Izaugsmes faktori: potenciālie biomarķieri un terapeitiskie mērķi nieru slimību gadījumā

Atslēgvārdi Izaugsmes faktori ·Hroniska nieru slimība· Akūts nieru bojājums · Klīniskie pētījumi

Abstrakts fons:Nieru slimībasir izplatīta veselības problēma visā pasaulē. Lai gan ir panākts ievērojams progress patofizioloģijas izpratnēnieru slimība, pašlaik nav pieejama apmierinoša klīniska ārstēšana nieru slimību profilaksei vai ārstēšanai. Tāpēc stratēģijas agrīnas diagnostikas noteikšanai,identificēt galvenās molekulas, unizstrādāt jaunas terapijas metodesiejaukšanās, lai palēninātu progresunieru slimībasun samazināt totiek veicinātas komplikācijas. 

Kopsavilkums: augšanas faktoriem ir izšķiroša nozīme nieru slimību attīstībā. Mainītie augšanas faktoru līmeņi parasti tiek konstatēti cirkulācijā un urīnā slimības gaitā. Arvien vairāk pētījumu liecina, ka augšanas faktori, receptori un saistītie regulatori ir daudzsološi biomarķieri diagnozei un/vai prognozēšanai un potenciālie terapeitiskie mērķi nieru slimību ārstēšanā. Šajā pārskatā mēs apkopojam jaunākos sasniegumus augšanas faktoru potenciālajā pielietošanā diagnostikas biomarķieriem un terapeitiskajiem mērķiem nieru slimību gadījumā un izceļam to sniegumu klīniskajos pētījumos.

Galvenās ziņas: Lielākā daļa diagnostikas un terapeitisko stratēģiju, kas vērstas uz augšanas faktoriem, joprojām ir tālu no klīniskās īstenošanas. Paredzams, ka labāka izpratne par augšanas faktoru regulēto patofizioloģiju un jaunu intervences pieeju attīstība atvieglos uz augšanas faktoru balstītas diagnozes un nieru slimību terapijas klīnisko tulkošanu.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU AUGSTĀKĀS KVALITĀTES CISTANČU NIERU VESELĪBAI

Ievads

Nieru slimības, tostarp akūts nieru bojājums (AKI) un hroniska nieru slimība (CKD), ir kļuvušas par globālu sabiedrības veselības problēmu, kas saistīta ar augstu saslimstību, mirstību un veselības aprūpes izmaksām. AKI nosaka straujš kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, urīna izdalīšanās samazināšanās vai abi. Nieru išēmija/reperfūzijas bojājums (IRI), infekcijas, šoks, sepse un zāles ir galvenie riska faktori AKI un sekojošās CKD attīstībai. Lai gan ir panākts būtisks progress nieru slimību patofizioloģijas izpratnē, molekulārie mehānismi, kas veicina nieru bojājumus, joprojām lielā mērā nav skaidri. Tikmēr pašlaik nav pieejama apmierinoša klīniska ārstēšana, lai novērstu vai ārstētu nieru slimības sliktas terapeitiskās efektivitātes un sistēmisku blakusparādību dēļ. Tāpēc tiek veicinātas stratēģijas, lai noteiktu agrīnu diagnozi, identificētu galvenās molekulas un izstrādātu jaunas terapeitiskās iejaukšanās, lai palēninātu nieru slimību progresēšanu un samazinātu to komplikācijas.

Augšanas faktori ir citokīnu apakškopa, kas stimulē noteiktu audu augšanu [1]. Izdalītie augšanas faktori saistās ar specifiskiem šūnu virsmas augšanas faktora receptoriem, lai stimulētu vai dažos gadījumos kavētu šūnu proliferācijas un diferenciācijas procesus, un tiem ir svarīga loma iekaisuma reakcijās un audu atjaunošanā. Augšanas faktori piedalās ne tikai slimību progresēšanā, bet arī tiek izmantoti tādu slimību ārstēšanai kā hematopoētiskie augšanas faktori (HGF), un eritropoetīns ir izmantots anēmijai [2].

