Metformīna svarīgā loma nieru transpantācijas ārstēšanā
Mar 26, 2022
Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Ⅲ DAĻA: Metformīna sagatavošana un pēckondicionēšana, lai samazinātu lshēmijas reperfūzijas ievainojumus izolētā ex vivo žurku un cūku nieru normotermiskās iekārtas perfūzijas modelī
Tobiass M. Huinks, Leonija H. Venemala, Renē A. Posma, Nyke J.de Vrīss, Andris K. Vesterkampls un citi.
Metformīnsvar darboties renoprotektīvi pirmsnieres transplantācijansamazinot išēmijas-reperfūzijas bojājumus (IRl). Šajā pētījumā tika pārbaudīts, vaimetformīnsžurku un cūku nieru sagatavošana un pēckondicionēšana ex vivo normotermiskās mašīnas perfūzijas (NMP) laikā ietekmē IRl. Pētījumā ar žurkām fizioloģisko šķīdumu vai 300 mg/kgmetformīnstika ievadīts iekšķīgi divas reizes dienā pirms nefrektomijas. Pēc 15 minūšu siltas išēmijas nieres tika saglabātas ar statisku aukstuma uzglabāšanu 24 stundas. Pēc tam tika veikta 90 minūšu NMP, pievienojot fizioloģisko šķīdumu vaimetformīns(30 vai 300 mg/l). Cūku pētījumā pēc 30 minūšu siltas išēmijas nieres tika saglabātas 3 stundas ar skābekli saturošu hipotermisku aparāta perfūziju. Pēc tam palielinot devasmetformīnstika pievienoti 4 stundu NMP laikā.Metformīnsžurku nieru sagatavošana izraisīja ievainojumu perfūzijas biomarķieru samazināšanos un proteīnūrijas samazināšanos. Žurku nieru pēckondicionēšana atkarībā no devas izraisīja mazāk tubulāru šūnu nekrozi un vakuolāciju. gadā tika palielināta karstuma šoka proteīna 70 ekspresijametformīns-ārstētas cūku nieres. Visos pētījumos kreatinīna klīrenss netika ietekmēts. Noslēgumā. ganmetformīnsiepriekšēju un pēckondicionēšanu var veikt droši un uzlabot žurku un cūku nieru kvalitāti. Tā kā ietekme ir neliela, nav zināms, kura stratēģija varētu uzlabot orgānu kvalitāti pēc transplantācijas.
SPIED ŠEIT, LAI DALĪTIES Ⅰ& Ⅱ
DISKUSIJA
Šī pētījuma mērķis bija novērtēt iespējamos ieguvumus nometformīnsiepriekšēja un pēckondicionēšana ar IRI divos atšķirīgos ex vivo NMP modeļos, izmantojot žurku un cūku nieres. Mēs atklājām, ka, runājot par nieru darbību,metformīnsiepriekšēja kondicionēšana bija saistīta ar ievērojami zemāku proteīnūriju, kas atspoguļo labvēlīgu ietekmi uz glomerulāro integritāti.22 Runājot par šūnu bojājumiem, iepriekš kondicionētās žurku nierēs tika novērotas ievērojami zemākas LDH vērtības, savukārt pēckondicionēšana nebija saistīta ar šī biomarķiera atšķirībām. Interesanti, ka pēckondicionēšana ar 300 mg/lmetformīnsizraisīja mazāku tubulāro šūnu nekrozi un vakuolāciju. Turklātmetformīnsiepriekšēja un pēckondicionēšana izraisīja gēnu ekspresijas regulēšanu gēnu, kas kodē endotēlija aktivāciju un iekaisumu žurkām, un ievērojamu HSP-70 regulēšanumetformīnsperfūzētas cūku nieres. Šī pētījuma rezultāti liecina, kametformīnspatiešām labvēlīgi ietekmē nieru integritāti, lai gan šī ietekme ir minimāla un nav pārliecinoša. Tāpēc mēs neatradām skaidru atbildi par to, vai un kādā veidāmetformīnsvar izmantot kā renoprotektīvu stratēģiju IRI samazināšanai.
