Mitohondriju svarīgā loma nieru homeostāzē un patoģenēzē

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kens Iši, Hanako Kobajaši, Kensei Taguči un citi.

Nenormālimitohondrijufunkcija ir labi atpazīstama akūtu un hronisku nieru slimību pazīme. Lai gūtu priekšstatu par mitohondriju lomu nieru homeostāzē un patoģenēzē, mēsmērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A(TFAM), proteīns, kas nepieciešamsmitohondrijuDNS replikācija un transkripcija, kam ir izšķiroša nozīme mitohondriju masas un funkcijas uzturēšanā. Lai pārbaudītu traucējumu sekasmitohondrijufunkciju nieru epitēlija šūnās, mēs inaktivējām TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) ar sine oculis saistītā homeobox 2-izpauž nieru cilmes šūnas. TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) deficīta rezultātā ievērojami samazinājāsmitohondrijugēnu ekspresija,mitohondrijuizsīkums, nefronu nobriešanas kavēšana un smagas pēcdzemdību cistiskās slimības attīstība, kas izraisīja priekšlaicīgu nāvi. Tas bija saistīts ar neparastumitohondrijumorfoloģija, skābekļa patēriņa samazināšanās un palielināta glikolītiskā plūsma.

Turklāt mēs atklājām, ka TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) ekspresija tika samazināta peles un cilvēka policistisko nierēs, ko pavadījamitohondrijuizsīkums. Tādējādi mūsu dati liecina, ka TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) izteiksme unmitohondrijuizsīkums ir nieru cistiskās slimības molekulārās iezīmes, kas var veicināt tās patoģenēzi.

Pārdodu cistanche par nierēm

SPIED ŠEIT, LAI DALĪTIES Ⅰ

DISKUSIJA

Šeit mēs izveidojam kritisko funkciju mt transkripcijas faktoram TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) nieru audu homeostāzē. Mēs parādām, ka TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) SIX2, bet ne HOXB7 priekšdzimšanas šūnās izraisīja smagas pēcdzemdību cistiskās slimības attīstību, kas bija saistīta ar mt samazināšanos un vielmaiņas pāreju no OXPHOS uz glikolīzi. Turklāt šūnu TFAM līmeņa pazemināšanās un mt disfunkcija ir raksturīgas peles un cilvēka PKD pazīmes, kas liecina, ka TFAM aktivitātes samazināšanās var veicināt un/vai modulēt nieru cistiskās slimības attīstību.

Pacientiem ar mt slimības sindromiem ir tendence attīstīties nieru patoloģijām. Nieru slimība šajā vidē bieži izpaužas kā kanāliņu disfunkcija un/vai tubulointersticiāla slimība, turpretim nieru cistu veidošanās ir reta.2,19-27 Lai gan mutācijas TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) regulēti gēni, piemēram, MT-CO1", ir identificēti pacientiem ar tubulointersticiālu slimību, mutācijām TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) par sevi nav ziņots pacientiem ar hronisku nieru slimību. Tomēr hroniskas nieru slimības progresēšana nesen ir saistīta ar samazinātu TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) aktivitāti, kuras rezultātā mt stresa dēļ aktivizējās fibrotiskie un iekaisuma ceļi.42 Atšķirībā no Six2-TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-7-mutanti, peles ar Ksp-Cre mediētu TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) inaktivācija izraisīja nieru fibrozi un iekaisumu, bet ne cistisku slimību. Fenotipiskās atšķirības starp diviem modeļiem, iespējams, atspoguļo to, kuri nieru šūnu tipi tika mērķēti, kā arī Cre ekspresējošo šūnu diferenciācijas stāvokli. Ksp-Cre mediē rekombināciju distālajā nefronā ar izteiktu Cre aktivitāti Henles segmenta medulāri resnajā augšupejošajā ekstremitātē un no urīnizvadkanāla atvasinātā CD5, turpretim seši2-eGFP/Cre ir izteikti vāciņa mezenhīmā un nav vērsti uz urīnizvadkanālu. -atvasināti nefrona segmenti.'5 Saskaņā ar šiem atklājumiem palielinās ārpusšūnu matricas nogulsnēšanās un cistiskās slimības neesamība 15-mēnešus vecajā Hoxb{10}}TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-/-mutanti; Hoxb7-Cre mērķis ir urētera pumpuru atvasinātie nefrona segmenti (papildu attēls S5). Turklāt saskaņā ar priekšstatu par atkarību no attīstības stadijas un šūnu tipa ir novērojums, ka TFAM inaktivācija (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A), izmantojot Nphs2-Cre(Podocin-Cre), neizraisīja attīstības vai pieaugušo nieru fenotipus, savukārt Six2-TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-7-pelēm attīstījās nozīmīga albuminūrija.

Nefronu diferenciācijas defekti nebija pilnīgi negaidīti Six{0}}TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-/-pelēm, jo ​​šūnu diferenciācija ir saistīta ar pastiprinātu paļaušanos uz OXPHOS ATP veidošanā, turpretim nediferencētas pluripotentās šūnas dod priekšroku glikolīzei, nevis OXPHOS, lai apmierinātu enerģijas pieprasījumu.8 Cik lielā mērā progresējošais OXPHOS aktivitātes zudums pats par sevi veicināja cistoģenēzi sešās valstīs. 2-TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-7 mutanti prasa turpmāku izmeklēšanu. Nesenie pētījumi liecina, ka PKD1 mutācijas, kas izraisa -85 procentus ADPKD gadījumu, ir saistītas ar pastiprinātu glikolītisko plūsmu. Tomēr šī atraduma patofizioloģiskā un terapeitiskā nozīme nav pilnībā skaidra, jo glikozes trūkuma ietekme uz cistu proliferāciju un PKD progresēšanu ir pretrunīga, 31, 32.

cistanche vīriešu priekšrocības

Lai gan mēs neierosinām, ka TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) disfunkcija ir galvenais notikums PKD attīstībā, mūsu pētījumi liecina, ka TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) disfunkcijai var būt nozīme tās patoģenēzē un/vai progresēšanā. Mēs parādām, ka TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) proteīnu līmenis ir samazināts cistu oderējošās epitēlija šūnās no peļu un cilvēka PKD audiem, un tika konstatēts, ka Six{0}}TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-7-audiem ir kopīgas molekulāras iezīmes ar PKD audiem, kas ir saistīti ar cistoģenēzi. Patoloģiska skropstu funkcija ir saistīta ar ceļu 29, 33, 4 Lai gan nieru cistisko slimību ģenēzes trūkums., dažiem PKD dzīvnieku modeļiem ir ziņots par cilijām, cili veidojas Pkd1-/epitēlija šūnās un tika konstatēts arī nieru cistās no Six2-TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-/-peles (papildu attēls S3). Ar cilijām saistītā signalizācijā ir iesaistīti vairāki signalizācijas ceļi, kas saistīti ar cistoģenēzi. Tie ietver mitogēna aktivētu proteīna kināzes / ārpusšūnu signālu regulētu kināzes signālu pārraidi un katenīna regulētus ceļus. Gan p-ERK, gan -katenīna līmenis bija paaugstināts Sixc2-TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A)-7-nieres, kas liecina, ka šie ceļi ir aktivizēti. Šie atklājumi atbilst novērojumiem, kas veikti cilvēka ADPKD šūnās un vairākos peļu PKD modeļos,38-43

Peroksisomu proliferatora aktivizēts receptoru-gamma koaktivators 1a. (PGC-1d), TFAM (augšpuses transkripcijas regulatorsmērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) un mt bioģenēzes virzītājspēks tika samazināts šūnu līnijās, kas izolētas no pacientiem ar ADPKD, un papildus TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) pati par sevi ir potenciāls PKD terapeitiskais mērķis. Ir ierosināts samazināt PGC{0}o ekspresiju, lai veicinātu cistu proliferāciju, jo palielinās mt superoksīda ražošana PKD1-defektīvās šūnās. Lai gan mēs savā modelī nemērījām mt ROS ražošanu, audu specifiskais TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) inaktivācija citos šūnu veidos bija saistīta ar mt ROS ražošanas samazināšanos, nevis palielināšanos." Papildus PGC-1a/TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) ass, jaunākie pētījumi ir uzsvēruši potenciālo hipoksijas un hipoksijas izraisītā faktora ceļa lomu mt slimību terapijā. Cik lielā mērā ar hipoksiju saistītos ceļus var izmantot terapeitiski, lai ārstētu slimības, kas saistītas ar mt disfunkciju, piemēram, PKD, ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

Rezumējot, mūsu dati parāda, ka mt transkripcijas faktors TFAM (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) ir nepieciešama normālai nefronu diferenciācijai un TFAM zudumam (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) aktivitāte nieru epitēlija šūnās atkārtoti rada molekulārās un vielmaiņas pazīmes, kas saistītas ar PKD. Mūsu atklājumi sniedz spēcīgu pamatojumu turpmākiem pētījumiem par manas veselības un funkcijas lomu cistoģenēzē. Mēs ierosinām, ka terapeitiskās stratēģijas, kuru mērķis ir uzlabot manu veselību, var būt noderīgas pacientu ar PKD ārstēšanā.

cistanche atsauksmes par nierēm

ATSAUCES

1. West AP, Shadel GS.MitohondrijuDNS iedzimtajās imūnās reakcijās un iekaisuma patoloģijā. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.

2. Chandel NS.Mitohondriju kā signalizācijas organellu evolūcija. Cell Metab.2015:22204-206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.Mitohondrijutranskripcijas faktors Aregulēmitohondrijutranskripcijas uzsākšana, DNS iepakojums un genoma kopijas numurs. Biochim Biophys Acta.2012:1819.921-929.

4. Kuka C, Larsson NG.mtDNA veic U-pagriezienu uzmitohondrijunukleoīds. Trends Cell Biol. 2013;23:457-463.

5. Tamans Dž.V. Themitohondrijugenoms: struktūra, transkripcija, translācija un replikācija.Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H u.c.Mitohondriju transkripcijas faktorsA ir nepieciešams mtDNS uzturēšanai un embrioģenēzei pelēm. Nats Ženē. 1998;18:231-236.

7. Larsson NG, Rustin P.Dzīvnieku modeļi elpošanas ķēdes slimībām.Trends Mol Med.2001;7:578-581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD u.c. Oksidatīvās fosforilācijas defektu peles modeļi: spēcīgi instrumenti patobioloģijas izpēteimitohondrijuslimības.Biochim Biophys Acta.2009;1793:171-180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P u.c.Mitohondrijureaktīvās skābekļa sugas veicina epidermas diferenciāciju un matu folikulu attīstību. Sci Signal.2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O u.c. Taukiem specifiska TFAM dzēšana (mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) palielināsmitohondrijuoksidāciju un aizsargā peles pret aptaukošanos un insulīna rezistenci. Cell Metab.2012;16:765-776.

11. Hall AM, Unwin R, Hanna MG u.c. Nieru funkcija unmitohondrijucitopātija (MC): vairāk jautājumu nekā atbilžu? QJM.2008;101:755-766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM u.c.Mitohondrijudisfunkcija iedzimtu nieru slimību un akūtu nieru bojājumu gadījumā.Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.

13. Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. Themitohondrijutranskripcijas faktors TFAM(mērķtiecīgs mitohondriju transkripcijas faktors A) neirodeģenerācijā: jauni pierādījumi un mehānismi. FEBS Lett.2018;592:793-811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S u.c.MitohondrijuSTING ceļa bojājumi un aktivizēšana izraisa nieru iekaisumu un fibrozi. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.

15. Little MH, McMahon AP.Zīdītāju nieru attīstība: principi, progress un prognozes.Cold Spring Harb Perspect Bol.2012;4:a008300.

    
    

1. 

2. cistanche tubulosavar ārstētnieresslimībauzlabotnieru funkcija