Nieru radīto augšanas faktoru loma nieru fizioloģisko funkciju uzturēšanā un nieru slimību patoģenēzē ir plaši pētīta (1. att.). Augšanas faktoru, receptoru un saistīto regulatoru potenciāls kā nieru slimību diagnostikas marķieri un terapeitiskie mērķi ir piesaistījis plašu uzmanību gadu desmitiem un joprojām turpinās [3]. Tāpēc pašreizējā pārskatā galvenā uzmanība tiek pievērsta jaunāko atklājumu apkopošanai par nieru radītiem augšanas faktoriem, lai tos varētu izmantot kā biomarķierus, lai prognozētu nieru slimības, un pašreizējās uz augšanas faktoru vērstās terapijas vai diagnozes novērtēšanu klīniskajos pētījumos.

Transformējošā augšanas faktora beta (TGF-) virsģimene

Transformējošā augšanas faktora beta (TGF-) superģimene sastāv no vairāk nekā 30 locekļiem, ieskaitot TGF-, kaulu morfoģenētiskos proteīnus (BMP), augšanas un diferenciācijas faktorus (GDF), aktivīnus (ACT), inhibīnus (INH), no glia atvasinātos neirotrofiskos faktorus. (GDNF), Millera inhibējošā viela (MIS), kreisās un labās puses noteikšanas faktors (lefty) un mezgla augšanas diferenciācijas faktors (Nodal). Lai gan TGF- tiek plaši atzīts par galveno nieru fibrozes mediatoru, klīniskie pētījumi par anti-TGF-antivielām fresolimumabu un LY2382770 fokālās segmentālās glomerulosklerozes (FSGS) un diabētiskās nieru slimības (DKD) 2. fāzes pētījumos ir bijuši neveiksmīgi, jo trūkst labvēlīga ietekme uz nieru bojājumiem [4, 5]. Papildus profibrotiskajai iedarbībai TGF spēlē arī vairākas fizioloģiskas lomas, piemēram, šūnu proliferāciju, apoptozi, diferenciāciju, autofagiju un imūnās atbildes [6]. TGF blokādes klīnisko pētījumu neveiksme var būt saistīta ar iespējamām blakusparādībām, piemēram, autoimunitāti, hiperiekaisumu un palielinātu audzēju ģenēzi [7]. Šajā pārskatā mēs apkopojam jaunākos sasniegumus, uzsverot citu TGF-superģimenes locekļu lomu nieru slimībās.

Kaulu morfoģenētiskie proteīni Kaulu morfoģenētiskajiem proteīniem (BMP), kas ir TGF virsdzimtas locekļi, ir būtiska loma vairākos galvenajos embrionālās attīstības posmos un pēc dzimšanas vairāku slimību, tostarp dažādu nieru slimību, patofizioloģijā. Starp BMP BMP7 tiek uzskatīts par spēcīgu TGF- 1 antagonistu un visievērojamāko nieru attīstības un slimību biedru. BMP7 ir piesaistījis lielu uzmanību tā aizsargājošās lomas dēļ AKI un CKD [3, 8]. Nieru BMP7 samazinās dažādos patoloģiskos apstākļos, piemēram, nieru IRI, tubulointersticiālā fibrozē, DKD un hipertensīvā nefrosklerozē, un atkal palielinās reģeneratīvās fāzes laikā [9, 10]. Svarīgi ir tas, ka ADVANCE (darbība diabēta un asinsvadu slimību gadījumā: Preterax un Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) pētījuma kohortu dati ir pierādījuši cirkulējošā BMP7 negatīvo saistību ar nieru iznākumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (T2D) un tālāk identificēja BMP7 kā noderīgs biomarķierisprogresējošas nieru slimības prognozēšana [11].