Lai palielinātu mūsu atklājumu noturību un samazinātu iespējamo starpsugu ietekmi, mūsu pētījumā tika izmantoti divi metodiski atšķirīgi ex vivo eksperimentālie NMP modeļi. Tā kā modeļi atšķīrās tik daudzos veidos, mēs neuzskatām, ka rezultātus var tieši salīdzināt, bet tie ir jāinterpretē kā divi atsevišķi, kaut arī papildinoši pētījumi. Tomēr mēs atklājām labvēlīgo ietekmimetformīnspētījumā ar žurkām, savukārt cūku eksperimentos netika konstatētas nekādas acīmredzamas atšķirības. Tas varētu būt izskaidrojams ar atšķirībām eksperimentālajā dizainā.Metformīnstika ievadīts žurkām kā kondicionēšanas līdzeklis, savukārtmetformīnstika pievienots tikai cūku nierēm HMP un NMP laikā kā pēckondicionēšanas līdzeklis. Tā kā cūku nieres tika iegūtas no lopkautuves, mēs nevarējām veikt nekādas iepriekšējas sagatavošanas darbības. Otrkārt,metformīnstika ievadīts NMP sākumā pētījumā ar žurkām, savukārt cūku nieres laika gaitā tika pakļautas pieaugošām devām. Treškārt, abos pētījumos tika izmantoti dažādu dzimumu orgāni. Tāpēc varēja rasties potenciāla ietekme uz dzimumu, jo iepriekšējie pētījumi parādīja atšķirības smadzeņu nāves ietekmē uz IRI un mikrocirkulāciju starp dzimumiem.2324 Turklāt pat no dzimuma atkarīgas atšķirības pretvēža iedarbībāmetformīnsir ziņots.25 Vai tas tā ir arī armetformīnsko izmanto transplantācijas apstākļos, ir vērts izskaidrot.
Jāatzīmē, ka administrācijametformīnskoncentrācijās, kas ir saistītas ar toksicitāti cilvēkiem, nebija saistītas ar šūnu bojājumiem abos mūsu ex vivo modeļos. Tas ir svarīgs atklājums, jometformīnsvar uzkrāties pacientiem ar nieru mazspēju un kuriem pēc tam var attīstīties smaga laktacidoze.19.26 Mūsu pētījums liecina, kametformīnslielās devās neizraisa šūnu bojājumus, un tāpēc to var droši izmantot ex vivo iekārtas perfūzijas iestatījumos.
CISTANČEVAR ĀRSTĒT NIERU SLIMĪBU
Iepriekš tika ziņots, ka iepriekšēja sagatavošana armetformīnsvar samazināt IRI.{0}} Aizsargājošā iedarbībametformīnstika novēroti smadzeņu išēmijas laikā un pēc tam
Peļu miokarda infarkta reperfūzijas gadījumā žurku modeļos, ievadīšanametformīnspirms išēmijas vai reperfūzijas laikā bija saistīta ar samazinātu infarkta izmēru.28,31 Tomēr šos rezultātus nevarēja reproducēt cūku modelī.32Metformīnsir arī klīniski pētīts kā prekondicionējošs līdzeklis IRl samazināšanai. Tomēr ne labvēlīga ietekme uz miokarda traumu, ne cita IRI samazinoša iedarbībametformīnsŠajos randomizētajos klīniskajos pētījumos tika konstatēti priekšnosacījumi.33,34 Klīniski ir novērtēta arī pēckondicionēšana ar metformīnu, kurāmetformīnsārstēšana, kas uzsākta pēc miokarda infarkta, tika novērota uz nieru funkciju35 vai kreisā kambara funkciju.36 Iepriekšējos mūsu grupas veiktajos eksperimentos,metformīnsdonoru žurku aknu sagatavošana spēja uzlabot hepatobiliāro funkciju NMP un pēc tam ortotopiskās aknu transplantācijas laikā.
Precīzs darbības mehānismsmetformīnsnav zināms, taču šķiet, ka galvenā loma ir vieglai kompleksa 1 inhibīcijai mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdē.12–14 Turklāt,metformīnsTiek uzskatīts, ka tā ietekmē endotēlija funkciju, izmantojot vairākus atšķirīgus ceļus, tostarp slāpekļa oksīda ražošanas regulēšanu, apoptozes inhibīciju un šūnu enerģijas stāvokļa izmaiņas, kam seko kināzes ceļu aktivizēšana.38–40 Saskaņā ar iepriekšējiem eksperimentiem39,41 pēc kondicionēšanas ar 300 mg/lmetformīnssamazina ET izteiksmi-1. Endotelīnam 1 ir proinflammatoriska iedarbība, tas stimulē ROS veidošanos un modificē glomerulāro barjeru.42 Turklāt paaugstināts ET-1 ir saistīts ar asinsvadu un nieru bojājumiem.42,43 Paaugstināta eNOS ekspresija tika konstatēta žurku nierēs, kas perfūzētas ar zemu devumetformīns, kas ir saistīts ar samazinātu IRI un oksidatīvo stresu.38,44,45 Tomēr atšķirības KLF-2, kas ir šķidruma laminārās bīdes sprieguma marķieris, vai pašā asinsvadu pretestībā, netika novērotas. VCAM-1 ekspresija korelē ar smagiem nieru parenhīmas strukturālajiem bojājumiem46, un iepriekš ziņots, ka tā ir mazāk izplatītametformīns-ārstētas nieres.47 Turklāt VCAM-1, kas arī ir iesaistīts leikocītu adhēzijā, ekspresiju endotēlija šūnās iekaisuma laikā var izraisīt ROS.48 Patiešām, mēs atklājām samazinātu VCAM-1 ekspresiju nierēs, kas perfūzētas ar 30 mg/lmetformīns. Rezumējot, atklājumi gēnu ekspresijā liecina, ka endotēlija aktivāciju mēreni ietekmēja iedarbība uzmetformīns.
Mūsu pētījumā mēs galvenokārt novērojām iepriekšējas sagatavošanas aizsargājošo efektu armetformīns, norādot uz tometformīnsjāievada pirms išēmiskā apvainojuma. Tāpēc transplantācijas apstākļos jāapsver donora iejaukšanās. Ir ierosināts samazināt orgānu bojājumus, mainot donoru pārvaldību, un citi to veic reti.49.50 Tomēr loģistikas un ētiskie jautājumi saistībā ar donoru iejaukšanās izpēti traucē veikt randomizētus kontrolētus pētījumus.49 Turklāt ierosinātā iejaukšanās nedrīkst negatīvi ietekmēt citus vai citus. -gans, kurus paredzēts pārstādīt. Tāpēc pagaidām vienīgais iespējamais translācijas lietojums būtu ex vivo pēckondicionēšana armetformīns. Mašīnu perfūzijas modalitātes tiek izmantotas arvien vairāk, un tās piedāvā ideālu platformu farmakoloģiskajām iejaukšanās darbībām, piemērammetformīns. Kā pēckondicionēšana armetformīnsMūsu pētījumā tika parādīta neliela labvēlīga ietekme, to varētu pārbaudīt kā renoprotektīvu līdzekli turpmākajos pētījumos. Tomēr mūsu rezultāti ne vienmēr atbalsta izmantošanumetformīnskā farmakoloģiska iejaukšanās pirmsnieres transplantācija, un mēs iesakām to uzskatīt par pārbaudītu kombinācijā ar citām iespējamām ārstēšanas metodēm.
