus CS-US asociācijas saglabāšanā (1. D un E att.). Salīdzinot jaunas un vecās parastās peles, kas apmācītas ar dažādiem izsekošanas intervāliem, atklājās ar vecumu saistītu saistīšanās spējas samazināšanās laikā. Gan jaunas, gan vecas peles ieguva kondicionēšanas uzdevumu veiksmīgi un parādīja ievērojamu konteksta kondicionēšanas saglabāšanu (1. att. D, konteksta pārbaude un S1 E att.). Turpretim (1. D attēls, toņa tests), kamēr vecās peles, kuras tika apmācītas ar 0- vai 5- izsekošanas intervāliem, uzrādīja ievērojamu 24-h toņa-šoka asociācijas saglabāšanos, tām, kuras tika apmācītas ar 20- izsekošanas intervāls neuzrādīja CS-US asociācijas saglabāšanos. Tādējādi vecākām pelēm netiek mainīta ne spēja iegūt asociāciju laika gaitā, ne spēja veidot ilgstošas ​​asociatīvas atmiņas (piemēram, kontekstuālo atmiņu). Novecošana rada selektīvu deficītu, kas ilgstoši saglabā saistību starp notikumiem, kas atdalīti ar 20 s, kas atbilst īslaicīgas saistīšanās spējas samazināšanās salīdzinājumā ar jaunām pelēm. Pēc tam mēs pārbaudījām, vai šis selektīvais traucējums bija saistīts ar dCAl neironu aktivitātes samazināšanos, kas savieno izsekošanas intervālu. Tādējādi mēs pārbaudījām, vai dCAl neironu optoģenētiskā aktivizēšana izsekošanas intervāla laikā varētu mainīt ar vecumu saistītos traucējumus. Vecām pelēm, kas dCA1 neironos ekspresē aktivizējošo kanālarodopsīnu 2 (ChR2), mēs salīdzinājām aktivācijas "izsekojot" un "neizmantojot" efektus, un kondicionēšanas laikā netika veikta dCA1 (5 Hz, 40. gadi, trīs reizes) aktivizācija. 40. gadu pēda, garākais izsekošanas intervāls, kas saistīts ar veiksmīgu aizturi jaunām pelēm (1. B att.). Grupa, kas tika apmācīta ar dCA1 aktivizēšanu, tikai uzrādīja ievērojamu toņa-šoka asociācijas saglabāšanos (1. E attēls). Tādējādi dCA1, bet ne dCA2/CA3 (S1F attēls) neironu aktivitātes saglabāšana izsekošanas intervālā starp toni un šoku ir pietiekama, lai atjaunotu saistību starp šiem notikumiem veciem dzīvniekiem. Kopumā šie atklājumi atklāj, ka dCA1 neironu aktivitāte, kas savieno izsekošanas intervālu starp CS un ASV, ir nepieciešams nosacījums turpmākai CS-US asociācijas glabāšanai. Jaunām pelēm dCA1 aktivitāte novērš laika atšķirības līdz 40 s, ļaujot atmiņā saistīt atsevišķus CS un ASV notikumus. Šī dCAl šūnu īslaicīgā saistīšanās spēja ir apdraudēta vecām pelēm, kā rezultātā nespēj veidot asociatīvas atmiņas par notikumiem, kas atdalīti ar vairāk nekā dažām sekundēm.

Laika saistīšana, ko atbalsta dCA1, ir ļoti svarīga relāciju atmiņas organizācijas attīstībai, un ilgstošas ​​dCA1 aktivitātes trūkums laika saistīšanas periodos ir ar vecumu saistītu relāciju atmiņas zuduma cēlonis pelēm. Lai izpētītu laika saistīšanas lomu relāciju organizācijas veidošanā, kas ļauj elastīgi izteikt atmiņu, mēs izmantojām radiāla labirinta uzdevumu, kurā vecām pelēm un pelēm ar hipokampu bojājumiem vai hipofunkciju izdodas apgūt individuālās rokas iegūšanas fāzē, bet tas neizdodas. sekojošais elastības tests (4-7). Tiek uzskatīts, ka šis selektīvais elastīgās atmiņas izteiksmes deficīts ir saistīts ar labirintu roku attiecību organizācijas traucējumiem un atlīdzības asociācijām atmiņā.

cistanche ieguvums: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Laika saistīšanas spēja ir ierobežojošs faktors relāciju/elastīgo atmiņu veidošanā.

Mēs šeit manipulējām ar atsevišķu mācību notikumu laika nošķiršanu apguves fāzē, mainot starpizmēģinājumu intervālu (ITI) dažādām jauno un veco peļu grupām (24. attēls). ITI palielināšana netraucēja sākotnējo mācīšanos, jo visas grupas ieguva individuālās rokas atlīdzības asociācijas ar līdzīgām likmēm (S2A att.), bet elastības testā veiktspēja mainījās atkarībā no ITI un vecuma (2.B attēls). Tādējādi jaunās peles vienlīdz labi veica elastības zondi, kad secīgi notikumi iegūšanas laikā bija notikuši ar 20 sekunžu intervālu. Ar ilgāku ITI mācīšanās laikā turpmākā zondes veiktspēja pakāpeniski samazinājās un samazinājās līdz nejaušības līmenim, kad ITI bija 60. gados. Vecāka gadagājuma pelēm labi veica elastības testu, kad mācīšanās notika ar 0- līdz 5- s ITI, taču veiktspēja dramatiski samazinājās, kad mācīšanās notika ilgākos ITI (jau 20 s). Šie atklājumi liecina, ka atsevišķas rokas pieredzes, kas iegūtas mācīšanās laikā, ir jāsaista viena ar otru, lai veidotu elastīgu atmiņu. un šādu relāciju atmiņas organizāciju ierobežo katra laikmeta laika saistīšanas spēja. Tādējādi atklājumi parāda, ka (i) elastīgā atmiņas izteiksme, kas novērtēta mūsu radiālā labirinta uzdevumā, ir atkarīga no individuālās rokas pieredzes relāciju atmiņas organizācijas, tāpat kā mēs izvirzījām hipotēzi. , un () laika saistīšana ir būtisks relāciju atmiņas organizācijas noteicošais faktors, kas ir elastīgas atmiņas izteiksmes pamatā. Tādējādi vecām pelēm elastība pati par sevi nav traucēta, jo testa veiktspēja bija normāla, kad sākotnējā mācīšanās notika īsā ITI. Šis atklājums parāda, ka relāciju/deklaratīva atmiņa ir normāla novecošanas gadījumā, bet tieši īslaicīgās saistīšanās spējas samazināšanās, kas nepieciešama, lai saistītu nesaistītus notikumus atmiņā, ir atbildīga par acīmredzamo relāciju/deklaratīvas atmiņas degradāciju, kas notiek novecošanas laikā.

1. attēls. Izsekošanas toņa un baiļu kondicionēšanas gadījumā ilgtermiņa atmiņas veidošanās par izsekojamību CS-USV ir ierobežota ar mazāk nekā 60- s intervāliem starp CS un US, ko nodrošina CA1 šūnu aktivitāte visā izsekot intervālu, un traucēta novecošanās. (A) Protokols: Jaunas ({5}} līdz 4-mēnešus vecas) un vecas (no 21- līdz 23-mēnešus vecas) peles tika pakļautas kondicionēšanas iegūšanai: trīs signāla (CS) un vieglas pēdas elektriskās strāvas trieciena (ASV) savienošana pārī ar laika intervālu starp diviem (izsekojot) vai nu 0, 5, 20, 40 vai 60 s atkarībā no grupas. Jaunas peles no 0-, 20- un 60- grupas tika sagatavotas Fos imūnkrāsošanai. Atlikušajām pelēm tika veikti "tona" un "konteksta" saglabāšanas testi nākamajā dienā pēc kondicionēšanas: procentuālais laiks, kas pavadīts sasalšanai 2 minūšu laikā, pakļaujot tonim (neitrālā kontekstā) un kondicionēšanas kontekstā, attiecīgi, salīdzinot ar procentuālā sasalšana 2 minūtes pirms toņa neitrālā kontekstā (sal. SI metodes). (B) Uzvedība un Fos attēlveidošana jaunām pelēm. (B, pa kreisi) Toņa tests: 24-h saglabāšana toņa un šoka asociācijas laikā ir atkarīga no izsekošanas apstākļiem kondicionēšanas laikā {divvirzienu ANOVA: nozīmīgas izsekošanas x tonis [atkārtoti (atkārtojumi) pasākumi: nav signāla pret toni] mijiedarbība (F4,38=15.457; P < 0.0001);="" toņa="" efekts="" bija="" nozīmīgs="" visos="" izsekošanas="" apstākļos,="" izņemot="" 60-s="" izsekošanu="" [at.="" mēri:="" p="">< 0.{{190}}01="" 0-,="" 5-="" un="" 20-="" s="" trase,="" p="">< 0,01="" {{36="" }}s="" trase="" un="" p="0.201," nav="" nozīmīgs="" (ns)="" 60-s="" trace]},="" kas="" parāda,="" ka="" veiksmīga="" laika="" saistīšana="" ilgtermiņa="" atmiņā="" ir="" ierobežota="" līdz="" mazākam="" par="" {{41}="" }s="" attāli="" stimuli.="" turpretim="" ne="" kondicionēšanas="" iegūšana,="" ne="" konteksta="" kondicionēšanas="" saglabāšana="" nebija="" atkarīga="" no="" izsekošanas="" nosacījuma="" (sal.="" s1a="" att.).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" un="" 12="" izsekošanas="" grupai="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" un="" 60-="" ,="" attiecīgi.="" (b,="" pa="" labi)="" ca1="" fos="" plus="" šūnas,="" kas="" izmērītas="" pēc="" kondicionēšanas="" fāzes,="" arī="" ir="" atkarīgas="" no="" izsekošanas="" nosacījuma="" [vienvirziena="" anova:="" nozīmīga="" grupas="" ietekme="" (f3,="" 46="10.113;" p="">< 0,0001);="" post="" hoc:="" p="0.0156," p="">< 0,0001="" un="" p="0.0031" attiecīgi="" 0-,="" 20-="" un="" 60-s="" pret.="" naivs;="" p="0.0102" un="" p="0.0299" attiecīgi="" 0="" un="" 60="" s="" pret="" 20="" s;="" un="" p="0.6219," ns="" 0="" pret="" 60="" s],="" parādot,="" ka="" kondicionēšana,="" kas="" noved="" pie="" maksimālās="" saistīšanās="" laikā="" (ti,="" ar="" 20-s="" izsekojamību),="" ir="" saistīta="" ar="" specifisku="" ca1="" aktivizēšanu="" (sal.="" s1b="" att.).="" n="16," 11,="" 11="" un="" 12="" attiecīgi="" naivai,="" 0-,="" 20-="" un="" 60-s="" izsekošanas="" grupai.="" (c)="" ca1="" optoģenētiskās="" inaktivācijas="" saglabāšanas="" efekti,="" iegūstot="" 20-="" pēdu="" kondicionēšanu="" jaunām="" pelēm.="" toņa="" izsekošanas="" kondicionēšanas="" 24-h="" saglabāšanas="" laiks="" tiek="" mainīts,="" izmantojot="" inaktivāciju,="" salīdzinot="" ar="" abiem="" kontroles="" nosacījumiem="" [nozīmīga="" grupas="" x="" toņu="" mijiedarbība="" (f2,="" 52="6.812;" p="0.0024)" ;="" nozīmīga="" mijiedarbība="" izsekotā="" un="" ārpus="" izsekojamības="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" un="" pret="" gfp="" (f1,40="12.951;" p="" {{107}="" }.0009),="" bet="" ne="" par="" izsekojamību="" un="" gfp="" (p="0.4538," ns)].="" turpretim="" konteksta="" saglabāšana,="" kas="" novērtēta,="" iesaldējot="" atšķirību="" starp="" neitrālo="" un="" kondicionēšanas="" kontekstu,="" ir="" līdzīga="" starp="" grupām="" [grupas="" x="" konteksts="" (rep.="" mēri:="" neitrāls="" pret="" kondicionēšanu):="" f2,52="2.278;" p="0.1126," ns],="" un="" ca2/ca3="" inhibīcija="" ca1="" vietā="" neietekmē="" tonusa="" saglabāšanu="" (s1d="" un="" s4="" att.,="" histoloģija).="" tādējādi="" ca1="" aktivitāte="" visā="" izsekošanas="" intervālā="" kondicionēšanas="" laikā="" ir="" nepieciešams="" nosacījums="" veiksmīgai="" cs="" un="" us="" saistīšanai="" atmiņā.="" n="18," n="13" un="" n="24" attiecīgi="" in="" trace,="" out="" of="" trace="" un="" gfp.="" (d)="" kondicionēšanas="" saglabāšana="" vecām="" pelēm.="" toņa="" kondicionēšanas="" saglabāšana="" ir="" atkarīga="" no="" izsekošanas,="" kas="" norāda,="" ka="" cs-us="" asociācijas="" atmiņa="" tiek="" saglabāta="" tikai="" tad,="" ja="" cs="" un="" us="" laika="" atdalīšana="" bija="" mazāka="" par="" 20 s="" [ievērojama="" trace="" x="" tone="" mijiedarbība="" (f2,{129}="" }.341;="" p="0.0102);" toņa="" efekts="" ir="" nozīmīgs="" 0-="" un="" 5-s="" izsekošanas="" nosacījumiem="" (atkārtojuma="" mēri:="" attiecīgi="" p="0.0034" un="" p="0.0024)," bet="" ne="" {{="" 139}}s="" trase="" (p="0.923," ns)].="" turpretim="" konteksta="" saglabāšana="" grupās="" lielā="" mērā="" ir="" līdzīga="" (izsekošanas="" x="" konteksta="" mijiedarbība:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" tāpat="" kā="" kondicionēšanas="" iegūšana="" (sk.="" s1e="" att.).="" tādējādi="" vecām="" pelēm="" saistīšanās="" spēja="" laikā="" ir="" ierobežota="" līdz="" mazāk="" nekā="" 20-="" s,="" un="" salīdzinājumā="" ar="" jauniem="" dzīvniekiem="" tā="" ir="" mazāka.="" n="12," 8="" un="" 14="" attiecīgi="" 0-,="" 5-="" un="" 20-="" izsekošanas="" grupai.="" (e)="" ca1="" optoģenētiskās="" aktivācijas="" saglabāšanas="" efekti,="" iegūstot="" 40-="" pēdu="" kondicionēšanu="" vecām="" pelēm.="" neietekmējot="" konteksta="" kondicionēšanas="" saglabāšanu,="" izsekošanas="" (bet="" ne="" ārpus="" izsekošanas)="" aktivizēšana="" ļauj="" saglabāt="" toņa="" kondicionēšanu,="" kas="" parasti="" netiek="" saglabāta="" vecām="" pelēm="" [nozīmīga="" grupas="" x="" toņa="" mijiedarbība="" (f2,{161}}="" 0,17;="" p="0,0196);" toņa="" efekts="" ir="" nozīmīgs="" izsekošanas="" grupai="" (p="0.0002)," bet="" ne="" pārējās="" divās="" grupās="" (p="0.114," ns="" un="" p="0.335," ns).="" ,="" attiecīgi,="" ja="" nav="" pēdas="" un="" nav="" gaismas)].="" tādējādi="" ca1="" (bet="" ne="" ca2/ca3;="" sal.="" s1f="" att.)="" aktivitāte="" pāri="" laika="" spraugām="" ir="" pietiekama,="" lai="" atjaunotu="" ar="" vecumu="" saistīto="" laika="" saistīšanās="" defektu="" atmiņā.="" ņemiet="" vērā,="" ka="" ar="" vecumu="" saistītais="" deficīts="" ir="" saistīts="" ar="" vispārēju="" paaugstinātu="" sasalšanas="" līmeni,="" kas="" liecina="" par="" baiļu="" vispārināšanu,="" ko="" normalizēja="" gan="" aktivizēšana,="" gan="" ārpus="" tās.="" n="8," 5="" un="" 5,="" attiecīgi,="" grupām="" trasē,="" ārpus="" izsekošanas="" un="" bezgaismas.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" dati="" ir="" parādīti="" kā="" vidējais="" ±="">

cistanche un cistanche produktu priekšrocības: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Laika saistošie noteikumi par dCA1 aktivitāti izdalīšanās laikā Fos aktivācijas analīzes, ko izraisīja atsevišķu roku asociāciju apgūšana, atklāja no ITI atkarīgu dCA1 aktivācijas pieaugumu, kas ir līdzīgs tam, kas novērots saistībā ar pēdu baiļu kondicionēšanu. Tādējādi tika konstatēts, ka ar mācīšanos saistītā CA1 aktivizēšana ir atkarīga no pieprasījuma un panākumu kombinācijas laika saistīšanā (2. att. C). Jaunām pelēm spēcīgais pieprasījums pēc saistīšanās laikā, kad zondes darbība bija veiksmīga (20-s ITI), izraisīja augstu Fos aktivācijas līmeni dCA1. Tomēr Fos aktivācija dCA1 bija mazāka vai vispār nebija vai nu tad, ja nebija pieprasījuma pēc īslaicīgas saistīšanas un zondes veiktspēja bija normāla (0-s ITI) vai kad intervāls starp izmēģinājumiem pārsniedza saistīšanās spēju laikā un zondes veiktspēja neizdevās ({ {10}}s ITI). Atšķirībā no jauniem dzīvniekiem dCA1 neironu aktivitāte 20-s ITI netika piesaistīta vecām pelēm, kas atbilst to sliktajam turpmākajam zondes testam pēc apmācības šajā ITI. Tā vietā Fos aktivācija dorsomedial striatumā bija lielāka vecākām pelēm, neatkarīgi no ITI ilguma ilguma (S2B att.). Turklāt neironu aktivitāte dCA1 ir būtiska laika saistīšanai, kas atbalsta turpmāko elastīgo atmiņas ekspresiju. Pirmkārt, vietējās anestēzijas līdzekļa lidokaīna infūzijas tika veiktas jaunām pelēm pirms katras sākotnējās fāzes ikdienas sesijas, bet ne pirms elastības testa sesijas. Mēs atklājām, ka dCA1 inaktivācija (sk. samazinātu Fos līmeni; S2C att.) visā iegūšanas fāzē traucēja elastīgās atmiņas izteiksmi, kad dzīvnieki tika apmācīti 20-s, bet ne 0- vai 60-s. ITI (att. 2D), kā rezultātā samazinās saistīšanās spēja laikā, kas ir līdzīga tai, kas novērota vecām pelēm. Otrkārt, CA1 optoģenētiskā inhibīcija kritiskās 20-s ITI iegūšanas fāzē izraisīja arī sekojošus elastības zondes traucējumus (2. E attēls). Šis rezultāts parāda atkarību no dCA1 informācijas apstrādes, lai pārvarētu laika plaisu. Visbeidzot, tika konstatēts, ka holīnerģisks medikaments glābj zondes testa veiktspēju vecām pelēm ar devu, kas vienlaikus atjaunoja aktivāciju dCA1 pie kritiskā 20-s ITI (S2D attēls).

2. attēls. Laika saistīšanās, ko uztur CA1, ir būtisks deklaratīvās atmiņas veidošanās un ar vecumu saistītās degradācijas noteicošais faktors: radiālā labirinta modelis pelēm. (A) Protokols: iegūšanas fāzē neatkarīgas jaunu ({4}} līdz 4-mēnešus vecu) un vecu (21- līdz 23-mēngadīgu) peļu grupas mācījās katras rokas pastāvīgā pārtikas (plus)/nepārtikas (-) atalgojuma valence, katru dienu veicot 24 secīgas individuālās rokas prezentācijas, kuras starp grupām atdala dažāda ilguma ITI. Uzvedības analīzēm katrs dzīvnieks tika apmācīts, līdz sasniedza mācīšanās kritēriju, un 24 stundas pēc tam tika pakļauts elastības zondei. Šajā testā atalgojuma iespējamība starp rokām palika nemainīga, bet tagad rokas tika prezentētas pa pāriem, lai novērtētu elastīgu atmiņas izteiksmi kā deklaratīvās atmiņas modeli. Fo analīzēm peļu grupas tika sagatavotas pēc iegūšanas fāzes trešās apmācības sesijas (SI metodes). (B) Elastības zonde: veiktspēja ir atkarīga no ITI stāvokļa, kurā atmiņas tika kodētas, vecumam raksturīgā veidā [vecums x ITI (0-, 20- un 60-s ITI) : F2, 46=4.975; P=0.0111; vecuma ietekme: P=0.0001, P=0.3967, nenozīmīgs (ns) un P=0.9 032, ns attiecīgi 20-, 0- un 60-s ITI]. Tādējādi elastīga atmiņas izteiksme ir atkarīga no spējas saistīt atsevišķus rokas apmeklējumus laika intervālos, kas ir ierobežota līdz mazāk nekā {{30}} intervenču atdalīšanai jaunām pelēm [ITI (20-, {{) 32}} un 60-s ITI) efekts: F2,17=5.045; P=0.{123}}19. Post hoc: 20 s pret 40 un 60 s, P < 0,05]="" un="" tikai="" 5-="" s="" intervālos="" vecām="" pelēm="" [iti="" (0,="" 5,="" 10="" un="" 20="" s)="" efekts:="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" pret="" 20="" s,="" 5="" s="" pret="" 10="" un="" 20="" s:="" p="">< 0,05].="" n="7" līdz="" 10="" vienai="" grupai.="" ***p="">< 0,001="" pret="" vecumu.="" (c)="" ca1="" fos="" plus="" šūnas="" jaunām="" un="" vecām="" pelēm:="" apmācība="" radiālā="" labirinta="" uzdevuma="" iegūšanas="" fāzē="" rada="" no="" iti="" atkarīgu="" ca1="" fos="" aktivācijas="" modeli,="" kas="" līdzinās="" tam,="" ko="" jaunām="" pelēm="" izraisa="" baiļu="" mazināšana,="" bet="" tas="" aktivācija="" nav="" novērota="" vecām="" pelēm="" [vecums="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" un="" 60-s="" iti):="" f2,59="5.582;" p="0.006;" vecuma="" efekts:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" un="" p="0.885," ns="" priekš="" 20-,="" 0-="" un="" {{85="" }}s="" iti,="" attiecīgi].="" n="7" līdz="" 14="" vienai="" grupai.="" (d)="" ca1="" pārejoša="" inaktivācija="" ar="" lokālu="" lidokaīna="" infūziju="" iegūšanas="" fāzē="" novērš="" individuālās="" rokas="" valences="" iegūšanu="" neatkarīgi="" no="" iti="" stāvokļa="" (sal.="" s2c="" att.),="" bet="" rada="" sekojošus="" zoles="" elastības="" zondes="" veiktspējas="" pasliktināšanos="" {{="" 90}}s="" iti="" stāvoklis,="" kurā="" parasti="" notiek="" secīgu="" mācību="" notikumu="" laika="" saistīšanās="" [nozīmīga="" lidokaīna="" x="" iti="" mijiedarbība="" (f2,="" 36="4.36;" p="0.0201);" lidokaīna="" efekts:="" p="">< 0,0001,="" p="0.4546" un="" p="0.6934" attiecīgi="" 20-,="" 0-="" un="" 60-="" iti="" stāvoklī="" ],="" tādējādi="" atdarinot="" novecošanās="" efektu.="" n="6" līdz="" 8="" vienai="" grupai.="" (e)="" ca1="" optoģenētiskā="" inaktivācija="" 20-s="" iti="" laikā="" starp="" notikumiem="" iegūšanas="" fāzē="" arī="" izraisa="" elastības="" zondes="" veiktspējas="" pasliktināšanos.="" šeit="" mēs="" izmantojām="" mūsu="" radiālā="" labirinta="" dizaina="" otro="" versiju="" (si="" metodes),="" ko="" izmanto="" arī="" cilvēkiem="" (3.="" att.).="" sākotnējo="" atsevišķu="" pāru="" iegūšanu="" aiztaupīja="" ca1="" inaktivācija="" 20-s="" iti,="" taču="" veiktspēja="" tika="" ievērojami="" samazināta="" elastības="" pārbaudē="" "rekombinētajā"="" grupā="" "lāzers="" ieslēgts"="" salīdzinājumā="" ar="" kontroles="" grupām="" [nozīmīga="" grupa="" x="" iegūšanas="" zondes="" mijiedarbība="" (f1,14="5.502;" p="0.034)]." tādējādi="" ca1="" ir="" nepieciešams,="" lai="" pārvarētu="" laika="" plaisu,="" un="" šī="" laika="" saistīšanas="" funkcija="" ir="" ļoti="" svarīga="" relāciju="" organizācijai,="" kas="" nodrošina="" elastīgas="" deklaratīvās="" atmiņas="" veidošanos.="" n="7" līdz="" 8="" vienai="" grupai.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" dati="" ir="" parādīti="" kā="" vidējais="" ±="">

Kopumā šie atklājumi liecina, ka kritiska dCA1 iesaistīšanās ir nepieciešams nosacījums, lai pārvarētu laika plaisu, lai izveidotu relāciju atmiņas organizāciju, un norāda, ka ar novecošanu saistītā deklaratīvās atmiņas samazināšanās izriet no dCA1 funkcijas pārkāpuma laika saistīšanā.

Ar vecumu saistītā deklaratīvās atmiņas samazināšanās ir atkarīga arī no īslaicīgās saistīšanās cilvēkiem. Lai pārbaudītu iepriekš minēto secinājumu derīgumu par laika saistīšanas lomu elastīgas/deklaratīvas atmiņas veidošanā cilvēka novecošanai, jauni un veci dalībnieki, kas izvēlēti kā "kognitīvi normāli" viņu vecumam (SI metodes), tika iesniegti radiāla virtuālajam analogam. - labirints, kas iepriekš izmantots pelēm (3.A att.). Eksperimentus apstiprināja šādas ētikas komitejas: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) un CNIL (Commission Nationale) de l'Informatique et des Libertés). Pirms jebkuras ar pētījumu saistītas procedūras no visiem dalībniekiem tika iegūta rakstiska informēta piekrišana. Dalībnieki tika sadalīti trīs starpizmēģinājumu intervāla nosacījumos (0-, 20- vai 40-s ITI, kas atbilst vecumam un veiktspējai citos kognitīvajos testos; S3A attēls un S1 tabula). Lai gan visas vecuma grupas parasti apguva sākotnējos pārus (3.B att., pa kreisi), tikai tie, kas apmācīti ar īsu ITI (0 vai 20 s), varēja veikt elastības testu, kā arī jaunāki pieaugušie (3.B att., Pa labi; replikācija S3B attēls un S2 tabula). Tādējādi, tāpat kā vecām pelēm, temporālās saistīšanās samazināšanās izraisa ar vecumu saistītus traucējumus relāciju organizācijā, kas ļauj elastīgi izteikt atmiņu.

cistanche un cistanche produktu priekšrocības: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Diskusija

Pašreizējie atklājumi pelēm un cilvēkiem nosaka cēloņsakarību starp divām labi zināmām un vecuma ziņā jutīgām hipokampa funkcijām: laika saistīšanu un atmiņu attiecību organizēšanu. Mēs parādām, ka (i) laika saistīšana ir nepieciešams nosacījums, lai saistītu pieredzi, kas atdalīta ar īsiem laika intervāliem, organizētā attēlojumā, kas atbalsta elastīgu atmiņas izteiksmi, kas raksturīga deklaratīvai atmiņai, un () laika saistīšana, kas ir būtiska veiktspējai, ir atkarīga no dCA1 aktivitātes laika spraugās. starp pārdzīvojumiem. Tādējādi mūsu pētījums apstiprina svarīgas hipotēzes, kas izvirzītas, veicot pētījumus par hipokampu funkciju saistībā ar laika posmu, atmiņas veidošanos un kognitīvo novecošanos (9, 12, 15, 18-23).

Psiholoģiskā līmenī mūsu paralēlās pieejas pēdu kondicionēšanā un radiālā labirinta mācībās parāda, ka laika saistīšanās spēja ir ierobežojošs faktors ar deklaratīvo atmiņu saistītas relācijas organizācijas veidošanā. Jaunām un vecām pelēm spēja saistīt atsevišķu roku atšķirīgu pieredzi relāciju atmiņā aprobežojās ar pieredzes sasaisti tajos pašos intervālos, kas atbalsta CS-US asociāciju pēdu kondicionēšanā. Tādējādi radiālā labirinta uzdevumā atmiņas par individuālajām pieredzēm tika veidotas, atkārtoti pakļaujot katru atsevišķo roku, bet relāciju organizācija tika izveidota tikai tad, kad laika atdalīšana ļāva veikt laika saistīšanu, kas ir neatkarīgi mērīta mūsu pēdu kondicionēšanas testos. .

Rezultāti identificē ar vecumu saistīto temporālās saistīšanās spējas samazināšanos kā galveno atmiņas traucējumu cēloni. Turklāt šie rezultāti apstiprina secinājumu, ka spēja veidot attiecību organizāciju per se netiek traucēta normālas novecošanas laikā, bet gan tiek traucēta tikai tad, ja tiek apdraudēta laika saistība starp pieredzi. Telpiskās atmiņas relāciju organizācija vecākām pelēm un cilvēkiem bija neskarta, kamēr pieprasījums pēc laika saistīšanas tika samazināts mācību pieredzes laika tuvuma dēļ. Šie atklājumi apstrīd vispārpieņemto uzskatu, ka novecošana izraisa deklaratīvās (1, 24) un telpiskās mācīšanās un atmiņas (25, 26) traucējumus, un liecina par iespēju, ka šie novecošanas jutīgie deklaratīvie uzdevumi ietver pieprasījumu pēc saistošām atmiņām laika gaitā.

3. att.. Ar vecumu saistīta elastīgās/deklaratīvas atmiņas samazināšanās ir atkarīga no laika saistīšanās cilvēkiem: virtuālā radiālā labirinta uzdevuma. (A) Protokols: iegūšanas fāzē jaunieši (no 18- līdz 25- gadus veci; n=43) un veci (no 59- līdz 75- gadus veci) ; n=40) dalībnieki uzzināja katras rokas pastāvīgo atalgojuma (plus , virtuālā monēta)/bez atalgojuma (-) valenci, secīgi prezentējot nemainīgus pārus (1 roka plus , 1 roka-), kurus atdala ITI 0, 20 vai 4{{40}} s atkarībā no grupas, līdz tiek sasniegts mācību kritērijs. Elastības zondē atalgojuma iespējamība starp rokām palika nemainīga, bet rokas tika pārkārtotas jaunos pāros, lai novērtētu elastīgu atmiņas izteiksmi. Dalībnieki tika saskaņoti starp ITI nosacījumiem atbilstoši viņu vecumam un veiktspējai citos kognitīvajos testos (SI metodes, S3A att. un S1 tabula). (B) Rezultāti: Apgūstot, gados vecākiem dalībniekiem bija nepieciešama lielāka apmācība, lai sasniegtu mācību kritēriju, bet galu galā viņi apguva uzdevumu, kā arī jaunie dalībnieki, neatkarīgi no ITI stāvokļa (augšējā kreisajā pusē: galīgā snieguma vecums, ITI un vecums x ITI: visi P > 0.14, nav nozīmīgs (ns); Apakšējā pa kreisi: kritērija vecuma ietekmes izmēģinājumi: F1,{{20}}.02, P=0 .0164; ITI un vecums x ITI: P=0.0676, ns un P=0.0729, ns). Turpretim elastības zondē bija ar vecumu saistīti traucējumi, kas bija atkarīgi no ITI stāvokļa, kurā uzdevums tika veikts [Pa labi: elastības vecums x ITI (F2,77=3.473, P=0) .036); nozīmīga ITI ietekme vecuma grupās (F2, 37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s pret 0 un 20 s, P < 0,05),="" bet="" ne="" jauniem="" (p="" {{44)="" }}.74,="" ns);="" nozīmīga="" vecuma="" ietekme="" uz="" 40-="" (p="">< 0,0001),="" bet="" ne="" 0-="" vai="" 20-s="" iti="" (visi="" p=""> 0,057, ns)]. Tādējādi ar vecumu saistītais elastības zudums ir saistīts ar īslaicīgās saistīšanās spējas samazināšanos. n=10 līdz 18 vienai grupai. ***P < 0,001.="" dati="" ir="" parādīti="" kā="" vidējais="" ±="">

Šie atklājumi ne tikai parāda, ka laika saistīšanās ir būtisks noteicošais faktors deklaratīvās atmiņas veidošanā un tās ar vecumu saistītā pasliktināšanās, bet arī nodrošina potenciālu pamatu divu pretrunīgu hipokampu funkcijas teoriju, telpiskās kartēšanas un deklaratīvās atmiņas, saskaņošanai. Parasti šīs divas funkcijas. ir attiecīgi pētīti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, padarot to salīdzināšanu sarežģītu. Tomēr telpiskās kartēšanas un deklaratīvās atmiņas kopīga iezīme ir tā, ka tās abas ļauj elastīgi izteikt atmiņas modificētās testēšanas situācijās. Tādējādi šie novērojumi liecina, ka laika saistīšanai ir izšķiroša nozīme gan telpiskajā kartēšanā, gan deklaratīvajā atmiņā, atbalstot spēju veidot relāciju atmiņas organizācijas.

Kādi varētu būt dCA1 temporālās saistīšanās pamatā esošie mehānismi? Īslaicīgi attālu stimulu īpatnība ir tāda, ka tos nevar saistīt atmiņā, izmantojot hebiešu sinaptiskās plastiskuma mehānismus, kas, kā zināms, uztur ilgstošu asociāciju veidošanos starp vienlaikus sastopamiem stimuliem (27). Hebiešu plastiskumu izraisa neironu mezglu koaktivācija, kas mācīšanās laikā kodē katru stimulu. Lai pārvarētu Hebbian plastiskuma ierobežojumus notikumu sasaistīšanai laikā, kas atdalīti, laika šūnu klātbūtne CAl apakšlaukā (20) nodrošina potenciālu mehānismu, ar kura palīdzību var saistīt atmiņā atšķirīgus laikā atdalītus notikumus (20.22.23. 28). . Proti. Tika konstatēts, ka laika šūnas aktivizējas secīgos brīžos tukšā laika intervālā starp galvenajiem notikumiem, tādējādi šūnu populācija kopumā aizpildīja laika plaisu un savienoja laika intervālus starp notikumiem. Šādas laika šūnu sekvences CA1 laika intervālos izraisītu Hebbian plastiskumu starp secīgi aktivizētām šūnām un tādējādi varētu uzturēt saistību veidošanos starp īslaicīgi atdalītiem notikumiem. Šī hipotēze nozīmē, ka CAl šūnu aktivitātei laika intervālos starp notikumiem ir jābūt nepieciešamam nosacījumam, lai kodētu šo notikumu ilgstošu asociatīvo atmiņu, tāpat kā parādīts šajos pētījumos, izmantojot optoģenētiskās manipulācijas. Tādējādi mūsu atklājumi ir saderīgi ar laika šūnu hipotēzi, lai gan tie tieši neidentificē "laika šūnas" kā pamatā esošo mehānismu. Patiešām, ir pārsteidzoši, ka nejauši atlasītas šūnu apakškopas uzturēšana ar mākslīgu aktivizēšanu bija pietiekama, lai atjaunotu ar vecumu saistīto atmiņas deficītu. Tomēr ir iespējams, ka dažu šūnu mākslīga stimulēšana dCAl var novest pie lielu mezglu vienlaicīgas aktivizēšanas, izmantojot atkārtotu nodrošinājuma aktivizēšanu, un tādējādi izraisīt hebiešu plastiskumu sinaptiskos kontaktos mezglos un šūnām, kuras aktivizē notikums, kas notiek tieši pirms un pēc intervāla. Tādējādi dažu dCAl šūnu optoģenētiskā stimulēšana varētu ļaut izveidot asociāciju visā intervālā vecām pelēm, kurām trūkst (spontānas) laika šūnu aktivizēšanas, kas dabiski nodrošinātu īslaicīgu saistīšanās procesu jauniem pieaugušiem dzīvniekiem. Neatkarīgi no gadījuma, mūsu atklājumi saskan ar novērojumiem par ar vecumu saistītu CAl šūnu (18, 29, 30) uzbudināmības zudumu kā potenciālu laika saistīšanās spējas samazināšanās avotu.

Noslēgumā jāsaka, ka mūsu pētījums identificē laika intervālu savienošanu ar dCAl aktivitāti kā kritisku relāciju organizācijas noteicošo faktoru, kas uztur deklaratīvās atmiņas izteiksmes raksturīgo elastību un parāda, ka laika saistīšanas mehānisma pasliktināšanās ir galvenais ar vecumu saistītās deklaratīvās atmiņas iemesls. pasliktināšanās.

cistanche un cistanche produktu priekšrocības: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Atsauce

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Neirokognitīvā novecošana un hipokamps dažādās sugās. Trends Neurosci 38:800–812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Hipokampu atmiņas funkcijas saglabāšana žurkām un cilvēkiem. Nature 379:255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Hippocampal bojājumi un peļu diskriminācijas veiktspēja radiālajā labirintā: Saudzēšana vai traucējumi atkarībā no uzdevuma reprezentācijas prasībām. Hipokamps 13:197–211.

4. Mingaud F, et al. (2007) Hipokampam ir izšķiroša loma nesaistītu notikumu kodēšanā turpmākai deklaratīvai atmiņas izteiksmei pelēm. Hipokamps 17:264–270.

5. Etchamendy N, et al. (2001) Selektīva ar vecumu saistītā relāciju atmiņas deficīta atvieglošana pelēm, farmakoloģiski inducējot smadzeņu retinoīdu signālu normalizāciju. J Neurosci 21:6423–6429.

6. Marighetto A, et al. (1999) Zinot, kas un zinot ko: potenciāls peles modelis ar vecumu saistītā cilvēka deklaratīvās atmiņas pasliktināšanās. Eur J Neurosci 11: 3312–3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) Retinoīdu hiposignalizācija veicina ar novecošanu saistītu hipokampu funkcijas samazināšanos īstermiņa/darba atmiņas organizēšanā un ilgtermiņa deklaratīvās atmiņas kodēšanā pelēm. J Neurosci 28:279–291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Mācīšanās un atmiņa pērtiķa hierarhiskām attiecībām: novecošanās ietekme. Behav Neurosci 110:887–897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) Hipokamps, laiks un darba atmiņa. Behav Brain Res 10:233–262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Kondicionēšana, apzināšanās un hipokamps. Hipokamps 8:620–626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Klasiskā kondicionēšana un smadzeņu sistēmas: izpratnes loma. Zinātne 280:77–81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) Lai izveidotu laika atmiņu, ir nepieciešami NMDA receptori CA1 piramīdas neironos. Neirons 25:473–480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hipokampuss un truša klasiski kondicionētās nictitating membrānas reakcijas pēdu kondicionēšana. Behav Neurosci 100:729–744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Izmaiņas raksturīgajā neironu uzbudināmībā normālas novecošanas laikā. Aging Cell 6:327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) Hipokamps kā nesaistītu notikumu asociētājs. Trends Neurosci 21:317–323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Ņemiet vērā plaisu: Saistoša pieredze visā telpā un laikā cilvēka hipokampā. Neirons 63:267–276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Pierādījumi virtuālam cilvēka analogam grauzēju relāciju atmiņas uzdevumam: pētījums par novecošanos un fMRI jauniem pieaugušajiem. Hipokamps 22:869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Hipokampu piramīdveida neironu biofizikālās izmaiņas mācībās, novecošanā un Alcheimera slimībā. Aging Res Rev 3: 383–406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) Aktivitāte hipokampā un neokortikālās darba atmiņas reģionos prognozē veiksmīgu asociatīvo atmiņu īslaicīgi pārtrauktiem notikumiem. Neuropsychologia 48:3351–3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) Hipokampu "laika šūnas" novērš plaisu atmiņā nesaistītiem notikumiem. Neirons 71:737–749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hippocampal "time cell": Time versus path integration. Neirons 78:1090–1101.

22. Eihenbaum H (2013) Atmiņa laikā. Trends Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Entorhinal-hippocampal neironu ķēdes tilta īslaicīgi nesaistītus notikumus. Uzziniet Mem 22:438–443.

24. Grady CL, et al. (1995) Ar vecumu saistīta cilvēka atpazīšanas atmiņas samazināšanās kodēšanas traucējumu dēļ. Zinātne 269:218–221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Neironu plastiskums novecojošās smadzenēs. Nat Rev Neurosci 7: 30–40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) Dzīvnieku modeļu izmantošana, lai pētītu novecošanās ietekmi uz izziņu. Annu Rev Psychol 48:339–370.

27. Nabavi S, et al. (2014) Atmiņas projektēšana ar LTD un LTP. Nature 511:348–352.

28. Kitamura T, et al. (2014) Salas šūnas kontrolē temporālo asociācijas atmiņu. Zinātne 343:896–901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Atmiņas deficīts ir saistīts ar traucētu spēju modulēt neironu uzbudināmību pusmūža pelēm. Uzziniet Mem 16: 362–366.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Ar vecumu saistītas kognitīvās lejupslīdes izpēte, izmantojot peles kā modeļa sistēmu: neirofizioloģiskās korelācijas. Vai esmu J Geriatr Psychiatry 14:1012–1021?

31. Potier M, et al. (2016) Laika atmiņai un tās uzlabošanai ar estradiolu ir nepieciešama hipokampu CA1 N-metil-D-aspartāta receptoru virsmas dinamika. Biol Psychiatry 79:735–745.