BMP7 labvēlīgā ietekmenieru slimībasir plaši pētīti. BMP7 rekombinantas vai transgēnas pārmērīgas ekspresijas ievadīšana uzlabo nieru bojājumus AKI, obstruktīvus un diabētiskus ievainojumus un lupus nefrītu dzīvnieku modeļos, nomācot iekaisumu, apoptozi, pāreju no epitēlija uz mezenhimālu un mainot fibrozi [3, 10, 12]. Pašlaik ir izstrādāti uz peptīdiem balstīti agonisti BMP7 signalizācijai [12]. Thrasos Therapeutics ražotie THR-123 un THR-184 ir aktivīnam līdzīgās kināzes-3 receptora (ALK3) agonisti, kas ir galvenais BMP7 receptors cauruļveida epitēlija šūnās (TEC) [12]. . THR-184 tika pārbaudīts 2. fāzes klīniskajā pētījumā, lai novērstu ar sirds ķirurģiju saistītas AKI (2. att.) [13, 14]. Lai gan Thrasos Therapeutics norādīja, ka AKI izplatība samazinājās 7 dienu laikā pēc operācijas pacientiem ar HNS, kuri tika ārstēti ar lielāko THR-184 [15] devu, šī pētījuma rezultāti parādīja, ka THR{{ 25}}, lietojot dažādas devas, nespēja samazināt AKI sastopamību, smagumu vai ilgumu pēc sirds operācijas augsta riska pacientiem [16].

Izaugsmes diferenciācijas faktori

Izaugsmes diferenciācijas faktori(GDF) ir augšanas faktoru apakšģimene, kas pieder TGF virsdzimtai. Tostarp GDF15 ir saistīts ar vairākām slimībām, piemēram, vēzi, sirds un asinsvadu slimībām, vielmaiņas slimībām un nieru slimībām [17]. Nieru bojājumu preklīniskajos pētījumos nieru GDF15 ekspresija ir palielināta, un šķiet, ka tai ir aizsargājoša loma [18]. GDF15-deficīta cukura diabēta pelēm ir glikozūrija, poliūrija, smagāka fibroze un ievērojami vairāk kanāliņu bojājumu, taču nav atšķirību glomerulu ievainojumos [19]. Vienpusējas urētera obstrukcijas (UUO) peļu modelī rekombinantā GDF15 ārstēšana demonstrē labvēlīgu lomu, samazinot nieru fibrozi un fibroblastu aktivāciju [20]. Turklāt GDF15 deficīts saasina akūtu kanāliņu bojājumu un pastiprina iekaisuma reakcijas pelēm ar nieru IRI [21]. Nesenais pētījums apstiprina, ka GDF15 tiek inducēts kompensācijas veidā AKI un CKD laikā, kas nav pietiekami, lai pilnībā novērstu nieru bojājumus, bet turpmāki GDF15 palielinājumi ir nefroprotektīvi [22].

Klīniskajos pētījumos GDF15 līmenis serumā ir pozitīvi korelēts ar AKI risku pacientiem, kuriem tiek veikta sirds šuntēšanas operācija vai perkutānas koronāras iejaukšanās [18]. Perspektīvā gadījuma kontroles pētījumā GDF15 ir identificēts kā klīniski vērtīgs marķieris albuminūrijas stadijas pārejas prognozēšanai gan T2D, gan bezdiabēta hipertensijas pacientiem [23]. Daudzkārtējā regresijas analīzē T2D pacientiem ar DKD GDF15 ir neatkarīgs nieru notikumu, bet ne kardiovaskulāro notikumu prognozētājs [24]. 1. tipa cukura diabēta pacientiem ar DKD augstāks GDF15 plazmā ir visu cēloņu un kardiovaskulārās mirstības prognozētājs, un tas ir saistīts ar strauju nieru darbības samazināšanos [25]. Turklāt GDF15 līmenis urīnā pacientiem ar HNS vai T2D arsamazināts glomerulārās filtrācijas ātrums(GFR) ir palielināti un saistīti ar nieru kanāliņu bojājumiem un mirstību [18, 26]. Kopumā šie atklājumi liecina, ka GDF15 var būt potenciāls kandidāts nieru slimību ārstēšanai.

Inhibīni un aktivīni

Inhibīni un aktivīni sākotnēji tika identificēti, pamatojoties uz to spēju attiecīgi inhibēt un stimulēt hipofīzes folikulu stimulējošu hormonu (FSH). Inhibīni ir heterodimēri, kas sastāv no apakšvienības un vai nu A apakšvienības (A, inhibīns A) vai B apakšvienības (B, inhibīns B), turpretim aktivīni ir A un B apakšvienību homo- vai heterodimēri (AA, aktivīns A; BB). , aktivīns B un AB, aktivīns AB). Ir ziņots, ka starp inhibīniem un aktivīniem A un B aktivīni ir iesaistīti dažādu nieru slimību patofizioloģiskajā mehānismā [27].