Ierobežojums, kas samazina mūsu pētījuma klīnisko translācijas aspektu, ir pilnīgas informācijas trūkumsnieres transplantācijapēc NMP, kam vajadzētu būt virzienam turpmākiem pētījumiem šajā jomā, un tāpēc mūsu pētījumu var uzskatīt par soli ceļā uz transplantācijas eksperimentu.
Vēl viens mūsu pētījuma ierobežojums bija tas, ka mēs neizmērījām akūtu bojājumu urīna marķierus, piemēram, nieru bojājuma molekulu 1. Tomēr mēs izmērījām nieru bojājumu rādītājus, piemēram, LDH un ASAT, kas uzrādīja tikai nelielu labvēlīgo ietekmimetformīnsārstēšana. Turpmākajos pētījumos šie marķieri ir jāsaprot, pārbaudot ietekmimetformīnspar nieru IRI.
Nobeigumā, lai arī pieticīgi,metformīnsiepriekšēja kondicionēšana pirms NMP bija saistīta ar samazinātu IRI, iespējams, aizsargājot nieru integritāti, savukārt pēckondicionēšana armetformīnsbija saistīta ar samazinātu tubulāro šūnu nekrozi un vakuolizāciju, kā arī uzlabotu endotēlija gēnu ekspresiju. Svarīgi, ka, pakļaujot in vivo toksiskai iedarbībai, netika novēroti drošības signāli vai potenciāli neatgriezeniski bojājumimetformīnskoncentrāciju, norādot, ka šķiet, ka ir droši lietot šīs koncentrācijasmetformīnsmašīnas perfūzijas laikā. Mūsu pētījums norāda, ka abimetformīnsiepriekšēja un pēckondicionēšana uzlaboja žurku un cūku nieru kvalitāti. Tomēr šīs sekas bija nelielas, un joprojām nav skaidrs, vaimetformīnsvar izmantot kā renoprotektīvu stratēģiju mašīnas perfūzijas laikā pirms nieru transplantācijas.
NIERU SLIMĪBU ĀRSTĒŠANA:CISTANČU PRODUKTI
Piezīme: Tradicionālais ķīniešu ārstniecības augs cistanche (pazīstams arī kā "pūķa zāle" un "tuksneša žeņšeņs") aug tikai sausos un siltos tuksnešos. Kā viens no deviņiem nemirstīgajiem augiem,Cistanche(cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) saturs ar bagātīgām efektīvām sastāvdaļām, piemēram, ehinakozīdu, akteozīdu, kopējiem feniletanoīdu glikozīdiem, flavonoīdiem, polisaharīdiem utt. Šīs efektīvās sastāvdaļas radījacistanchevērtīgs barojošs augs un pārtikas materiāls cilvēku imunitātei, iekšējiem orgāniem un smadzeņu šūnām un neironiem utt. Mūsdienu farmakoloģiskie pētījumi ir apstiprinājuši šādu cistanche iedarbību (citanche priekšrocības): uzlabo imunitāti; uzlabot seksuālo funkciju un nieru darbību; pret nogurumu; pretnovecošanas; uzlabot atmiņu; pret Parkinsona slimību; anti-Alcheimera slimība; antioksidācija; vieglums-aizcietējums; pretiekaisuma līdzeklis; veicināt kaulu augšanu, balinot ādu; aizsargāt aknas; utt.
mikronizēta attīrīta flavonoīdu pulvera frakcija
ATSAUCES
1. Abecassis, M. et al.Nieru transplantācijakā primārā terapija beigu stadijas nieru slimības gadījumā: ANational Kidney Foundation/Kidney Disease 0rezultāti Quality Initiative (NKF/KD0QITM) konferencē.Clin. J.Am. Soc Nephrol.3, 471-480 (2008).
2. Girlanda,R.Mirušo orgānu ziedošana transplantācijai: izaicinājumi un iespējas. Pasaules J. Transplantācija. 6, 451 (2016).
3. Moers, C., Leuvenink, HGD un Ploeg, RJ Nesirdspukstošu orgānu ziedošana: pārskats un nākotnes perspektīvas. Transpl. Int.20, 567-575 (2007).
4. Ponticelli, C. Ischaemia-reperfusion trauma: a galvenais varonis innieres transplantācija.Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 29, 1134-1140 (2014).
5. Siedlecki,A.,Irish,W.&Brennan,DCAizkavēta transplantāta funkcijanieru transplantācija. Am. J. Transplantācija. 11, 2279-2296 (2011).
6. Malek, M.&Nematbakhsh, M. Nieru išēmija/reperfūzijas bojājums; no patofizioloģijas līdz ārstēšanai.J. Ren. Inj. Iepriekš. 4, 20-27 (2015).
7. Carden, DL & Granger, DNPatofizioloģija išēmijas-reperfūzijas traumas. J. Pathols. 190, 255-266 (2000).
8. Zhao,H,Alam,A.,So0,AP,George,AJT&Ma,D.Išēmijas reperfūzijas bojājums samazina nieru transplantāta izdzīvošanu ilgtermiņā: mehānisms un ne tikai. EBioMedicine 28. 31-42 (2018).
9. Sedigh, A. et al. Kuņģa sieniņu modificēšana cūku nierēs mašīnas perfūzijas laikā. J. Surg. Res. 191, 455-462 (2014).
10. Maassen, H. et al Sērūdeņraža izraisīts hipometabolisms cilvēka izmēra cūku nierēs. PLoS One 14, 1-12 (2019).
11. Venema.LH.et al.Skābekļa ietekme ilgstošas hipotermiskas aparāta perfūzijas laikā cūku nieru donoru modelī pēc asinsrites nāves. Transplantation 103, 2057-2064 (2019).
12. Rena, G., Hardie, DG& Pearson, ER Darbības mehānismimetformīns. Diabetologia 60, 1577-1585 (2017).
13. Owen, MR, Doran, E.& Halestrap, APComplex 1 no mitohondriju elpošanas sistēmas. Chain.614, 607-614 (2000).
14. El-Mir, M.-Y. et al. Dimetilbiguanīds kavē šūnu elpošanu, netieši iedarbojoties uz elpošanas ķēdes kompleksu I. Dimetilbiguanīds inhibē šūnu elpošanu, netieši iedarbojoties uz elpošanas ķēdes kompleksu I*.J. Biol. Chem.275, 223-228 (2000).
15. De Brū. ME, Kaibaf, F. & Lalau, J.-D. Renoprotektīvā iedarbībametformīns. Nephron 138, 261-274 (2017).
16. Mohsin, AAet al.Mitochondrial complex I inhibition bymetformīnsierobežo reperfūzijas bojājumus. J. Pharmacol. Exp. Tur. 369, 282-290 (2019).
17. Rouru, J., Huupponen, R., Santti, E.& Koulu, M. Subchronic ietekmemetformīnsmakroelementu atlases ārstēšana Cucker žurkām ar aptaukošanos. Pharmaco/Toxicol. 72, 300-303 (1993).
18. van den Eijnden, MM et al. Smadzeņu nāves un ne-sirdspukstošu nieru ziedošanas ietekme uz nieru darbību un ievainojumiem: novērtējums izolētās perfūzētās žurkas nierēs. Exp. Cin. Transplantācija. 1, 85-95 (2003).
19. Grehems, GG et al. Klīniskā farmakokinētikametformīns.Cin.Pharmacokinet 50, 81-98 (2011).
20. Rebolledo, RA et al. Lēna smadzeņu nāves indukcija izraisa pavājinātu nieru darbību un palielinātu aknu apoptozi žurkām.J. Tulk. Med.14, 1-12 (2016).
21. Dittrich, S. et al. Aukstuma uzglabāšanas ietekme uz nieru išēmijas un perfūzijas traumu pēc donora eksplantācijas, kas nav sirdsdarbība. Nephron Exp. Nefrols. 96, 97-102 (2004).
22. Menon, MC, Chuang, PY&He, CJ Glomerulārās filtrācijas barjera: komponenti un šķērsruna. Int. J. Nefrols. 2012, 1-9 (2012).
23. Ferreira, SGet al. Smadzeņu nāves atšķirīgā ietekme uz žurku mikrocirkulāciju un zarnu iekaisumu: sieviete pret tēviņu. Iekaisums 41, 1488-1497 (2018). 24. Simao,RRet al. Dzimuma atšķirības cieto orgānu histoloģiskajos raksturlielumos pēc smadzeņu nāves. Acta Cir. Bras.31, 278-285 (2016).
25. Park, JWet al. No dzimuma atkarīga ietekmes atšķirībametformīnspar kolorektālā vēža specifisko mirstību diabēta pacientiem ar kolorektālo vēzi. Pasaule J. Gastroenterols. 23, 5196-5205 (2017).
26. Lalau, JD, Arnouts, P., Sharif, A. & DeBroe, MEMetformīnsun citi pretdiabēta līdzekļi pacientiem ar nieru mazspēju. Kidney Int.87,308-322 (2015).
27. Ye, Y., Perez-Polo, JR, Aguilar, D. & Birnbaum, Y. Pretdiabēta zāļu iespējamā ietekme uz miokarda išēmijas-reperfūzijas bojājumu. Pamatrez. Kardiols. 106, 925-952 (2011).
28. Messaoudi, SE, Rongen, GA, De Boer, RA& Riksen, NP Kardioprotektīvā iedarbībametformīns. Curr. Atzinums. Lipidols. 22,445-453(2011).
29. Karimipour, M. Zarghani, SMilani, MM& Soraya, H. Iepriekšēja apstrāde armetformīnssalīdzinājumā ar pēcapstrādi samazina smadzeņu išēmijas reperfūzijas izraisītos ievainojumus žurkām. Bullis. Emerg. Trauma6,115-121 (2018).
30. Seo-Mayer, PW et al. AMPK iepriekšēja aktivizēšana, ko veicmetformīnsvar uzlabot nieru išēmijas izraisītos epitēlija šūnu bojājumus.Am. J. Physiol.Physiol.301, F1346-F1357 (2011).
31. Yin, M. et al.Metformīnsuzlabo sirds darbību pēc MI sirds mazspējas bezdiabēta žurku modelī.Am.J. Fiziol. Sirds Circ. Fiziol. 301, H459-H468 (2011). 32. Techiryan, G., Weil, BR, Palka, BA& Canty, JMEIntrakoronārā met-formīna ietekme uz cūku miokarda infarkta izmēru. Circ. Rez. 123, 986-995 (2018).
33. EI Messaoudi, S. et al. Ietekme nometformīnspar endotēlija išēmijas-reperfūzijas bojājumiem cilvēkiem in vivo: prospektīvs randomizēts atklāts, akls galapunkta pētījums. PLoS 0ne9, e96062 (2014).
34. El Messaoudi,S. et al.Effect ofmetformīnsmiokarda traumas pirmapstrāde koronāro artēriju šuntēšanas operācijas laikā pacientiem bez cukura diabēta (MetCAB): dubultmaskēts, randomizēts kontrolēts pētījums.Lancet Diabetes Endocrinol.3.615-623 (2015).
35. Posma,RAet al. Effectofmetformīnsnieru funkcija pēc primāras perkutānas koronārās iejaukšanās pacientiem bez cukura diabēta, kuriem ir miokarda infarkts ar ST pacēlumu: dati no GIPS-III pētījuma. Sirds un asinsvadu sistēmas. Drugs Ther, 29. 451-459 (2015).
36. Lexis, CPHet al. Ietekme nometformīnspar kreisā kambara darbību pēc akūta mio-L sirds infarkta pacientiem bez cukura diabēta: GIPS-Il randomizētais klīniskais pētījums. JAMA 311, 1526-1535 (2014).
37. Westerkamp, ACet al.Metformīnsiepriekšēja sagatavošana uzlabo hepatobiliāru funkciju un samazina ievainojumus normotermiskās mašīnas perfūzijas un ortotopiskās transplantācijas žurku modelī. Transplantācija. https://oi.org/https:/oi.org/10.1097/tp.0000000000003216.
38. Triggle, CR& Ding, H.Metformīnsir ne tikai antihiperglikēmisks līdzeklis, bet arī aizsargājošs efekts uz asinsvadu endotēliju. Acta Physiol.219, 138-151 (2017).
39. Chen, H., Li, J., Yang,0., Kong, J. & Lin, G. Ietekme uzmetformīnspar insulīna rezistentu endotēlija šūnu funkciju.Oncol.Lett 9,1149-1153(2015).
40. Nafisa, A. et al, Endoteliālā funkcija un disfunkcija: ietekme uzmetformīns. Pharmacol. Tur. 192, 150-162 (2018).
41. Diamantis-Kandarakis,E.,Spina,G.,Kouli,C.& Migdalis,I. Paaugstināts endotelīna{2} līmenis sievietēm ar policistiskumetformīnsterapija.J. Cin.Endocrinol. Metab.{0}}, 4666-4673 (2001).
42. Migels, CD, Speed, JS, Kasztan, M., Gohar, EY& Pollock, M. Endotelīns-1 un nieres; jaunas perspektīvas un jaunākie atklājumi. Curr, Atzinums. Nefrols, hipertensija. 25, 35-41 (2017).
43. Koelju, SC utt. Trīs mēnešu endotēlija cilvēka endotelīna{2}} pārmērīga ekspresija izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un asinsvadu un nieru bojājumus. Hipertensija 71, 208-216 (2018).
44. Ozturk,H.,Cetinkaya,A.,Duzcu,SE,Tekce,BK& Ozturk,H.Carvacrol attenuates histopatogoic andfunctional impairments induced by bilateral renal ischemia/reperfusion in rats.Biomed. Pharmacother. 98, 656-661 (2018).
45. Goligorsky, MS, Brodsky, SV& Noiri, E. Slāpekļa oksīds akūtas nieru mazspējas gadījumā: NOS pret NOS. Kidney Int.61, 855-861 (2002).
46. Hauser, IA.,Riess, R., Hausknecht,B., Thüringer, H.& Sterzel, RBExpression of cell adhēzijas molekulas primārās nieru slimības un nieru allotransplantāta atgrūšanas gadījumā. Nephrol, Dial. Transplantācija. 12, 1122-1131 (1997).
47. De Jager, J. et al. Īslaicīgas ārstēšanas ietekme armetformīnspar endotēlija funkcijas un iekaisuma aktivitātes marķieriem 2. tipa cukura diabēta gadījumā: nejauši izvēlēts, placebo kontrolēts pētījums. J. Intern. Med.257, 100-109 (2005).
48. Cook-Mils, JMMarchese, M, E un Abdala-Valencia, H. Asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas -1 ekspresija un signalizācija slimības laikā: requlation ar reaktīvām oxyaen sugām un antioksidantiem. Antioksīds. Redox Signal.15, 1607-1638 (2011).
49. Niemann,CUet al,. Terapeitiskā hipotermija mirušiem orgānu donoriem un nieru transplantāta funkcija. N. Engl. J. Med.373, 405-414 (2015).
50. Schnuelle, P. et al. Donora pirmapstrādes ar dopamīnu ietekme uz transplantāta darbību pēcnieres transplantācija: randomizēts kontrolēts pētījums.JAMA302,1067-1075 (2009).
