Endotēlija glikokalikss kā išēmijas un reperfūzijas traumu mērķis nieru transplantācijas laikā — kur mēs esam tikuši līdz šim?

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Anila Duni¹, Vasilioss Liakopuloss², Vasileios Koutlas³, Charalampos Pappas¹, Mihals Mitsis³ un Evangelia Dounousi^1,*

Abstract:

Endotēlija glikokaliksa bojājums išēmijas un/vai reperfūzijas traumas (IRI) rezultātā pēcnierestransplantācijair nonācis pētījumu uzmanības centrā iespējamo saistību ar aizkavētu transplantāta funkciju, akūtu atgrūšanu, kā arī ilgstošu alotransplantāta disfunkciju. IRI izraisītā endotēlija glikokaliksa sadalīšanās ir izšķirošais notikums, kas pakļauj attīrītās endotēlija šūnas turpmākiem iekaisuma un oksidatīviem bojājumiem. Mūsu apskata mērķis ir prezentēt šobrīd pieejamos datus parkompleksssaikne starp glikokaliksa komponentu, piemēram, sindekāna-1, hialuronāna, heparāna sulfāta un CD44, izdalīšanos ar sarežģītu imūnsistēmas reakciju aktivizēšanu, tostarp nodevām līdzīgus receptorus, citokīnus un pro-iekaisuma transkripcijas faktorus. Ir attēloti arī pierādījumi par endotēlija glikokaliksa aizsardzības veidiem un pēc tam endotēlija caurlaidības uzturēšanu, kā arī jaunas nefroprotektīvas molekulas, piemēram, sfingozīna -1 fosfāts (S1P). Lai gan tehnoloģiju attīstība padara iespējamu endotēlija glikokaliksa vizualizāciju un analīzi, pašlaik pieejamie pierādījumi galvenokārt ir eksperimentāli. Pastāvīgais progress, lai izprastu IRI sarežģīto ietekmi uz endotēlija glikokaliksu, paver jaunu pētījumu ēru šajā jomā.orgānstransplantācijaun klīniskie pētījumi ir ārkārtīgi svarīgi nākotnē.

Atslēgvārdi: nierestransplantācija; endotēlija glikokalikss; išēmija un/vai reperfūzijas bojājums; iekaisums; imūnās atbildes

Cistanche tubulosa novērš nieru slimību, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

1. Ievads

Nierestransplantācija, izvēles ārstēšana beigu stadijainieresslimība, salīdzinot ar dialīzi, ir saistīta ar ievērojamiem uzlabojumiem pacientu prognozē, tostarp dzīvildzes, kardiovaskulāro iznākumu un dzīves kvalitātes uzlabošanā [1,2]. Neskatoties uz stabilām uzlabošanās tendencēm saistībā ar ilgtermiņa nieru transplantāta izdzīvošanu, hroniska transplantāta zuduma rādītāji pēc pirmā gada pēc.transplantācijajoprojām ir ievērojams [3,4]. Papildus imunoloģiskajiem vaininiekiem, tostarp cilvēka leikocītu antigēna (HLA) neatbilstībai un sensibilizācijai, nieru donora veidam, ilgstošai imūnsupresijai, kā arī blakusslimībām, piemēram, arteriālai hipertensijai un dislipidēmijai, lieli pētījumi liecina, ka perioperatīvie faktori ir saistīti ar palielinātu risku ilgstoša alotransplantāta mazspēja [5–11]. Išēmija un/vai reperfūzijas bojājums (IRI) nierēstransplantācijair priekšplānā kā kritisks riska faktors, kas saistīts ne tikai ar agrīnām komplikācijām, piemēram, aizkavētu transplantāta darbību pēcišēmiskas akūtas tubulārās nekrozes gadījumā, bet arī ar akūtu atgrūšanu un ilgtermiņa alotransplantāta disfunkciju [12]. IRI, vismaz zināmā mērā, ir neizbēgama parādība, kas rodas nieru transplantācijas laikā. Lai gan šis termins pamatā apzīmē asinsrites traucējumus, tomēr pastāv daudzi savstarpēji saistīti patofizioloģiski ceļi, kas ir šīs vienības sarežģītās patoloģiskās un klīniskās sekas [13–15].

Literatūrā ir pieejama plaša informācija parnieresIRI, tostarp daudzi eksperimentāli un klīniski pētījumi, kas mēģina izgaismot sarežģītos mehānismus, kas saistīti ar tā patoģenēzi, kā arī tā galvenos mērķus, asinsvadu endotēliju un nieru kanāliņu epitēlija šūnas. Cita starpā, negatīvi lādētā ogļhidrātiem bagātā gēlveida struktūra, kas pazīstama kā endotēlija glikokalikss, kas atrodas saskarē starp asinīm un endotēliju, ir nonākusi plašu pētījumu uzmanības centrā, jo tai ir būtiska nozīme endotēlija homeostāzes uzturēšanā. . Glikokaliksu nevajadzētu uzskatīt par vienkāršu proteoglikānu, glikoproteīnu un glikolipīdu maisījumu. Tam ir galvenā modulējošā loma endotēlija funkcijā ne tikai biomehānisko īpašību dēļ, kas regulē bīdes sprieguma pārnešanu uz endotēliju, bet arī tā sastāva dēļ, kas ietver olbaltumvielas, kas iesaistītas šūnu piesaistē un migrācijā, augšanas faktorus, ķīmokīnus, šūnu mediatorus. oksidatīvais stress un koagulācijas faktori [16].

2. Mērķi un metodes

Mūsu pārskata mērķis ir sniegt pašlaik pieejamos datus par sarežģītām saiknēm starp glikokaliksa komponentu, piemēram, sindekāna-1, hialuronāna, heparāna sulfāta un CD44, izdalīšanos ar sarežģītu imūnsistēmas reakciju aktivizēšanu, tostarp nodevu- piemēram, receptori, citokīni un pro-iekaisuma transkripcijas faktori. Ir attēloti arī pierādījumi par endotēlija glikokaliksa aizsardzības veidiem un pēc tam endotēlija caurlaidības uzturēšanu, kā arī jaunas nefroprotektīvas molekulas, piemēram, sfingozīna-1fosfāts (S1P). Attiecīgi mēs meklējām visas publikācijas par cietajām orgānām elektroniskajās datubāzēs, tostarp PubMed, Medline un Cochrane.transplantācijavainieres/nieru transplantācija, išēmija un reperfūzijas bojājumi un akūtinierestraumas un endotēlija glikokalikss, sindekāns, hialuronāns, heparāna sulfāts, CD44, līdz 2020. gada novembrim. Mēs iekļāvām gan eksperimentālos, gan oriģinālos klīniskos pētījumus. Turklāt mēs manuāli meklējām atsauces uz katru attiecīgo pētījumu un pārskatījām rakstus papildu publicēšanai.

3. IRI īsumā

Išēmija un reperfūzijas bojājumi ir nemainīgs un galvenais izaicinājums perioperatīvajā periodānierestransplantācija. Notikumu laika ceļš, kas nosaka IRI izplatību šajā vidē, sākot no smadzeņu nāves un ar to saistītās simpātiskās nervu sistēmas hiperaktivitātes, līdz siltai išēmijai pēc nieru asinsvadu saspiešanas un aukstai išēmijai pēc transplantāta atdzesēšanas līdz transplantāta implantācijai un reperfūzijai, ir kopīgs. saucējs, ko nosaka samazināta skābekļa un barības vielu piegāde nieru audiem [13]. Sekojošā pāreja uz anaerobo glikolīzi nespēj apmierināt nieru šūnu enerģētiskās vajadzības, izraisot lizosomu enzīmu noplūdi lizosomu membrānas traucējumu, Na plus /K plus /ATPāzes aktivitātes kavēšanas un kalcija pārslodzes dēļ citoplazmā. 14,17–19]. Paradoksāli, bet pats reperfūzijas process šīs išēmiskās vides apstākļos izraisa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos un intracelulāro kalcija atkarīgo proteolītisko enzīmu aktivāciju, tādējādi saglabājot turpmākus bojājumus [20, 21]. Iepriekš aprakstītā vienkāršotā pieeja ir universāls process, kas kopīgs visām šūnām, kas pakļautas išēmiskai videi; tomēr tas ietver vairāku atšķirīgu šūnu un molekulāro ceļu līdzdalību un integrāciju, ieskaitot šūnu nāves programmas, piemēram, autofagiju, nekroptozi un apoptozi, pro-iekaisuma kaskādes aktivizēšanu, endotēlija disfunkciju, kas izpaužas kā pastiprināta vazoaktīvo un asinsvadu adhēzijas molekulu ekspresija. un oksidatīvā stresa pastiprināšana [22–28].

Iedzimtajai imūnsistēmai un specifiskā nodevām līdzīgo receptoru (TLR) aktivizēšanā — uz balto asins šūnu, kā arī uz endotēlija un nieru kanāliņu šūnām ir galvenā loma IRI, izraisot iekaisumu veicinošu transkripcijas faktoru pastiprinātas ekspresijas kaskādi. , NF-kB un aktivatora proteīns 1. Adhēzijas molekulu, tostarp intracelulāro šūnu adhēzijas molekulas (ICAM-1), asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas VCAM-1 un E-selektīna, regulēšana, kas veicina leikocītu migrāciju un infiltrāciju. , vēl vairāk pastiprina iekaisuma reakciju un imūnsistēmas aktivizēšanu [15, 29–31]. Ir pierādīts, ka TLR-4 aktivizēšana veicina galveno iekaisumu veicinošo citokīnu, piemēram, interleikīna (IL)-6, IL-1, audzēja nekrozes faktora (TNF) un ķīmijtaktisko mediatoru izdalīšanos. piemēram, makrofāgu iekaisuma proteīns-2 (MIP-2) un monocītu ķīmiski pievilcīgais proteīns-1 (MCP-1) [32]. Turklāt pastāv mijiedarbība starp TRL signalizāciju un komplementa sistēmu IRI ar mitogēnu aktivētām proteīnkināzēm (MAPK), kas kalpo kā savienojošās ķēdes starp abām sistēmām [15,33]. Turklāt pēc tam, kad tiek atpazīti šūnu atkritumi, kas izdalās šūnu bojājumu gadījumā, tā sauktie ar briesmām saistītie molekulārie modeļi (DAMP), TLR aktivizē ne tikai iekaisuma reakciju, kā parādīts iepriekš, bet arī liek dendritiskajām šūnām veikt savu antigēnu prezentāciju. loma adaptīvās imūnsistēmas B- un T-limfocītiem [34]. IRI apstākļos nieru TLR-4 starp citiem endogēniem ligandiem atpazīst ekstracelulārās matricas molekulas un glikokaliksu, piemēram, biglikānu, hialuronānu un heparāna sulfātu [35–37].

Reaktīvās skābekļa sugas ir IRI patoģenēzes galvenās sastāvdaļas. Mitohondriju funkcijas išēmiska deregulācija, visticamāk, izraisa ROS izdalīšanās uzliesmojumu ksantīna oksidāzes un nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta (NADPH) oksidāzes aktivācijas dēļ pēc reperfūzijas un pareizas audu skābekļa atkārtotas uzstādīšanas. Rodas nelīdzsvarotība starp ROS un reaktīvo slāpekļa sugu (RNS) veidošanos un endogēnās antioksidantu sistēmas reakcijām, izraisot oksidatīvus bojājumus un turpmāku iekaisuma aktivizēšanos, kā arī proapoptotisku mediatoru ekspresiju, tādējādi saglabājot apburto loku [28, 38–41]. . Ir pierādīts, ka išēmijas fāzē uzkrātie intracelulārie vielmaiņas blakusprodukti, piemēram, sukcināts, vēl vairāk traucē mitohondriju elektronu transportu un izraisa superoksīda veidošanos [42].

Hipoksijas izraisītie faktori (HIF), HIF-1 un HIF-2, ir transkripcijas faktori, kas ir ieguvuši lielu uzmanību, jo tiem ir potenciāli labvēlīga loma IRI [15,43]. Von Hipela-Lindau un prolilhidroksilāzes domēna (PHD) proteīni ir saistīti ar HIF degradāciju normoksijas apstākļos [43]. No otras puses, HIF stabilizē hipoksija, tādējādi regulējot audu adaptāciju šādiem apstākļiem, transkripējot mērķa gēnus, tostarp tos, kas saistīti ar glikolīzi, angiogēno faktoru, piemēram, VEGF, ražošanu un eritropoetīna ražošanu [43]. Jāņem vērā, ka HIF-1 pārregulē TLR4 ekspresiju makrofāgos, reaģējot uz hipoksisku stresu, turpretim ROS mediē HIF-1 regulējumu, izmantojot atšķirīgus ceļus, tostarp propilhidroksilāžu inhibīciju, HIF pēctranslācijas modifikāciju{{11. }}proteīns nitrozēšanas procesā, kā arī netieši, iesaistot miR-21, miR-210 un iekaisuma mediatorus [44,45].

Galvenais IRI un ar to saistīto patogēno procesu mērķis ir asinsvadu endotēlija disfunkcija, kas izpaužas kā endotēlija šūnu pietūkums, endotēlija citoskeleta degradācija, endotēlija slāņa integritātes zudums, kā arī glikokaliksa degradācija, kas tiks detalizēti aprakstīta vēlāk [46, 47]. Kulminācijas notikums ir pāreja no endotēlija uz mezenhimālu (EndMT), kuras laikā endotēlija šūnām ir fenotips, kas līdzīgs mezenhimālajām šūnām, par ko liecina palielināta tieksme palielināt ārpusšūnu matricas veidošanos un migrācijas īpašības [48, 49].

4. Endotēlija glikokaliksa pārskats

Endotēlija glikokaliksa mugurkauls sastāv no proteoglikāniem kopā ar to glikozaminoglikānu (GAG) polisaharīdu ķēdēm, kā arī glikoproteīniem un glikolipīdiem [16,50]. Galvenās GAG sastāvdaļas ir heparāna sulfāts (HS) un hondroitīna sulfāts (HS), kas ir pievienoti proteoglikāniem, savukārt hialuronskābe (HA) tieši saistās ar CD44, transmembrānu glikoproteīnu. Sindekānu saime (tostarp sindekāns-1, sindekāns-2, sindekāns-3 un sindekāns-4) pārstāv viena transmembrānas domēna proteoglikānus, savukārt glipikāns-1 ir ārpusšūnu. ar glikozilfosfatidilinozītu (GPI) piesaistīts HS glikoproteīns [51]. Turklāt perlekāns un biglikāns ir šķīstošās proteoglikānu formas, kas atrodas glikokaliksa matricā, nepievienojoties endotēlija šūnu membrānai. Ir pierādīts, ka glikokaliksa biezums un sastāvs atšķiras starp dažādiem orgāniem, asinsvadu anatomiskām vietām un pat fenestrētos un nefenestrētos kapilāru gultnēs, kas savukārt var noteikt attiecīgi neviendabīgas glikokaliksa īpašības [16,52]. Asinsvadu bīdes spriegums un sfingozīna-1-fosfāts (S1P) — fosfolipīds, kas piedalās signalizācijas ceļos, ko mediē ar G-proteīnu saistīti receptori, šķiet, ir nozīmīgi glikokaliksa struktūras un funkcijas noteicēji un regulatori [53].

Turklāt glikoproteīni tiek uzskatīti arī par būtiskām glikokaliksa funkcionālām sastāvdaļām, jo ​​tie papildina tās daudzveidīgās bioloģiskās funkcijas [51]. Galvenās glikoproteīnu klases ietver endotēlija šūnu adhēzijas molekulas un koagulācijas un fibrinolīzes sistēmas sastāvdaļas [51]. Attiecīgi E-selektīns un P-selektīns mediē balto asins šūnu un endotēlija šūnu mijiedarbību, savukārt integrīni mediē endotēlija mijiedarbību ar ārpusšūnu matricas sastāvdaļām [54,55]. ICAM-1 un -2, kā arī VCAM-1 pieder transmembrānu glikoproteīnu imūnglobulīnu virsdzimtai, kas kalpo kā ligandi integrīniem uz balto asins šūnu un trombocītu, tādējādi piedaloties leikocītu tirdzniecībā, ieskaitot vervēšanu un ekstravazāciju uz iekaisušām vietām [51,56]. Villebranda faktora receptors vai citādi glikoproteīna Ib-IX-V komplekss un trombomodulīns, trombīna kofaktors un dabiskais antikoagulants cita starpā ir endotēlija glikokaliksa membrānām piesaistītie proteīni, kuriem ir regulējoša loma koagulācijā un fibrinolīzē.

Neatkarīgi no šūnu membrānas noenkurotajiem proteīniem glikokaliksa mikrovidē ir daudz dažādu izcelsmes molekulu (piemēram, plazmas, endotēlija šūnas utt.). Šīs šķīstošās sastāvdaļas ietver enzīmus, kas pieder organisma aizsardzības sistēmai pret ROS (superoksīda dismutāzi), interleikīniem, fibroblastu augšanas faktoru (FGF) un transformējošo augšanas faktoru b (TGFb), ZBL lipāzi un koagulācijas kaskādes locekļiem, piemēram, antitrombīnu III. un audu ceļa faktora inhibitoru [51].

Atzīstot endotēlija glikokaliksa sarežģītību, ir viegli saprast tā pleiotropās īpašības kā asinsvadu bīdes sprieguma spēku pārveidotāju endotēlija šūnās, asinsvadu caurlaidības regulatoru, iekaisuma reakciju un oksidatīvā stresa modulatoru, kā arī oksidatīvā stresa regulatoru. hemostāze [51].

Eksperimentālie dati literatūrā liecina, ka endotēlija glikokalikss ir nozīmīga glomerulārās filtrācijas barjeras sastāvdaļa [16]. Tādējādi tā ne tikai negatīvi lādētā GAG un glikoproteīnu sialskābes atlikumu tīkls nodrošina gan lādiņa, gan izmēra selektīvu barjeru, bet arī ir pierādīts, ka glomerulārās endotēlija fenestras ir piepildītas ar HA, kas neļauj albumīnam šķērsot glomerulārā kapilāra sieniņu. [52,57]. Hialuronāna sintāzes 2 (Has2) endotēlija dzēšana pelēm ir saistīta ar mezangiolīzi, glomerulāro kapilāru retināšanu, glomerulosklerozi un albumīnūriju, kas tieši ietekmē vairākus slimību modeļus, tostarp diabētisko nefropātiju [57].

Tāpat arī peles, kurām trūkst N-deacetilāzes-N-sulfotransferāzes (Ndst) enzīma, kas modulē HS struktūru, šķiet aizsargātas pret glomerulāro leikocītu pieplūdumu antiglomerulārās bazālās membrānas nefrīta eksperimentālajā modelī [58].

Turklāt ir pierādīts, ka HA, HS un glipikāns -1 ir nepieciešami endotēlija šūnu vazoaktīvai reakcijai uz bīdes spriegumu un īpaši, pārnesot spēkus uz aktīna citoskeletu, kā arī ar endotēlija slāpekļa oksīda sintāzi ( eNOS) aktivācija un slāpekļa oksīda (NO) ģenerēšana [53,59,60].

Jāņem vērā, ka endotēlija glikokaliksa izpētes process ex vivo un in vitro ir sarežģīts uzdevums, jo tā struktūra ir trausla, kā arī tehniskās grūtības rezultātu sagatavošanā. Endotēlija glikokaliksa cirkulējošie marķieri varētu kalpot kā pievilcīgas alternatīvas, kā tas notiek ar patoloģisku glikokaliksa izdalīšanos dažādos slimību modeļos [16].

5. IRI un glikokaliksa bojājumi nieru transplantācijas laikā

Endotēlija glikokaliksa bojājumi un ar to saistītā endotēlija disfunkcija IRI rezultātā ir raksturīga vairākiem slimību modeļiem. Attiecīgi gan ģeneralizētiem išēmijas stāvokļiem, kas rodas sirdsdarbības apstāšanās gadījumā, gan dažāda veida šokam vai lokālai orgānu išēmijai, piemēram, miokarda infarkta un revaskularizācijas procedūru gadījumā, ir raksturīgi tieši vai netieši pierādījumi par endotēlija glikokaliksa degradāciju [61]. Tāpat išēmiska akūtanierestraumas (AKI) un IRI nieru transplantācijas gadījumā, kas izpaužas kā aizkavēta transplantāta funkcija, ir kopīgas patofizioloģiskas iezīmes, un glikokaliksa bojājumi ir viens no tiem (1. attēls).

5.1. IRI izraisīta nieru endotēlija glikokaliksa izdalīšanās

IRI izraisītā glikokaliksa sadalīšanās ir izšķirošais notikums, kas pakļauj attīrītās endotēlija šūnas turpmākiem iekaisuma un oksidatīviem bojājumiem. Pierādījumi liecina, ka glikokaliksa izdalīšanās ir izplatīta parādība un korelē ar transplantāta traumu aknu un plaušu transplantācijas gadījumā [62–65]. Tādējādi sindekāna -1 līmenis plazmā ievērojami paaugstina sekojošo reperfūziju ortotopiskās aknu transplantācijas laikā un turklāt paredz pēctransplantācijas AKI 2. vai 3. stadijas pārklāšanos 48 stundu laikā pēc reperfūzijas [62]. Saskaņā ar jaunākajiem datiem glikokaliksa bojājums cilvēka aknu transplantātos tiek konstatēts jau transplantāta saglabāšanas laikā, par ko liecina paaugstināts sindekāna- 1 līmenis aknu transplantātu izplūdes ūdeņos, kas vēl vairāk korelēja ar aknu bojājumu marķieru koncentrāciju izplūdē, kā arī ar paaugstinātu agrīnas alotransplantāta disfunkcijas attīstības risku [63].

Tāpat paaugstināta endotēlija glikokaliksa sadalīšanās produktu, piemēram, sindekāna-1, hialuronāna, heparāna sulfāta un CD44 koncentrācija ir konstatēta cilvēka un cūku plaušu perfūzā, kas tiek pakļauts ex vivo plaušu perfūzijai, kas ir jauna metode, kuras mērķis ir uzlabot transplantātu. funkcija plaušu transplantācijā [64]. Tika pierādīts, ka pazemināts hialuronāna līmenis plaušu donoru perifērajās asinīs ir neatkarīgi saistīts ar iespējamību, ka plaušas ir pieņemamas transplantācijai, turpretim augsts sindekāna līmenis plazmā-1 gan plaušu donoriem, gan recipientiem ir saistīts ar primāro transplantāta disfunkciju [ 65]. Plaušu autotransplantācijas eksperiments ar cūkām atklāja sindekāna -1 un heparāna sulfāta līmeņa pazemināšanos plaušu audos, kā arī paaugstinātu līmeni plazmas paraugos pēc plaušu artērijas salipšanas un pēc tam pēc reperfūzijas, kam papildus sekoja neitrofilu aktivācija un pastiprināta adhēzijas molekulas [66].

Komplementa kaskādes aktivizēšana ir tieši saistīta ar nieru audu bojājumiem IRI apstākļos, izraisot endotēlija aktivāciju ar palielinātu VCAM{0}} ekspresiju un iekaisuma šūnu piesaisti [67–69]. IRI modelī, kas inducēts vienānierespelēm, farmakoloģiskā C5 blokāde izraisīja samazinātu nieru endotēlija glikokaliksa izdalīšanos, kas izpaužas kā saglabāta nieru asinsvadu HS ekspresija un samazināts cirkulējošā sindekāna-1 un hialuronāna līmenis [69].

Innierestransplantācija, sindekāna-1 un heparāna sulfāta koncentrācijas mērīšana 5 minūtes pēc nieru reperfūzijas no DCD uzrādīja paaugstinātu līmeni transplantāta nieres vēnā, salīdzinot ar sistēmisko arteriālo cirkulāciju [70]. Jāatzīmē, ka transplantāta funkcija pirmajā dienā pēc transplantācijas bija apgriezti saistīta ar sindekāna -1 izplūdi caur nierēm 5 minūtes pēc reperfūzijas.

Glikokaliksa komponentus no endotēlija šūnu virsmas atdala dažādas matricas proteināzes, kas pazīstamas kā "šeddāzes". Matricas metaloproteināzes (MMP) ir liela proteolītisko endopeptidāžu saime, kas noārda kolagēnu un citus ārpusšūnu matricas proteīnus, tādējādi veicot daudzas būtiskas fizioloģiskas funkcijas, sākot no brūču dzīšanas līdz angioģenēzei [71]. Ir daudz pierādījumu, kas norāda uz MMP akūtunierestraumas un fibrozesnieresslimību modeļi gan vietējās, gan transplantētās nierēs [72–76]. Dažādi MMP ir identificēti kā agrīni smagas AKI biomarķieri, bet, no otras puses, tie tiek ieteikti veicināt nieru kanāliņu reģenerāciju pēc AKI [73]. Ar IRI saistītās AKI eksperimentālā modelī, kas inducēts pelēm, MMP- 2 un MMP-9 aktivitātes, kā arī AKI smagums palielinājās, palielinoties išēmijas ilgumam. Turklāt MMP-2 ekspresija ārējās medullas peritubulārajos kapilāros korelēja ar ārējo smadzeņu apoptozi un nekrozi [73]. Līdzīgi, pārbaudot cilvēka perfūziju nierēs iegūto perfūziju, tika konstatēts ievērojami augstāks MMP-2 un MMP-9 līmenis perfūzātos, kas iegūti pēc asinsrites nāves noteikšanas (DCDD) donoriem, salīdzinot ar donoriem pēc smadzeņu nāves (DBD). ) [77]. Turklāt jāatzīmē, ka MMP-2 un MMP-9 līmenis DGF nierēs bija aptuveni divas reizes lielāks nekā nierēs, kas nav DGF [77]. Salīdzināmi rezultāti no plaušu perfūzātiem ex vivo cilvēka plaušu perfūzijas laikā ir parādījuši spēcīgu pozitīvu korelāciju starp MMP-2 aktivitāti un paaugstinātu sindekāna-1 un hialuronāna koncentrātu [65].

Paaugstināta urīna MMP{0}} koncentrācija pirmajā pēcoperācijas dienā pēc operācijasnieresIr pierādīts, ka transplantācija korelē ne tikai ar tubulāro atrofiju un fibrozi nieru biopsijās, kas veiktas 3 un 12 mēnešus pēc transplantācijas, bet arī ar agrīnu, kā arī ilgstošu transplantāta disfunkciju [78]. Turklāt pacientiem ar DGF, kas ir tiešs IRI klīnisks rezultāts, urīnā ir augstāks matricas metaloproteināzes (TIMP)-1 un TIMP-2 audu inhibitoru līmenis [78].

Neatkarīgi no ekstracelulārās matricas, endotēlija glikokaliksa un glomerulu IV tipa kolagēna bazālās membrānas noārdīšanās, šķiet, ka MMP-9 piemīt arī tiešas iekaisumu veicinošas īpašības, aktivizējot IL-8 un endotēlija izcelsmes no epitēlija šūnām iegūts neitrofilu aktivējošais peptīds (ENA) -78 [79].

Jāatzīmē, ka ir konstatēts, ka MMP izraisīta sindekānu izdalīšanās veicina endotēlija glikokaliksa traucējumus, kā tas notiek dažādās vienībās, tostarp cukura diabēts un citi iekaisuma stāvokļi [80, 81]. Turklāt, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm, abpusējā nieru IRI pelēm ar sindekāna-1 deficītu ir saistīta ar palielinātu makrofāgu un miofibroblastu skaitu, kā arī kanāliņu ievainojumiem [82]. Turklāt vairāki eksperimentālie dati apstiprina, ka sindekāna-1/CXCL1 kompleksu MMP-7 izdalīšanās no dažādām šūnu virsmām stimulē neitrofilu aktivāciju un migrāciju dažādos audos [83].

Sindekāna-1 GAG ķēdes darbojas kā hepatocītu augšanas faktora (HGF) saistīšanās vietas un mediē HGF mijiedarbību ar tā specifisko receptoru, mezenhimālās-epitēlija pārejas faktoru (c-Met). Savukārt HGF receptoram kopā ar tā pakārtotajiem efektoriem AKT un glikogēna sintāzes kināzi -3 (GSK-3) ir renoprotektīva loma AKI [81,84]. Farmakoloģiskā sindekāna-1 izdalīšanās inhibīcija IRI apstākļos aktivizē c-Met/AKT/GSK-3 signalizācijas ceļa fosforilāciju, tādējādi vēl vairāk atbalstot sindekāna-1 kā koreceptora svarīgo lomu. lai HGF vājinātu IRI apoptozi un iekaisumu [85]. Tādējādi GM6001, sheddāzes inhibitora ievadīšana pelēm ar IRI izraisītu AKI, vājināja IRI stimulējošo ietekmi uz IL-6 un TNF mRNS līmeni, kā arī inhibēja sindekāna-1 izdalīšanos un apoptozi proksimālajā kanāliņā. šūnas [85].

Ņemot vērā, ka reaktīvajām skābekļa sugām ir izšķiroša un kopīga pozīcija vairāku modeļu patoģenēzēnieresslimību, būtu vienkārši atzīt to lomu mikrovaskulārā endotēlija glikokaliksa retināšanā un degradācijā, ko izraisa IRI [86–88]. Tādējādi pieejamie eksperimentālie pierādījumi liecina, ka ROS neietekmē glikokaliksa komponentu biosintēzi, bet gan tieši izraisa heparāna sulfāta, kas satur glikozaminoglikānus, izdalīšanos. Attiecīgi, nosacīti iemūžinātu cilvēka endotēlija šūnu pakļaušana ūdeņraža peroksīda iedarbībai bija saistīta ar paaugstinātu radioaktīvi iezīmēto glikozaminoglikānu frakciju līmeni šūnu supernatantā, kā liecina šķidruma hromatogrāfijas un imunofluorescences metodes [87]. Līdzīgi oksidatīvā stresa pastiprināšanās ir saistīta ar MMP-2 un MMP-9 ekspresijas un aktivitātes stimulēšanu, TIMP-1 un TIMP-3 pazeminātu regulēšanu un sindekāna-1 ekstracelulārais domēns no endotēlija šūnu virsmas [88].

Sindekāna molekulas un jo īpaši sindekāns{0}} ir plaši pētītas kanceroģenēzē to proangiogēno īpašību dēļ, ko izraisa VEGF-VEGFR-2 signālu modulācija [89]. Glomerulāro kultūru imūnfluorescences krāsošana un līdzimunoprecipitācijas analīze parādīja, ka sindekāns-1 in vivo un in vitro endotēlija šūnās lokalizējas un mijiedarbojas ar VEGFR receptoriem (VEGFR){8}}, tādējādi faktiski kalpojot kā e VEGFR koreceptors [90]. Konkrēti, Western blot analīze dzīvnieku modeļiem ar hipoksijas izraisītu išēmisku AKI uzrādīja samazinātu sindekāna -1 ekspresiju glomerulārās endotēlija šūnās, kas bija saistīta ar kaspāzes -3 aktivāciju, ko izraisa endotēlija šūnu apoptoze. Sindekāna-1 pazemināta regulēšana išēmiskajos glomerulos novērsa klatrīna mediētu no VEGF atkarīgo VEGFR-2 endocitozi un līdz ar to VEGF signalizāciju, tādējādi izraisot endotēlija šūnu disfunkciju un apoptozi [90]. VEGF signalizācija, kas ir būtiska, lai aizsargātu mikrovaskulāro struktūrunieresnieru IRI gadījumā ir samazināts regulējums [91,92]. Nesenie pierādījumi no garengriezuma pētījuma par nieru transplantācijas saņēmējiem, kā arī ar dzīvnieku modeļiem parādīja, ka paaugstināts šķīstošās fms līdzīgās tirozīna kināzes 1 (sFlt-1), dabiska cirkulējošā VEGF antagonista, līmenis korelē ar samazinātu peritubulāro kapilāru laukumu pēc IRI. kā arī ar lielāku aizkavētas transplantāta funkcijas un transplantāta atgrūšanas, traucētas transplantāta funkcijas un nāves risku [93].

Ņemot vērā sindekāna{0}} augšanas faktoru un citokīnu saistīšanās īpašību, būtu viegli saprast pašreizējos pierādījumus, kas saista paaugstinātu epitēlija sindekāna-1 pieaugumu nieru alotransplantātos ar zemāku intersticiālu iekaisumu, proteīnūriju un kreatinīna līmeni serumā. kā uzlabota allotransplantāta izdzīvošana [83].

Tomēr jāatzīmē, ka pieejamie pierādījumi par glikokaliksa komponentu iesaistīšanos IRI patoģenēzē.nierestransplantācija joprojām ir pretrunīga un kopumā nav tieša. Tādējādi jaunākie dati no nieru protokola biopsijām, kā arī no eksperimentālā nieres transplantācijas modeļa žurkām, kurām injicētas monoklonālas žurku anti-peļu sindekāna-1 antivielas, norādīja uz ļoti zemu sindekāna-1 ekspresiju asinsvadu endotēlijā. Attiecīgi autori ierosina, ka paaugstināts plazmas sindekāna-1 līmenis pēc transplantāta traumas ir attiecināms uz tubulārā sindekāna-1 regulēšanu un tā daļēju šķelšanos ar šedāzēm, piemēram, ADAM17 un MMP-9 [ 94]. No otras puses, Lu et al. atklāja sindekāna-1 ekspresiju galvenokārt nieru kortikomedulārajā savienojumā, kas ir visneaizsargātākā zona pret IRI bojājumiem, kā arī nieru kanāliņu šūnu bazolaterālajā un luminālajā pusē, izmantojot imūnhistoķīmisko pētījumu.nieresno fiktīvi operētām un IRI pelēm. Tomēr autori norāda, ka, neskatoties uz to, ka viņu pētījumā nav tiešu pierādījumu, kas saistītu sindekānu-1 ar nieru endotēlija struktūru, turpmākā izmeklēšana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ņemot vērā tehniskās grūtības, ar kurām mēs pašlaik saskaramies, veicot atbilstošu glikokaliksa pētījumu, kā arī svarīgos endotēlija glikokaliksa slāņa aizsargājošā loma IRI [85]. Atzīstot, ka cirkulējošie eritrocīti var īslaicīgi iekļūt endotēlija glikokaliksā, kas atspoguļojas kā eritrocītu kolonnas platuma dinamiskais diapazons, var ļaut mums netieši novērtēt glikokaliksa izmērus. Attiecīgi cilvēka nieru transplantātu kortikālās peritubulārās mikrocirkulācijas Microscan sānplūsmas tumšā lauka attēlveidošana atklāja samazinātu eritrocītu kolonnas platuma dinamisko diapazonu 5 minūtēs pēc reperfūzijas nierēs no DCD, salīdzinot ar dzīvu donoru nierēm. Mums būtu vienkārši šo faktu interpretēt kā ievērojamu glikokaliksa slāņa zudumu agrīnā nieru išēmijas un reperfūzijas laikā pēc nieres transplantācijas [70].

5.2. Heparāna sulfāta un hialuronāna rūpīgāka pārbaude

Tiek ierosināts, ka endotēlija glikokaliksa HS daļām ir galvenā funkcionālā pozīcija veselības un slimību jomā, ņemot vērā to potenciālu saistīt lielu proteīnu klāstu, tostarp endotēlija superoksīda dismutāzi un ksantīna oksidāzi, kā arī komplementa kaskādes sastāvdaļas [95–98 ].

Ir pierādīts, ka heparāna sulfāts, kas satur nieru endotēlija bazālās membrānas proteoglikānus, saistās ar L-selektīnu un monocītu ķīmijatraktantu proteīnu (MCP)-1 un izraisa monocītu adhēzijunieressaistītais IRI [99]. Līdzīgi, pastiprināta MCP- 1 saistīšanās ar HS proteoglikāniem, kas attiecas uz nieru peritubulāro kapilāru bazālo membrānu, tika konstatēta nieru transplantāta biopsijās tūlīt pēc transplantācijas [99]. Pašreizējie pētījumi atklās, vai endotēlija glikokaliksa HS daļām ir līdzīgas īpašības. Tāpat N deacetilāzes-N-sulfotransferāzes-1 (Ndst1), HS modificējošā enzīma, kas katalizē sulfātu konjugāciju ar ogļhidrātiem, deficīts nieres transplantātā ir saistīts ar samazinātu akūtu atgrūšanu, visticamāk, traucējot glikozaminoglikāni un kemokīni [100]. Gan pastiprināta, gan nepietiekama heparīna daļu sulfācija glikokaliksānierestransplantāti ir saistīti ar hronisku fibrozi un potenciāli iekaisīgu glikokaliksa endoglikozidāzes heparanāzes degradāciju [100, 101].

Heparanāze ir enzīms, kas sašķeļ glikozīdu saiti HS daļās, kas saistītas ar glikokaliksa proteoglikāniem, kā arī tiem, kas attiecas uz ekstracelulārās matricas proteīniem [102]. Heparanāzes aktivitāti stingri regulē sindekāns-1 un otrādi, HS un heparanāze regulē sindekāna-1 izdalīšanos [103,104]. Tiek uzskatīts, ka heparanāzei ir galvenā pro-iekaisuma un profibrotiskā loma dažādos slimību procesos, tostarp AKI un proteīna procesos.nieresslimības, daļēji tāpēc, ka izdalās virkne augšanas faktoru un citokīnu, kas parasti ir saistīti ar HS pēc tā degradācijas [105–107]. Tādējādi heparanāzei ir tieša loma cauruļveida šūnu FGF-2 inducētajā EMT, izmantojot sindekāna-1 mediētā fibroblastu augšanas faktora (FGF)-2 signālu pārraidi [106]. Nieres transplantāta saņēmējiem ievērojami paaugstināts heparanāzes līmenis urīnā ir saistīts gan ar proteīnūriju, gan transplantāta disfunkciju [108]. Paaugstināta heparanāzes ekspresija ne tikai ar asinsvadu endotēliju, bet arī ar CD4 plus un CD8 plus T šūnu infiltrāciju ir saistīta ar akūtu šūnu atgrūšanu peļu sirds alotransplantātos. Tāpat paaugstināts heparāna sulfāta līmenis plazmā ir konstatēts cilvēka nieres transplantāta saņēmējiem pirms nieru alotransplantāta atgrūšanas diagnozes noteikšanas ar biopsijas palīdzību, tādējādi apstiprinot heparāna sulfāta kā agrīna šūnu atgrūšanas marķiera lomu [109].

Nieru audu imunofluorescences krāsošana no peles modeļa, kurā IRI tika ierosināts ar nieru artēriju divpusēju saspiešanu, liecināja par heparanāzes augšupregulāciju gan glomerulārās, gan tubulointersticiālās vietās 72 stundas pēc reperfūzijas [110]. Turklāt transgēnām pelēm, kas pārmērīgi ekspresē heparanāzi, bet ne savvaļas tipa pelēm, IRI izraisīja būtisku EMT marķieru, piemēram, alfa-gludo muskuļu aktīna (-SMA) un vimentīna, regulēšanu [110]. Ārstēšana ar heparanāzes inhibitoru gan savvaļas tipa (WT), gan heparanāzes klusinātām nieru kanāliņu šūnām, kas pakļautas hipoksijai un reoksigenācijai, neizraisīja būtiskas izmaiņas sindekāna -1 ekspresijā. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai iegūtu noteiktu un tiešu pierādījumu par saikni starp heparanāzes regulēšanu IRI noteikšanā pēcnierestransplantācija, tās šķelšanās produkti un klīniskie rezultāti [110].

Eksperimentālie pierādījumi liecina, ka heparanāze ieņem galveno vietu makrofāgu vervēšanas un aktivizēšanas procesā, reaģējot uz IRI un specifiskā M1 makrofāgu polarizācijas profilā [111]. M1 makrofāgi ekspresē proinflammatoriskus citokīnus, piemēram, IL-1b, IL-6 un TNF-, kā arī inducē EMT mehānismu nieru kanāliņu šūnās. Turklāt heparanāze pastiprina TLR ekspresiju kanāliņu epitēlija šūnās, asinsvadu endotēlija šūnās un infiltrējošos leikocītos nieru IRI laikā, tādējādi radot pozitīvu pro-iekaisuma atgriezenisko saiti, kas galu galā noved pie kanāliņu šūnu apoptozes, imūnās aktivācijas, transplantāta atgrūšanas un galu galā hroniska allotransplantāta. nefropātija [111]. Heparanāzes inhibīcija gan in vivo, gan in vitro samazina M1 makrofāgu reakcijas ceļus, neietekmējot M2 makrofāgus vai M2 marķieru, piemēram, Arginase1 un makrofāgu mannozes receptoru (MR) ekspresiju. M2 marķieri ir saistīti ar pretiekaisuma un imūnmodulējošām reakcijām, kā arī audu remonta veicināšanu. Līdz ar to tas nozīmētu uzlabotus histoloģiskus modeļus un nieru darbību, kā liecina eksperimentālie pierādījumi no pelēm, kas pakļautas IRI [111].

Līdzīgi IRI izraisa ilgstošu heparanāzes pārmērīgu ekspresiju nierēs pēc sākotnējā apvainojuma, kas ir savienojams ar hroniskas alotransplantāta nefropātijas rašanosnierestransplantācija. Gēnu ekspresijas analīze un imunofluorescences krāsošananieresaudi no pelēm ar vienpusēji inducētu nieru IRI atklāja pastiprinātu heparanāzes ekspresiju glomerulos un intersticiālajās šūnās pat 8 nedēļas pēc vienpusējas nieru artērijas iespīlēšanas procedūras [112]. Tas bija saistīts attiecīgi ar palielinātu kolagēna uzkrāšanos, MMP-2 un MMP-9 augšupregulāciju, kā arī palielinātu TNF-, IL-1b un IL-6 gēnu ekspresiju. jo augstāks nomas un plazmas līmenis malondialdehīdam, lipīdu peroksidācijas produktam [112]. No otras puses, heparanāzes inhibitora Roneparstat ievadīšana atcēla visas iepriekš minētās sekas.

Eksperimentālie dati liecina, ka IRI innieresir saistīta ar samazinātu endotēlija NOS (eNOS) ekspresiju un vienlaikus ar paaugstinātu inducējamo NOS (iNOS) un endotelīna -1 ekspresiju, ko veic nieru endotēlijs un iekaisuma šūnas [113–116]. Šķiet, ka pastāv cieša saikne starp endotēlija dinamikas mediatoriem, piemēram, endotelīnu-1 un slāpekļa oksīda sintēzēm (NOS) ar heparanāzi. Attiecīgi šķiet, ka eNOS novērš heparanāzes indukciju proteinūrijas modelīnieresslimība, savukārt heparanāzes inhibīcija samazina inducējamo NOS (iNOS) un endotelīna{0}} ražošanu nieru endotēlija ietvaros IRI apstākļos [113, 114].

Kā jau aprakstīts iepriekš, hialuronāns ir visuresošs glikozaminoglikāns, kas attiecas ne tikai uz ārpusšūnu matricu, bet arī uz endotēlija glikokaliksu, lai gan tas veido mazāk nekā 20 procentus no tā glikozaminoglikāna satura. Hialuronāns būtiski veicina endotēlija glikokaliksa biezumu un struktūras saglabāšanu. Tas regulē mehānisko signālu transdukciju uz endotēlija šūnām, izmantojot līdzcilvēku izraisītu NO ražošanu, kā arī endotēlija caurlaidību baltajām asins šūnām un trombocītiem [117–119].

Smagas nieru IRI dzīvnieku modeļi uz vienunieres, tādējādi simulējot nieru alotransplantāta transplantācijas apstākļus, norāda uz secīgu hialuronāna sintāzes 1 un 2 indukciju nieru audos, kas izpaužas kā pārejošs augstas molekulmasas hialuronāna nogulsnēšanās pieaugums, kam seko mazāka izmēra hialuronāna produktu aizkavēta uzkrāšanās [120 ]. Šķiet, ka zemas molekulmasas hialuronāna fragmenti ir saistīti ar iekaisuma kaskādi, aktivizējot nodevām līdzīgu receptoru -4 (TLR4) un -2 (TLR2), kā arī nieru fibrozes ģenēzē [32, 120]. Zemas molekulmasas hialuronāna fragmenti pēc mijiedarbības ar CD44 hialuronāna receptoru izraisa pastiprinātu aktīna šķiedru veidošanos endotēlija šūnās un endotēlija barjeras traucējumus, kam raksturīga kapilāru balonēšana, mezangiolīze un endotēlija fenestrācijas zudums [117, 121, 122].

Hialuronānu sintezējošā enzīma hialuronāna sintāzes 2 inaktivācija peļu endotēlija šūnās izraisīja glikokaliksa struktūras zudumu par vairāk nekā 50 procentiem, salīdzinot ar kontroles pelēm, kā lēš pēc katjonu feritīna pārklājuma, lai gan pārējās glikokaliksa sastāvdaļas netika ietekmētas [57] .

Hialuronāna mijiedarbība ar tā receptoru CD44 ir saistīta ar IRI patofizioloģiju, stimulējot makrofāgu piesaisti, izraisot monocītu ķīmijatraktanta proteīna -1 (MCP-1) ekspresiju nieru kanāliņu šūnās, kā arī caur nieru fibrozes veicināšana, izmantojot transformējošā augšanas faktora (TGF) ceļu [122–124]. Žurku IRI modeļos tika novērota nozīmīga hialuronāna sintāzes 2 ekspresijas ārpusdzemdes regulēšana ar nieru garozas palīdzību, kā arī kortikālā hialuronāna uzkrāšanās līdz pat desmit reizēm lielākam par normālo daudzumu [125].

Lai gan normālos apstākļos CD44 gandrīz neizpaužas nieru audos, tas ievērojami un ātri tiek regulēts infiltrējošajās balto asins šūnās, kā arī kapilāru endotēlija šūnās un nieru kanāliņu epitēlijā postshēmiskā gadījumā.nieres[126–129]. Pieejamie eksperimentālie pierādījumi liecina, ka neitrofilu adhēziju un migrāciju IRI gadījumā veicina neitrofilu ekspresēto ar membrānu saistīto hialuronāna daļu mijiedarbība ar de novo ekspresēto CD44 uz nieru endotēlija šūnām [126].

Jāņem vērā, ka nieru allotransplantāta endotēlija šūnās nepārtraukti ir izteikta CD44 ekspresija gan normālos apstākļos, gan ar akūtu atgrūšanu, kas citādi nav redzama natīvajos orgānos.nieres[130]. Hialuronidāžu, par hialuronāna noārdīšanos atbildīgo enzīmu, deficīts pastiprina nieru bojājumus pēcshēmiskajā periodā.nieres[131]. Hialuronāna sintēzes farmakoloģiskā inhibīcija IRI gadījumā ir saistīta ar izteiktu hialuronāna satura un CD44 ekspresijas samazināšanos nieru audos, kā arī iekaisuma infiltrāta samazināšanos postišēmiskajā nierē, kas nozīmē nieru darbības uzlabošanos. [132]. Tāpat CD44 trūkums vai tā farmakoloģiskā inhibīcija samazina neitrofilu pieplūdumu, mazina nieru bojājumus un saglabā nieru darbību pēc IRI [126].

Hialuronāna daļas endotēlija glikokaliksā arī specifiski saistās ar Agiopoetin 1 caur lektīnam līdzīgu kroku, kas ir priekšnoteikums angiopoetīna 1 saistīšanai ar glomerulāro endotēliju caur Tie2 receptoru [57]. Angiopoetīns 1 ir angiogēns faktors, ko izdala daudzas šūnas, tostarp endotēlija šūnas, asinsvadu gludās muskulatūras šūnas un mezenhimālās šūnas, kurām piemīt pretiekaisuma, kā arī antiapopotiskas īpašības. Pēc IRI nieru angiopoetīna1 ekspresija sāk palielināties pēc 7 dienām un saglabājas vismaz 14 dienas pēc IRI, kas liecina par tās lomu labošanas procesa neoangioģenēzē [133]. Nieru IRI eksperimentālie modeļi liecina, ka angiopoetīns{12}} veicina endotēlija cilmes šūnu mobilizāciju un piesaisti.nieres, tādējādi mazinot IRI ietekmi [134]. Turklāt COMP-Ang1, angiopoetīna-1 inženierijas varianta ievadīšana pelēm ar nieru IRI samazināja neitrofilu un makrofāgu infiltrācijunieres, saglabāta nieru audu perfūzija un mikrovaskulārā caurlaidība, kā arī samazināta intersticiāla fibroze [135].

5.3. Jauns ieskats: sfingozīna{2}}fosfāta signalizācija IRI un endotēlija glikokaliksā

Sfingozīna 1-fosfāts (S1P) ir sfingolipīds ar daudzām fizioloģiskām lomām, ko galvenokārt veicina mijiedarbība ar tā pieciem G-proteīnu saistīto receptoru (S1PR1-S1PR5) apakštipiem, kas ir atšķirīgi sadalīti noteiktās vietās. audi [136]. S1P darbojas gan kā intracelulārs kurjers, kas regulē tādus procesus kā šūnu proliferācija un apoptoze, gan kā autokrīns un parakrīns līdzeklis. Galvenais S1P nesējs plazmā ir ABL molekula. IRI apstākļos S1P atbrīvo dažādas šūnas, tostarp trombocīti, endotēlija šūnas un leikocīti, kur tas modulē endotēlija caurlaidību un imūno šūnu infiltrāciju caur S1PR signālu ceļiem [15,136,137]. Ir pierādīts, ka pašam S1P un S1P agonistiem ir aizsargājoša loma dažādos IRI modeļos, tostarp miokarda, plaušu un aknu IRI [138–140]. S1P iedarbojas uz pleiotropu nefroprotektīvu iedarbībunieresIRI, regulējot endotēlija hemodinamiku, aizsargājot kanāliņu epitēlija šūnas no apoptozes un galvenokārt imūnmodulāciju [141–143]. Ir pierādīts, ka S1PR ekspresija nieru endotēlija šūnās sasniedz maksimumu 3 stundas pēc IRI [144]

Išēmiskas AKI gadījumā pelēm ar endotēlija S1P1R dzēšanu tika konstatēta paaugstināta tādu pro-iekaisuma mediatoru kā ICAM-1, MCP-1 un TNF- ekspresija, traucēta asinsvadu caurlaidība, kā arī smagākas izpausmes. nieru kanāliņu nekrozes un apoptozes modeļi, salīdzinot ar pelēm ar normālu S1P ekspresiju [145, 146]. Ir ierosināts, ka endotēlija S1P1R aizsargājošā loma pret išēmisku AKI vismaz daļēji ir saistīta ar karstuma šoka proteīna (HSP) 27 ekspresijas regulēšanu, kas ir labi pazīstama ar savām citoprotektīvajām funkcijām [145, 146].

Ir būtiski pierādījumi, kas apstiprina lomu endotēlija glikokaliksa S1P aizsardzībā un pēc tam endotēlija caurlaidības uzturēšanā, kā arī veicina glikokaliksa atjaunošanos pēc traumas [147, 148]. Žurku tauku spilventiņu endotēlija šūnu šūnu kultūras modelī tika apstiprināta ne tikai plazmas proteīnu aizsargājošā iedarbība uz endotēlija glikokaliksa strukturālo stabilitāti, bet arī pierādīts, ka šo efektu faktiski izraisīja ar plazmas olbaltumvielām saistītā S1P mijiedarbība. ar tā S1P1 receptoru [147]. Attiecīgi S1P1 receptoru aktivizēšana un fosforilēšana ar S1P inhibē MMP-9 un MMP-13 aktivitāti, iespējams, izmantojot Rac-1-atkarīgos ceļus. Tā rezultātā tiek nomākta sindekāna-1 ektodomēna izdalīšanās, kas izpaužas kā hondroitīna sulfāta un heparīna sulfāta zudumi [147].

Jāatzīmē, ka pat tad, ja nav S1P nesējproteīnu, šķiet, ka S1P eksogēna ievadīšana aizsargā glikokaliksu no izdalīšanās [147]. Turklāt pierādījumi no šūnu kultūras pētījumiem liecina, ka S1P inducē glikokaliksa sintēzi caur fosfatidilinozitol-3 kināzes atkarīgo (PI3K) signālu ceļu un tādējādi veicina tā atveseļošanos pēc traumas. PI3K-Akt signalizācijas asi inducē vairāki mediatori endotēlija šūnās, tostarp VEGF un S1P, un tas ir ļoti svarīgi eNOS aktivitātes regulēšanai, kā arī endotēlija šūnu izdzīvošanai un migrācijai [149, 150]. Glikokaliksa degradācijas eksperimenti in vitro ir parādījuši, ka heparīna sulfāta eksogēna ievadīšana kopā ar S1P atjauno gan glikokaliksa struktūru, gan arī spraugas savienojumus starp endotēlija šūnām [151].

S1P pievienošana funkcionālam audu inženierijas asinsvadam, ko konstruēja cilvēka endotēlija šūnas un no cilvēka nabassaites asinīm iegūtas endotēlija cilmes šūnas uz decelularizētas cilvēka nabas vēnas sastatnes, izraisīja pastiprinātu sindekāna 1 ekspresiju cilvēka endotēlija šūnās, ko pavadīja novājināti trombocīti. adhēzija pie endotēlija [152]. Tāpat cilvēka nabas vēnu endotēlija šūnas, kas pakļautas šoka apstākļiem, uzrādīja pastiprinātu sindekāna-1 un hialuronskābes izdalīšanos, kas samazinājās pēc S1P bagātinātas plazmas ievadīšanas [153].

Tomēr saikne starp S1P signalizāciju un glikokaliksa statusu IRI laikā galvenokārt balstās uz eksperimentāliem datiem, kas dažkārt ir pretrunīgi. Tādējādi nesenie pierādījumi no žurku sirds IRI modeļa parādīja, ka, lai gan IRI neapšaubāmi palielināja sindekāna -1 izdalīšanos koronārajos izplūdumos, apstrādei ar S1P pirms išēmijas rašanās nebija redzamas ietekmes uz sindekānu-1 izlaidums [154]. Tomēr pētījuma autori norāda, ka S1P ievadīšanas koncentrācija un laiks varēja ietekmēt iepriekšminētos rezultātus.

6. Secinājumi

Endotēlija glikokalikss ir unikāla mikrovide, un tās integritātei ir izšķiroša nozīme orgānu darbībā. Pastāvīgais progress, lai izprastu IRI sarežģīto ietekmi uz endotēlija glikokaliksu, paver jaunu pētījumu ēru orgānu transplantācijas jomā. Lai gan jaunākie tehnoloģiju sasniegumi padara iespējamu endotēlija glikokaliksa vizualizāciju un tā sastāvdaļu sarežģītu analīzi, pašlaik pieejamie pierādījumi galvenokārt balstās uz eksperimentāliem datiem, un ne vienmēr var izdarīt vienkāršus secinājumus. Klīniskie pētījumi, kas novērtē endotēlija glikokaliksa bojājumu marķieru diagnostisko un prognostisko vērtību perifērajā asinsritē vainieresalotransplantāta biopsijas ir ārkārtīgi svarīgas nākotnē. Turklāt turpmākajos pētījumos tiks noskaidroti savstarpēji saistītie patofizioloģiskie ceļi, kas ir endotēlija glikokaliksa izmaiņu pamatā.nierestransplantācija, kas būtu ļoti svarīga, lai izpētītu iespējamos terapeitiskos mērķus.

Autora ieguldījums:AD, Literatūras apskats, Rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, Pārskatiet, rediģējiet galīgo manuskriptu. VL, Darba noformējums, Literatūras apskats, Recenzēt, rediģēt gala manuskriptu. VK, Literatūras apskats, Rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana. KP, literatūras apskats, rakstīšana — pārskatīšana, galīgā manuskripta rediģēšana. MM, Darba koncepcija — uzraudzība, pārskatīšana, galīgā manuskripta rediģēšana. ED, Darba koncepcija un dizains – Uzraudzība – Pārskatiet, rediģējiet galīgo manuskriptu. Visi autori ir apstiprinājuši iesniegto manuskripta versiju.

Finansējums:Šis pārskats nesaņēma ārēju finansējumu.

Interešu konflikti:Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

References

1. Šnuelle, P.; Lorencs, D.; Tirdzniecība, M.; Van Der Woude, FJ Nieru līķu transplantācijas ietekme uz izdzīvošanu nieru mazspējas beigu stadijā: pierādījumi par samazinātu mirstības risku, salīdzinot ar hemodialīzi ilgstošas ​​​​novērošanas laikā. J. Am. Soc. Nefrols. 1998, 9, 2135.

2. Meiers-Krieše, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Rīds, A.; Kaplāns, B.Nierestransplantācija aptur sirds un asinsvadu slimību progresēšanu pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību. Am. J. Transplantācija. 2004, 4, 1662–1668.

3. Meiers-Krieše, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Nieru alotransplantāta izdzīvošanas uzlabošanās trūkums, neskatoties uz izteiktu akūtas atgrūšanas biežuma samazināšanos pēdējā laikmetā. Am. J. Transplantācija. 2004, 4, 378–383.

4. Hārts, A.; Smits, JM; Skeans, MA; Gustafsons, SK; Vilks, AR; Robinsons, A.; Veinraits, JL; Heinss, CR; Snaiders, Dž. Kasišķe, BL; un citi. OPTN/SRTR 2016. gada datu pārskats:Nieres. Am. J. Transplantācija. 2018, 18. (1. pielikums), 18.–113.

5. Humārs, A.; Durāns, B.; Džilinhems, K.; Peins, WD; Sazerlenda, DE; Matas, AJ Dzīvo nesaistīti donori innierestransplantācijas: labāki ilgtermiņa rezultāti nekā ar donoriem, kas nav identiski HLA? Transplantācija 2000, 69, 1942–1945.

6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrots, DA; Leversons, G.; Kaufmanis, DB; Djamali, A. Sensibilizācijas veids un tā ietekme uz alotransplantāta rezultātiem ļoti sensibilizētiem cilvēkiemnierestransplantācijas saņēmēji. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 2016, 31, 1746–1753.

7. Tulliuss, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Orgānu transplantācija no marginālajiem donoriem. Transplantācija 2001, 72, 1341–1349.

8. Girāls, M.; Fušers, Y.; Karams, G.; Labrūne, Y.; Keslers, M.; Hurault de Ligny, B.; Buchler, M.; Beils, F.; Meiers, C.; Trehets, N.Nieresun recipienta svara nesaderība samazina transplantāta izdzīvošanu ilgtermiņā. J. Am. Soc. Nefrols. 2010, 21, 1022–1029.

9. Batlers, JA; Roderiks, P.; Mullee, M.; Meisons, JC; Peveler, RC Imūnsupresantu neievērošanas biežums un ietekme pēc nieru transplantācijas: sistemātisks pārskats. Transplantācija 2004, 77, 769–776.

10. Mange, KC; Cizmans, B.; Joffe, M.; Feldmans, HI Arteriālā hipertensija un nieru alotransplantāta izdzīvošana. JAMA. 2000, 283, 633–638.

11. Lu, CY; Penfield, JG; Kīlāra, ML; Vazquez, MA; Džejaradža, DR Hipotēze: vai nieru allotransplantāta atgrūšanu ierosina reakcija uz transplantācijas procesa laikā gūtu traumu?NieresInt. 1999, 55, 2157–2168.

12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Rezultātu uzlabošananierestransplantācija, uzlabojot nieru išēmijas un reperfūzijas bojājumus: pazudis tulkojumā? J. Tulk. Med. 2016., 14., 20.

13. Ponticelli, C. Išēmijas-reperfūzijas bojājums: galvenais varonis innierestransplantācija. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 2014, 29, 1134–1140.

14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Update on ischemia-reperfusion trauma innierestransplantācija: patoģenēze un ārstēšana. Pasaules J. Transplantācija. 2015, 5, 52–67.

15. Smits, SF; Hosguda, SA; Nikolsons, ML Išēmijas-reperfūzijas bojājums nieru transplantācijā: 3 galvenie signalizācijas ceļi cauruļveida epitēlija šūnās.NieresInt. 2019, 95, 50–56.

16. Dāne, MJC; van den Bergs, BM; Lī, DH; Boels, MGS; Tīmeiers, GS; Avramuts, MC; van Zonnevelds, AJ; van der Vlags, J.; Vinks, H.; Rabelink, TJ Mikroskopisks skats uz nieru endotēlija glikokaliksu. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.

17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Ar membrānu saistītās Na plus -K plus -ATPāzes aktivitātes nomākums, ko izraisa brīvie radikāļi un izēmijanieres. Am. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.

18. Kajiwara, I.; Kavamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebajaši, S. Skābekļa brīvo radikāļu uztvērēju ietekme uz membrānu saistītās Na(plus)-K(plus)-ATPāzes aktivitātes samazināšanos, ko izraisa išēmijas/reperfūzijas bojājumi suņiemnieres. Nefrons, 72, 637–643.

19. Jamašita, J.; Kita, S.; Ivamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazava, N.; Nišikava, M.; Vakimoto, K.; Šigekava, M.; Komuro, I.; un citi. Išēmijas/reperfūzijas izraisītu nieru bojājumu mazināšana pelēm, kurām trūkst Na plus /Ca2 plus siltummaiņa. Pharmacol Exp. Tur. 2003., 304., 284.–293.

20. Maenpa, CJ; Shames, BD; Van Kāpēc, SK; Džonsons, CP; Nilakantan, V. Oksidantu izraisīta apoptoze proksimālajās cauruļveida epitēlija šūnās pēc ATP izsīkuma un atveseļošanās. Brīvais radiks. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.