Aktivīns A tiek izdalīts un ierosina saistītos signalizācijas ceļus, saistoties ar 2. tipa receptoru, ActRIIA vai Ac tRIIB [28]. Aktivīns A ietekmē nieru šūnas, piemēram, nieru intersticiālos fibroblastus un kanāliņu un mezangiālās šūnas, un veicina fibrozi tieši vai ar TGF- 1 reakciju starpniecību [29, 30]. Nieru aktivīna A ekspresija tiek pārregulēta garozas un medulāro cauruļveida šūnās vai intersticiālajos fibroblastos žurku UUO modelī [29, 31]. Žurkām ar anti-Thy1 glomerulonefrītu aktivīna A pārmērīga ekspresija ir saistīta ar fibrozi [32]. Palielināts cirkulācijas un nieru aktivīna A līmenis tiek novērots, jo īpaši 5/6 nefrektomijas ldlr nokautas pelēm, kas barotas ar diētu ar augstu tauku saturu, un Alport (Col4a5 deficīta) pelēm [33, 34]. Gan cauruļveida epitēlija, gan glomerulārās šūnās lokalizētais aktivīns A tiek pastiprināti regulēts pelēm ar diabētu un cilvēkiem ar DKD [30, 35, 36]. Interesanti, ka follistatīna, endogēnā negatīvā aktivīnu regulatora, ekspresija nierēs cukura diabēta apstākļos tiek samazināta [36].

Nesen tika konstatēts, ka B aktivīnam ir svarīga loma CKD patoģenēzē [37]. Ir konstatēts, ka aktivīns B tiek inducēts galvenokārt TEC no dažādiem nieru fibrozes modeļiem, tostarp UUO, nieru IRI un DKD, kas tiek apstiprināts arī nierēs no pacientiem ar CKD. Mehānisma pētījums liecina, ka aktivīna B indukciju traumu TEC mediē transkripcijas faktors Sox9. Pēc tam no TECs iegūtais aktivīns B veicina nieru fibrozi, aktivizējot intersticiālos fibroblastus, izmantojot aktivīna B / Smad signālu [37].

Epidermas augšanas faktori

Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, kaepidermas augšanas faktora receptors(EGFR) ir potenciāls terapeitiskais mērķis nieru slimībām. EGFR dzēšana proksimālajās kanāliņos pasliktina TEC reģenerāciju pelēm, kas pakļautas nieru IRI [38]. Visizcilākie EGFR ligandi ir epidermas augšanas faktors (EGF), heparīnu saistošais EGF līdzīgs augšanas faktors (HB-EGF) un TGF-. Starp tiem EGF ir visplašāk pētītais, un tam ir visaugstākā afinitāte pret EGFR. EGF ir ļoti izteikts pieaugušo nierēs un darbojas kā proproliferatīvs proteīns, kas veicina nieru kanāliņu šūnu diferenciāciju, labošanu un reģenerāciju [39]. Samazināts urīna EGF tiek konstatēts pacientiem ar dažādām nieru slimībām, tostarp AKI, DKD, IgA nefropātiju un ureteropelvic savienojuma obstrukciju [40]. Saskaņā ar jaunākajiem pētījumiem zemāks urīna EGF un augstāks urīna monocītu ķīmijatraktantu proteīns-1 (MCP-1) ir saistīti ar smagākuintersticiāla fibrozeuncauruļveida atrofija[39, 41]. Gan zemāks urīna EGF, gan augstāks MCP-1 ir būtiski saistīts ar lielāku DKD progresēšanu [42, 43], un zemāka EGF/MCP-1 attiecība paredz nieru darbības pasliktināšanos dažādu glomerulāro slimību gadījumā [41, 44 ]. Turklāt urīna EGF un MCP-1 ir neatkarīgi saistīti ar HNS rezultātiem pēc sirds operācijas [45]. Svarīgi ir tas, ka zemāks urīna EGF ir saistīts ar paaugstinātu strauja GFR zuduma un nejaušas CKD risku vispārējā populācijā [46]. Kopumā urīna EGF var kalpot kā plaši piemērojams biomarķieris, kas pārstāv pašreizējās uz glomerulus orientētās klīniskā riska novērtēšanas sistēmas cauruļveida komponentu [46].

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop