Caurlaidīgās zarnas un zarnu mikrobioms sepses gadījumā – Mērķi pētniecībā un ārstēšanā

Gan necaurlaidīgas zarnas (zarnu virsmas barjeras defekts), gan zarnu disbioze (izmaiņas zarnu mikrobu populācijā) ir raksturīgas sepsei. Lai gan pati sepsi var izraisīt disbiozi, disbioze var pasliktināt sepsi. Noplūdes zarnu sindroms attiecas uz stāvokli, kurā ir palielināta zarnu caurlaidība, kas ļauj pārvietoties mikrobu molekulām no zarnām asinsritē. Tas nav tikai kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu simptoms, bet arī pamatcēlonis, kas attīstās neatkarīgi, un tā klātbūtni var atpazīt pēc lipopolisaharīdu un (1→3)- -D-glikāna (galveno) noteikšanas asinīs. zarnu mikrobiotas sastāvdaļas). Zarnu disbioze ir dažu baktēriju sugu samazināšanās zarnu mikrobiomā sekas zarnu gļotādas imunitātes defektam, ko izraisa zarnu hipoperfūzija, imūno šūnu apoptoze un dažādas enterālās neiro-humorālās-imunitātes reakcijas. Īsās ķēdes taukskābes ražojošo baktēriju skaita samazināšanās var mainīt zarnu barjeras, izraisot patogēnu molekulu pārvietošanos apritē, kur tas izraisa sistēmisku iekaisumu. Pat zarnu sēnītes var palielināties cilvēkiem ar sepsi, lai gan tas nav konsekventi novērots sepses peļu modeļos, iespējams, ilgāka sepses ilguma un arī antibiotiku lietošanas dēļ pacientiem. Zarnu mikrobioms, kas daļēji sastāv no bakteriofāgiem, ir nosakāms arī zarnu saturā, kas var atšķirties starp sepsi un normāliem saimniekiem. Šīs zarnu disbiozes izmaiņas kopumā varētu būt interesants sepses adjuvanta terapijas mērķis, piemēram, ar fekāliju transplantāciju vai probiotisko terapiju. Šeit ir minēta pašreizējā informācija par noplūdušām zarnām un zarnu disbiozi, kā arī potenciālie biomarķieri, jaunas ārstēšanas stratēģijas un turpmākās pētniecības tēmas.

cistanche piedevas priekšrocības - ārstē aizcietējumus

Ievads

Sepsis ir izplatīts sindroms ar augstu mirstību un saslimstību [1]. Neraugoties uz neseno sepses mirstības samazināšanos, sepse joprojām izraisa aptuveni 20% no pasaules nāves gadījumiem, un pacientiem ar septisko šoku mirstība ir satriecoša – 60% [2,3]. Baktēriju infekcija ir visizplatītākais sepses cēlonis, taču lielākā daļa smagu infekciju, ko izraisa baktērijas, sēnītes, vīrusi un parazitāras infekcijas, piemēram, leptospiroze, aspergiloze, tropu drudža sindroms un smaga malārija, klīnisko izpausmju ir pārsteidzoši līdzīgas. ietver sirds un asinsvadu disfunkciju, kas izraisa zemu asinsspiedienu un sliktu audu perfūziju, nieru bojājumus, kas izraisa anūriju, un plaušu disfunkciju, kas izraisa hipoksēmiju [4–7]. Šīs līdzības norāda uz iespējamu dominējošas iedzimtas imūnreakcijas darbību, ti, ātrās imūnās atbildes reakciju, nevis adaptīvo imunitāti, ti, novēloto specifisko reakciju [8]. Mikrobu molekulu, kuras neražo saimnieks (ar patogēniem saistītie molekulārie modeļi [PAMP]) un molekulu no saimnieka šūnām (bojājumiem saistīti molekulārie modeļi [DAMP]) lomu no parastās imūnās homeostāzes atšķir iedzimta imunitāte sepses laikā [9] . Vienlīdz svarīga ir adaptīvā imunitāte, ko organizē T un B limfocīti, kā arī antivielas [10]. Daži PAMP un DAMP ar avotiem un galvenajiem modeļa atpazīšanas receptoriem ir uzskaitīti 1. tabulā [11–13]. PAMP nozīme sepsē nozīmē, ka kuņģa-zarnu trakts ir vairāku organismu grupu, tostarp prokariotu, ti, baktēriju un arheju, eikariotu, ti, sēnīšu, un vīrusu, galvenokārt bakteriofāgu, endogēns rezervuārs, ko kopīgi dēvē par “zarnu mikrobiotu”. '. Šos organismus no saimnieka atdala tikai viens enterocītu slānis, kas satur ciešas savienojuma molekulas [14,15]. Sepses laikā enterocīti piedzīvo paaugstinātu caurlaidību, ko izraisa vairāki faktori, tostarp zarnu hipoperfūzija, enterocītu apoptoze, sistēmiska citokīnu vētra un zarnu disbioze, kas varētu veicināt mikrobu molekulu pārvietošanos no zarnām sistēmiskajā cirkulācijā. To bieži dēvē par “caurlaidīgo zarnu” [16,17], kas ir faktors, kas var būt saistīts ar pastiprinātu sistēmisku iekaisumu vairākos apstākļos, vai nu ar regulārām aktivitātēm (enerģiski vingrinājumi, liels čili daudzums, dažas zāles un stress) ) [18–20] vai patogēni stāvokļi (autoimūnas slimības, infekcijas, aptaukošanās un urēmija) [21–24]. Šajās slimībās zarnu noplūdes patofizioloģijā ir atšķirības. Piemēram, zarnu caurlaidības bojājumi sistēmiskās sarkanās vilkēdes (bieži sastopama autoimūna slimība) gadījumā, iespējams, ir saistīti ar imūnkompleksu nogulsnēšanos zarnās un dažu medikamentu, tostarp nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), kortikosteroīdu un slimību, nelabvēlīgo ietekmi. modificējošie pretreimatiskie līdzekļi (DMARD) [14]. Tikmēr stresa izraisītās zarnu noplūdes ir stresa hormonu izraisītas imūnsistēmas izmaiņas veģetatīvā nervu sistēmā (zarnu-smadzeņu ass) [25], un abas vilkēdes un stresa ietekmes galu galā izraisa zarnu disbiozi un zarnu caurlaidību. Paaugstināta zarnu caurlaidība, kas ir pietiekami spēcīga, lai ļautu dzīvotspējīgām baktērijām un jo īpaši dažām invazīvām baktērijām pārvietoties no zarnām uz sistēmisko cirkulāciju, var būt sepses cēlonis, ko bieži dēvē par “zarnu izraisītu sepsi” [26, 27]. Mikrobiota, vietējā imunitāte un integritāte zarnās ir svarīgi faktori zarnu mikrovides uzturēšanai; tādēļ manipulācijas ar šiem faktoriem var būt noderīgas sepses ārstēšanā. Neskatoties uz pieaugošajām zināšanām par zarnu noplūdēm un zarnu disbiozi sepses gadījumā, šīs informācijas klīniskā tulkošana pacientiem joprojām ir ļoti ierobežota. Lai gan zarnu baktēriju izmaiņas sepses laikā ir labi zināmas, pēdējā laikā pieaug sepses izraisītu sēnīšu un vīrusu izmaiņu izpēte zarnās, kas varētu atklāt jaunus interesantus aspektus. Pēc tam pašreizējo datu vākšana par šo tēmu varētu veicināt interesi par dažu parametru un ārstēšanas metožu izmantošanu reālajā klīniskajā praksē. Tādējādi šajā pārskatā ir apkopota zarnu mikrobioma iespējamā ietekme uz sepses gaitu attiecībā uz baktērijām, sēnītēm un vīrusiem un izpētīta pašlaik ierosinātā adjuvanta terapija, tostarp fekāliju transplantācija vai probiotikas.

1. tabula Biežākie PAMP un DAMP sepses gadījumā

Caurlaidīgas zarnas noved pie mikrobu molekulu klātbūtnes sistēmiskajā cirkulācijā

Viens epitēlija šūnu slānis, kura virsmas laukums ir aptuveni 32 m2, izklāj kuņģa-zarnu trakta (GI) virsmu, un to satur cieši epitēlija savienojumi (TJ). Šis slānis darbojas kā iekšējās gļotādas aizsardzības sistēmas pirmais posms un kalpo kā selektīva fiziska barjera starp saimniekorganismu un mikrobu molekulām [28,29]. TJ komplekss neļauj molekulām, kas lielākas par 3,6 ˚ A vai 0,6 kDa, iziet caur parasto paracelulāro eju (telpu starp enterocītu tuvumu). Lielākās molekulas tiek transportētas caur zarnu epitēlija šūnām ar vairākiem transcitozes mehānismiem, tostarp ar klatrīna izraisītu endocitozi, mikropinocitozi un kaveolīna mediētu endocitozi [30, 31]. Dažas no mikrobiem iegūtas molekulas, piemēram, p-krezols (zarnu izcelsmes urēmiskais toksīns, ko iegūst proteīnu fermentācijas rezultātā, ko veic zarnu baktērijas), ir pietiekami mazas, lai izietu cauri normālai zarnu barjerai [32], savukārt citas molekulas, piemēram, lipopolisaharīds (LPS) ) no gramnegatīvām baktērijām un (1→3)- -D-glikāns (BG) no sēnēm (visbiežākie un otrie visizplatītākie organismi zarnās) vai mikrobu DNS, ir pārāk lieli, lai šķērsotu barjeru [ 33]. Tomēr, lai gan lielas neskartas baktēriju DNS (ti, genoms) ar molekulu izmēriem no 100 līdz 15, 000 kilobāzu pāri (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) ir pārāk lieli, lai tie izietu cauri zarnu barjerai. , DNS molekulas tiek ātri sadalītas DNS bez baktērijām, izmantojot vairākus procesus (depurinēšanu un deamināciju) aptuveni 100 bp (65 kDa) lielos gabalos (ti, pēc izmēra līdzinās LPS un BG) [34]. Tādējādi šo PAMP (LPS, BG un bez baktērijām DNS) noteikšana varētu būt noderīgi netieši noplūdes zarnu marķieri. Alternatīvi, neabsorbējamu ogļhidrātu perorāla ievadīšana un sekojoša tā noteikšana asinīs vai urīnā ir labi zināms tiešais tests zarnu noplūdei [35,36]. Tomēr perorālas lietošanas nepieciešamība un neskarta zarnu peristaltika ierobežo šīs procedūras izmantošanu tikai pacientiem, kas nav mirstoši.

Vietējie zarnu bojājumi ar lielu virsmas laukumu nepārsteidzoši neizraisa zarnu noplūdi, kā tas tika pierādīts pelēm, kuras tika ārstētas ar zemas koncentrācijas dekstrāna sulfāta šķīdumu (DSS), vielu, kas tieši izraisa TJ traumu. Zarnu caurejas simptomi progresē no asimptomātiskas līdz atklātai caurejai [37] vai akūtam pankreatītam ar endotoksēmiju [38]. Paralēli liela daudzuma PAMP, kas konstatēta serumā, tostarp ar DSS ievadītām pelēm, liecina par zarnu caurlaidību [39]. Interesanti, ka noplūdes zarnas pelēm, kurām ievadīts DSS, ir pierādāmas ar fluoresceīna izotiocianāta (FITC)-dekstrāna testu. Cilvēkiem dažu neabsorbējamu ogļhidrātu noteikšana urīnā pēc perorālas lietošanas ir pierādīta pat bez vēdera simptomiem (caureja vai patoloģiska izkārnījumu konsistence) [40], kas liecina par iespējamu asimptomātisku zarnu noplūdi. Pašreizējā hipotēze ir tāda, ka var pastāvēt fizioloģiska noplūde zarnās (zarnas cauri bez nozīmīgas nelabvēlīgas ietekmes), kā tas ir novērots asins mikrobiomu analīzēs ar DNS klātbūtni no anaerobām zarnu baktērijām, kuras parasti nav asinsritē. [34]. Lai gan DNS pārpilnība veselu kontroles peļu asinīs ir ļoti zema vai nav nosakāma, bakteriomu analīzē izmantotie DNS amplifikācijas procesi var noteikt nelielu DNS daudzumu. Proti, regulārajam “fizioloģiski necaurlaidīgo zarnu” atjaunošanas procesam nevajadzētu izraisīt zarnu fibrozi, jo enterocīti ir īpaši paši atjaunojušies [41]. Tomēr zarnu fibroze var attīstīties smaga atklāta hroniska iekaisuma gadījumā, kā ziņots iekaisīgas zarnu slimības (čūlainais kolīts) gadījumā [42]. Papildu iespējamie pierādījumi par fizioloģisku zarnu noplūdi ir seruma BG noteikšana dažiem veseliem cilvēkiem, īpaši ar Fungitell testu (Associates of Cape Cod, Inc.), jo BG ir galvenā sēnīšu sastāvdaļa, kas saimniekam ir sveša molekula. ar normālu diapazonu (mazāk par 60 pg/ml), kas, iespējams, atspoguļo zarnu caurlaidību veseliem indivīdiem (nosakāms seruma BG bez kaitīga stāvokļa) [17,35,36]. Kā tāds BG ir dabisks polisaharīds, kas sastāv no secīgām D-glikozes daļām, kas savienotas ar -(1) avotos, piemēram, BG no sēnītēm sastāv no →3)-glikozīdu saitēm ar citām strukturālām šķirnēm atkarībā no -(1→6)- saistīti atzari no -(1→3) mugurkaula [43]. Bieži tiek minēta BG proinflammatoriskā ietekme, īpaši sinerģijā ar LPS [44–48].

Turpretim endotoksēmija nedrīkst būt nosakāma veselam saimniekam, neskatoties uz iespējamu zemu caurlaidīgu zarnu līmeni, iespējams, vairāku LPS neitralizācijas darbību dēļ, piemēram, deacilēšanas un defosforilēšanas ar attiecīgi aciloksi-acilhidrolāzes un sārmainās fosfatāzes palīdzību [49– 51]. Jāatzīmē, ka BG neitralizācijai nepastāv enzīmu reakcija [52]. Tādējādi LPS un BG serumā, ja nav citu acīmredzamu avotu, ir interesanti zarnu biomarķieri ar noplūdi, kas ir praktiskāki klīniskai lietošanai, salīdzinot ar standarta ogļhidrātu ievadīšanu iekšķīgai lietošanai. Tomēr LPS un BG līmenis serumā ir atkarīgs ne tikai no zarnu noplūdes smaguma pakāpes, bet arī korelē ar palielinātu gramnegatīvo baktēriju un sēnīšu skaitu zarnās. Dzīvnieku modeļos vairāki apstākļi izraisa gramnegatīvo baktēriju (Bacteroides un Proteobacteria) un, iespējams, LPS palielināšanos zarnu saturā, tostarp sepsi, DSS izraisītu mukozītu, urēmiju, aptaukošanos un sēnīšu lietošanu [39, 48, 53–55 ], savukārt palielināts fekāliju sēnīšu (un BG) saturs zarnās ir iespējams pēc antibiotiku lietošanas, zarnu iekaisuma (iekaisuma zarnu slimības; IBD) un alkohola lietošanas [44,45,56–58]. Tādējādi ir grūti izmantot faktiskos LPS un BG daudzuma līmeņus, lai noteiktu zarnu noplūdes smagumu; tomēr tie var būt noderīgi, lai kvalitatīvi norādītu uz zarnu barjeras bojājumu.

Zarnu noplūdes novērošana nav pārsteidzoša pēc akūtas vai hroniskas caurejas, ko izraisa jebkādi cēloņi (infekcija, imūnsistēmas izraisītas slimības un DSS) [53, 59–61] tieša TJ bojājuma dēļ. Tomēr sistēmiska iekaisuma izraisītu cauruļu zarnu patofizioloģija var ietvert iekaisuma izraisītu paracelulāro enterocītu caurlaidību (kā to parāda LPS injekciju modeļi) [62] un/vai stresa izraisītu zarnu disbiozi [63, 64]. Patiešām, LPS injekcija izraisa seruma citokīnu veidošanos, kas var ietekmēt visas ķermeņa šūnas, tostarp enterocītus, un citokīnu aktivācija pasliktina enterocītu integritāti, par ko liecina samazināta transepitēlija elektriskā pretestība enterocītos pēc inkubācijas ar pro-iekaisuma citokīniem [65]. . Turklāt neirohormonālie traucējumi, reaģējot uz stresu (un depresiju), jo īpaši kateholamīna pastiprināšanās, var mainīt baktēriju sastāvu zarnās, daļēji kateholamīna dzelzs helātu dēļ, kas veicina dzelzi metabolizējošo baktēriju augšanu [66] ]. Zarnu neironu aktivācija ar kortikotropīnu atbrīvojošiem faktoriem imūnās šūnās (makrofāgos un tuklo šūnās) var arī mainīt mikrobu kontroles mehānismu zarnās [67]. Interesanti ir arī atzīmēt, ka pastāv imūnreakciju līdzsvars, ko dēvē par “pret-pretiekaisuma reakciju”, hiperiekaisuma aktivitātes laikā smaga sistēmiska iekaisuma gadījumā, īpaši sepses gadījumā, šķiet, ka imūnregulācijas homeostāze ir nelīdzsvarota. lai izraisītu hiperiekaisuma septisku šoku vai imūnsistēmas izsīkumu (paaugstinātu uzņēmību pret sekundāru infekciju) [68–70], kas, iespējams, var izraisīt enterocītu bojājumus un zarnu noplūdes, iespējams, ar dažādiem procesiem. Interesanti būtu vairāk pētījumu par šo tēmu.

Cistances ietekmeTubulosa- Ārstējiet aizcietējumus

Caurlaidīgas zarnas un zarnu disbioze

Līdzsvars starp saimnieka imūnsistēmu un mikroorganismiem zarnās izraisa zarnu mikrobiotas specifiskās īpašības dažādos saimniekos, jo ģenētiski pamatotas imūnās atbildes un zarnu mikrovides aspekti (diētas un regulāras aktivitātes) indivīdiem var atšķirties. Tādējādi imūno aktivitāšu izmaiņas saimniekorganismā novecošanās, antibiotiku, pārtikas vai dažu sistēmisku slimību jauna sākuma dēļ, iespējams, izraisa izmaiņas zarnu mikrobiotā [71–73]. Piemēram, makrofāgu izsīkums vai splenektomija saimniekorganismā samazina mikrobicīdu aktivitāti pret dažiem zarnu organismiem, izraisot zarnu disbiozi [64,74], un dažādu antibiotiku selektīvās mikrobicidās aktivitātes saimniekam izraisa atšķirīgu disbiozi [75,76]. Turpretim zarnu disbioze var izraisīt dažas imūnreakciju izmaiņas, kas, iespējams, ietekmē zarnu integritāti. Tādējādi zarnu disbioze, ko izraisa perorāla patogēnu baktēriju vai sēnīšu ievadīšana, veicina tiešu enterocītu invāziju un aktivizē izteiktākas imūnās atbildes reakcijas, izraisot nopietnāku zarnu noplūdi, nekā saimniekorganismā ar mazāk kaitīgiem mikrobiem [37,45,77 ]. Proti, zarnu sēnīšu klātbūtne maina zarnu baktēriju sastāvu, izmantojot vairākus mehānismus, piemēram, baktēriju atlasi, kas var sagremot dažas molekulas uz sēnīšu šūnu sieniņām vai baktērijas ar rezistenci pret sēnīšu toksīniem [39, 74]. Tādējādi imūnās aktivitātes, gan lokālā zarnu imunitāte, gan sistēmiskās imūnās atbildes, ietekmē zarnu disbiozi un otrādi un var izraisīt zarnu barjeras defektus (zarnu noplūde), ko izraisa imūnās atbildes reakcijas (enterocīti ir mikrobicīdu imunitātes novērotāji) un/vai no patogēno mikrobu invazivitātes.

Sepses laikā tika mainītas imūnās atbildes reakcijas un zarnu disbioze ar vairākiem sepses faktoriem, kas uzlabo zarnu barjeras defektu. Sepses izraisītas imūnās atbildes gadījumā hiperiekaisuma citokīni, imūno šūnu nāve no lielas imūnsistēmas darbības un stresa hormona aktivizēta zarnu imunitāte [8, 78, 79] var ietekmēt normālu līdzsvaru starp saimnieka imunitāti un mikrobiem. Sepses izraisītas zarnu disbiozes gadījumā sepses laikā zarnās var palielināties augstas virulences organismu pārpilnība, jo šīm baktērijām parasti ir vairāki faktori pret skarbo mikrovidi, savukārt normāla mikrobiota lielākoties parādīja šo faktoru trūkumu [80]. Turklāt vairāki defekti sepses laikā, piemēram, zarnu hipoperfūzija no sistēmiskas vazodilatācijas un/vai sepses izraisītas kardiomiopātijas, zarnu hipomotilitāte un zarnu gļotādas traucējumi [81], arī tieši izraisa zarnu barjeras defektu un zarnu caurlaidību. Tādējādi enterocītu hiperpermeabilitāti sepses gadījumā izraisa vairāki faktori, tostarp zarnu hipoperfūzija, enterocītu apoptoze, sistēmiska citokīnu vētra un zarnu disbioze, kas varētu veicināt mikrobu molekulu pārvietošanos no zarnām asinsritē (zarnu caurlaidība vai zarnu noplūde) [16] ,17]. Lai gan baktēriju sepsē novērotā endotoksēmija un cirkulējošās bezšūnu DNS (cf-DNS) var būt iegūtas no mirušām baktērijām asinīs, dažas LPS molekulas var būt saistītas ar pārvietošanos no zarnām asinsritē (zarnu translokācija). Labākus pierādījumus par zarnu caurlaidību sepses laikā sniedz endotoksēmijas un glikēmijas (seruma BG) klātbūtne bez bakterēmijas vīrusu sepses laikā, piemēram, tropu drudža un koronavīrusa slimības 2019 (COVID-19) gadījumā ar augstu slimības smagumu [35, 82–84]. Lai gan ir iespējama jaukta baktēriju un vīrusu infekcija, lielākajai daļai pacientu ar smagu vīrusu sepsi antibiotikas (un pretsēnīšu līdzekļi) nav nepieciešamas. Turklāt baktēriju lizāta, kas satur arī baktēriju DNS, ievadīšana DSS izraisītas zarnu indukcijas laikā pelēm palielina cf-DNS līmeni asinīs [34], kas norāda uz iespējamu zarnu translokāciju sepses laikā. Viens interesants atklājums ir tāds, ka zarnu noplūde var būt bakteriālas sepses cēlonis un/vai sekas, jo (i) smags zarnu barjeras defekts izraisa dzīvotspējīgu baktēriju translokāciju un bakterēmiju, kā liecina DSS izraisīta sepse [64,77], un ( ii) enterocītu TJ bojājums sepses laikā veicina zarnu noplūdi [45]. Abās situācijās caurejošās zarnas pastiprina sistēmisku iekaisumu, izmantojot iedzimtas imunitātes reakcijas, īpaši ar makrofāgu un neitrofilu palīdzību [40, 46, 85]. Līdzīgi zarnu disbioze (zarnu mikrobiotas nelīdzsvarotība, kas saistīta ar neveselīgu iznākumu) var būt bakteriālas sepses cēlonis un/vai sekas, jo zarnu mikrobiota ir svarīga zarnu integritātes uzturēšanā [86].

Pašlaik ir pieejamas vairākas metodes (vairāku cukuru zonde, LPS, BG un citas molekulas) [87] cauruļu zarnu mērījumiem, taču šo mērījumu veikšana sepses laikā ir sarežģīta, jo ir ierobežojumi iekšķīgi ogļhidrātu ievadīšanai kritiski slimiem pacientiem. iespējamās atšķirības LPS un BG daudzumā zarnu saturā, gramnegatīva bakterēmija (kas ierobežo LPS izmantošanu kā caurlaidīgu zarnu marķieri) un vairāku molekulu (zonulīna, taukskābes saistošā proteīna un citu) neskaidrā klīniskā lietderība . Tā kā sepses laikā ir liela jutība pret noplūdušajām zarnām, iespējams, nav nepieciešams kvantitatīvs cauruļu zarnu tests un kvalitatīvi cauruļu zarnu (piemēram, BG) testi ar disbiozes indikatoriem (piemēram, mikrobiožu, bakterioīdu un proteobaktēriju pārpilnība). analīze vai polimerāzes ķēdes reakcija [PCR]), varētu būt piemērota klīniskai lietošanai. Lai gan mikrobiomu analīzē konstatētās sugu atšķirības ir informatīvākas, atšķirības patvēruma līmeņos, izmantojot PCR ar atlasītajiem primeriem, varētu būt lētākas un piemērotākas reālai klīniskai lietošanai. Vairāk pētījumu par šo tēmu ir pamatoti.

Zarnu baktēriju mikrobioms

Tā kā baktērijas ir visizplatītākie organismi zarnās, lielākā daļa pētījumos minētās “zarnu disbiozes” galvenokārt attiecas uz baktēriju disbiozi. Parastā zarnu mikrobiota ietver pārsvaru Firmicutes (Bacillota) (galvenokārt grampozitīvas baktērijas ar obligātajiem aerobiem vai fakultatīviem anaerobiem) un Bacteroides (galvenokārt gramnegatīvos anaerobus, kas dažās situācijās ir patogēni) [88]. Firmicutes ir visievērojamākās baktērijas veselajās zarnās, daļēji tāpēc, ka sarežģītie ogļhidrāti pārvēršas par īsas ķēdes taukskābēm (SCFA, īpaši butirātu), kas ir svarīgi zarnu epitēlija augšanas faktori. Bacteroides ir dominējošākās gramnegatīvās baktērijas zarnās un, iespējams, ir galvenais LPS avots zarnās [89]. Firmicutes/Bacteroides attiecība varētu kalpot kā biomarķieris zarnu barjeras veselībai, jo tā ir zemāka vairākos apstākļos, tostarp infekcijas, DSS kolīta, pēc splenektomijas, makrofāgu izsīkuma, aptaukošanās, urēmijas, dzelzs pārslodzes un sepses gadījumā [24] ,48,55,77,90,91], un IBD gadījumā ziņots par palielinātu Firmicutes/Bacteroides attiecību [92,93]. Neskatoties uz priekšrocībām, ko sniedz lielākā daļa Firmicutes baktēriju (piemēram, laktobacillu un enterokoku probiotiskie celmi), dažas grupas (piemēram, klostridiju sugu apakškopa) ir patogēni, kas var izraisīt zarnu barjeras bojājumus [94, 95]. Tāpat vairākas Bacteroides baktēriju sugas piegādā barības vielas citiem mikrobu iedzīvotājiem un samazina patogēnus zarnās, neskatoties uz citu Bacteroides iespējamo patogenitāti [88]. Proteobaktērijas (Pseudomonadota), galvenais gramnegatīvo baktēriju (tostarp dažādu patogēnu) kopums, ir vēl viena baktēriju grupa, kas bieži uzrāda pieaugumu zarnu disbiozes laikā [96–98]. Tādējādi gan Firmicutes/Bacteroides attiecības palielināšanās, gan samazināšanās ar palielinātu proteobaktēriju skaitu liecina par zarnu disbiozi; tomēr pirms šīs attiecības pieņemšanas klīniskai lietošanai ir jāveic vairāk pētījumu.

Parastā zarnu mikrobiota ir neaizsargāta pret mikrovidi, jo baktēriju vai sēnīšu perorāla ievadīšana izraisa zarnu caurlaidību patobiontu skaita palielināšanās dēļ [37,45], savukārt zarnu noplūde DSS dēļ izraisa disbiozi zarnu gļotādas iekaisuma dēļ [53]. Tāpēc zarnu iekaisums varētu būt vēl viens faktors, kas izraisa zarnu disbiozi, jo Candida albicans perorāla ievadīšana kontroles pelēm nemaina fekāliju mikrobiotas modeļus, savukārt C. Albi var veikt zondi septiskām pelēm pēc cecal ligation and punction (CLP) operācijas vai DSS- kolīts palielināja Gammaproteobacteria (patogēno baktēriju grupa, tostarp Pseudomonas aeruginosa) īpatsvaru [39,53]. Patiešām, zarnu iekaisums, ko izraisa vairāki iemesli, tostarp dažas diētas (diētas ar augstu tauku saturu), zāles (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi; NPL) un stress (smags vingrinājums), var samazināt mucīna veidošanos (mucīna barjeru) un palielināt skaitu. pro-iekaisuma šūnas (un mediatori), kā rezultātā tiek atlasītas dažas baktēriju grupas, kas ir izturīgākas pret saimniekorganisma imunitāti (galvenokārt ļoti virulentās patogēnās baktērijas) [18,19,99–101]. Un otrādi, imūnās atbildes reakcijas, piemēram, makrofāgu izsīkuma, samazināšanās, iespējams, arī palielina dažu baktēriju skaitu, kuras dabiski kontrolē zarnu makrofāgi, un izraisa zarnu disbiozi [74].

Citanche tubulosa priekšrocības

Zarnu mikrobiotas neaizsargātības dēļ dažas saimnieka īpašības teorētiski var klasificēt kā sepses neaizsargātas pazīmes. Tas var notikt indivīdiem ar mazāku SCFA ražojošo baktēriju daudzumu, ģenētisku normālu zarnu barjeras deficītu (mucīna un pretmikrobu peptīdu veidošanās; AMP) vai tiem, kam ir nepietiekams uzturs vai imūndeficīts, jo fekāliju mikrobioms ir jutīgs biomarķieris šiem apstākļiem [102,103]. Piemēram, pelēm ar Mucīna 2 deficītu (Muc2-/-) 6 mēnešu vecumā attīstās kolīts, palielinoties Firmicutes/Bacteroidetes un dažu proteobaktēriju (Desulfovibrio un Escherichia) skaitam [104]. AMP defekts ir minēts IBD izraisītā disbiozē [105], un bērniem ar smagu akūtu nepietiekamu uzturu ir palielināts proteobaktērijas un samazināts Bacteroides izkārnījumos [106, 107]. Tāpēc Firmicutes skaita samazināšanās vai zema Firmicutes/Bacteroides attiecība var liecināt par zemu SCFA ražojošo baktēriju skaitu un var liecināt par jutību pret zarnām izraisītu sepsi, jo patogēnās baktērijas zarnās iekļūst vieglāk [93,108]. Tomēr iespējamo nelabvēlīgo baktēriju grupu noteikšana veseliem indivīdiem var nebūt klīniski nozīmīga citu neskartu aizsargfaktoru (piemēram, mucīna un zarnu imunitātes) dēļ. Turklāt organisma molekulas no pārejošas necaurlaidīgas zarnas, pat smagas, var ātri neitralizēt ar vairākiem procesiem, kas ir līdzīgi tiem, kas notiek fizioloģiskās noplūdes zarnās. Tāpēc var būt nepieciešami noplūdes zarnu mērījumi vairākos laika punktos, lai reāliem pacientiem identificētu reprezentatīvu un klīniski nozīmīgu zarnu noplūdi, jo tas var atšķirties no dzīvnieku modeļiem, kuriem ir mazākas apstākļu svārstības. Mūsu eksperimenti liecina, ka spontānu bakterēmiju dažām akūtām urēmiskām pelēm pēc 48 stundu divpusējas nefrektomijas, iespējams, izraisa zarnu apoptoze, kas izraisa smagu zarnu noplūdi [90], kas atkal norāda uz zarnu barjeras nozīmi. Lai gan prognoze par jutīgumu pret sepsi, pamatojoties tikai uz zarnu disbiozi vai, iespējams, Firmicutes samazināšanās (vai Bacteroides un Proteobacteria skaita palielināšanās) bez noplūdes zarnu mērījumiem var sniegt ierobežotu informāciju, vairāki ziņojumi atbalsta dažas disbiozes paredzamās īpašības. Piemēram, Rosburia (cilts Firmicutes) samazināšanās un Prevotella (Phylum Bacteroides) palielināšanās zarnās ir attiecīgi identificēti ar insultu saistītas pneimonijas un hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) riska faktori [109 110], savukārt Klebsiella variicola palielināšanās. un Enterobacteriaceae (proteobaktērijas) ir saistītas ar sepses kardiomiopātiju [111]. Jāatzīmē, ka daži baktēriju metabolīti, kas galvenokārt iegūti barības vielu (piemēram, poliamīnu) sagremošanā, ir pietiekami mazi, lai izietu cauri normālai zarnu barjerai; tomēr šo molekulu ietekme uz sepsi nav tik skaidra kā lielākām mikrobu molekulām (LPS, BG un cf-DNS) [112,113].

Atšķirībā no neskartās zarnu barjeras disbiozes gadījumā pirms sepses, sepse tieši noved pie zarnu disbiozes kopā ar noplūdušo zarnu un ļauj pārvietoties mikrobu molekulām vai dzīvotspējīgiem mikroorganismiem. Dzīvotspējīgo mikrobu pārvietošanos no zarnām galvenokārt veic baktērijas, nevis sēnītes (Candida spp.), jo sēnītes ir lielākas nekā baktērijas. Samazinātu zarnu perfūziju var atpazīt sepses agrīnā fāzē ar normālu asinsspiedienu (pirmsšoka stadija), neskatoties uz sistēmisku vazodilatāciju (distributīvu šoku) un miokarda depresiju (daļēji no hipercitokinēzes) [114,115], samazinoties zarnu mikrocirkulācijai. kā to parāda sepses izraisīts ileuss [116]. Tā kā ileuss var būt agrīna sistēmiska iekaisuma pazīme, ko izraisa infekcija (sepse) vai neinfekcija (vairāki ievainojumi vai vairāku orgānu mazspēja; MOF), bet tas izpaužas ar normālu asinsspiedienu, var rasties samazināta zarnu perfūzija sepses un MOF gadījumā. ļoti agrīnā slimību dabiskajā gaitā [117]. Starp vairākiem faktoriem, kas saistīti ar sepses izraisītiem zarnu traucējumiem [81], zarnu hipoperfūzija ir svarīgs faktors, kas, iespējams, izraisa (i) enterocītu bojājumus (nekrozi un apoptozi) ar caurlaidīgām zarnām un (ii) zarnu imunitātes defektus (imūno šūnu nāvi). ) ar samazinātu mikrobu kontroles funkciju un palielinātu zarnu disbiozi (tikai ļoti virulentu baktēriju atlase). Sepsi pavada visu imūnšūnu (neitrofilu, makrofāgu, dendritisko šūnu un limfocītu) apoptoze, daļēji tāpēc, ka imūnsistēmas aktivizēšana, ko veic gan PAMP no organismiem, gan ar bojājumiem saistītie molekulārie modeļi (DAMP), kas izriet no cilvēka nāves. saimnieka šūnas [118]. Šī imūnšūnu apoptoze ir viens no mehānismiem, kas izraisa imūnsistēmas izsīkumu (samazināta spēja novērst citas infekcijas, izraisot sekundāras infekcijas) [119]. Sepse izraisa arī disfunkcijas vairākos orgānos (nierēs, aknās, plaušās, liesā un nervu sistēmā), un katra orgāna bojājumi var vēl vairāk ietekmēt zarnu disbiozi. Piemēram, nieru un aknu bojājumi sepses laikā var izraisīt uzkrāto metabolītu (toksīnu) izdalīšanos zarnās, un tie var tieši ietekmēt enterocītus un stimulēt dažu baktēriju (piemēram, baktēriju, kas var metabolizēt šos toksīnus) augšanu, kā rezultātā disbioze ar caurlaidīgām zarnām [90 120]. Tāpat sepse, iespējams, var mainīt imūnās atbildes reakcijas, piemēram, plaušās ražotu I tipa interferonu ierosināšanu, kas var tieši mainīt zarnu mikrobiomu [121], tādējādi, iespējams, samazinot obligāto anaerobo baktēriju skaitu un palielinot proteobaktēriju īpatsvaru [122]. Tāpat neiroimūn-endokrīnās ass izmaiņas sepses laikā var ietekmēt arī zarnu disbiozi [113]. Tādējādi sepse izraisa zarnu disbiozi, ietekmējot zarnu hipoperfūziju, imūnsistēmas disregulāciju un orgānu mazspēju. Interesanti, ka ir redzamas dažas līdzības starp sepsi, kas rodas no vairākiem dažādiem infekcijas avotiem. Tas daļēji ir saistīts ar kopīgiem faktoriem kritiski slimu un sistēmiskas iekaisuma reakcijas apstākļos, tostarp iespējamo labvēlīgo baktēriju un mikrobu daudzveidības zudumu un patogēnu skaita palielināšanos [123, 124]. Piemēram, fekāliju mikrobiota bērniem ar sepsi satur lielāku daudzumu patogēnu (Acinetobacter un Enterococcus) ar mazāk labvēlīgo baktēriju (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium un Blautia), un šīs izmaiņas cieši korelē ar klīniskajām īpašībām, bet uzrāda negatīvas saistības ar antibiotiku lietošanas ilgums [125]. Līdzīgi Lachnospiraceae, Ruminococcaceae un Ruminococcus izsīkšana un Enterococcus pastiprināšanās ir parādīta sistēmiskā sepses pārskatā [126]. Smagas vīrusu infekcijas (COVID-19, gripa un tropu drudža) var arī palielināt patogēnu, īpaši gramnegatīvo baktēriju, skaitu sepses laikā un veicināt LPS (endotoksēmijas) vai dzīvotspējīgu baktēriju (bakterēmijas) pārvietošanos zarnās atkarībā no noplūdes. zarnu smaguma pakāpe, kas pasliktina infekcijas smagumu [127–129] (1. attēls).

1. attēls. Visu sepsē un zarnu imunitātē iesaistīto organismu (baktērijas, sēnītes un fāgi) izmaiņas Sepse izraisa zarnu imunitātes defektus, izmantojot zarnu hipoperfūziju (vazodilatāciju un kardiomiopātiju), imūno šūnu apoptozi, stresa hormonu (kortikotropīnu)/zarnu neironu. -izraisītas imūnās atbildes reakcijas un sistēmisks iekaisums, kas izraisa zarnu disbiozi (kreisajā pusē). Paralēli sepses izraisīta zarnu disbioze, ko izraisa zarnu imunitātes defekts, antibiotikas un izmaiņas sēnīšu un fāgu sastāvā, atvieglo mikrobu molekulu vai dzīvotspējīgu organismu pārvietošanos zarnās (caurlaidīgas zarnas), izraisot sistēmisku iekaisumu (labajā pusē), kas pasliktina zarnu integritāti un izraisa zarnu disbioze kā apburtais cikls. Attēlu izveidoja BioRender.com.

Zarnu mikobioma

Neskatoties uz to, ka sēnītes ir lielākas (10–12 μm; Candida raugs) nekā baktērijas (0,5–2 μm), sēnītes ir otrie visizplatītākie organismi zarnās. Tādējādi baktēriju (16S rRNS) pārpilnība (pēc gēnu kopijām) ir 1000-reizi lielāka nekā sēnītēm (18S rRNS) ar vairāk nekā 3500 baktēriju sugām, salīdzinot ar 267 sēnīšu sugām zarnās [29]. Baktēriju kopienas daudzums un sastāvs atšķiras no kuņģa līdz resnajai zarnai (attiecīgi 102 pret 1011 šūnām uz gramu kuņģī un resnajā zarnā), turpretim sēnītes, šķiet, galvenokārt lokalizējas resnajā zarnā ar vidēji 106 sēnīšu šūnām vienā gramu resnās zarnas satura [130]. Veseliem indivīdiem dominējošā zarnu sēnīšu mikobiota ir no Ascomycota (63 %) (īpaši Candida albicans) un Basidiomycota (32 %) [131], un C. albicans aizaugšana, ko parasti konstatē pacientiem ar bakteriālu sepsi, daļēji rodas tāpēc, ka uz antibiotiku selektīvo spiedienu [132]. Candida kolonizācija zarnās ir arī svarīgs sistēmiskās kandidozes riska faktors pēc bakteriālas sepses [133]. Patiešām, Candida kolonizācija zarnās ir ļoti izplatīta pacientiem intensīvās terapijas nodaļās (ICU+) [134,135], un baktēriju sepses laikā ir iespējama Candida pārvietošanās no zarnām asinsritē [136,137]. Tā kā sēnīšu daudzums peles izkārnījumos ir mazāks nekā cilvēka izkārnījumos (cilvēkiem ir vieglāk atrast pozitīvo kultūru), C. albicans ievadīšana pelēm tiek izmantota, lai izpētītu Candida nozīmi sepses gadījumā. Neskatoties uz to, ka Candida sēnīte zarnās ir mazāka, tā pastiprina dažas baktēriju sugas (piemēram, Pseudomonas spp.) [44,53], daļēji glikāna gremošanas dēļ, jo glikāna sajaukšana barotnē veicina izolētu baktēriju augšanu [39]. ]. Interesanti, ka sēnīšu un baktēriju mijiedarbība ir sarežģīta un var būt atkarīga no ekspozīcijas laika perioda, jo Pseudomonas aeruginosa klīniskā celma inkubācijai ar C. albicans nav sinerģijas ar bioplēves ražošanu, savukārt sēnīšu pievienošana Pseudomonas bioplēvēm. vai šūnu līnijas veicina lielāku bioplēves ražošanu [138, 139]. Tomēr Candida sēnīšu daudzuma palielināšanās zarnās sepses laikā, iespējams, pasliktina bakteriālās sepses smagumu, izmantojot vairākus ceļus, tostarp lielāku BG translokāciju (Candida palielina BG zarnu saturu), invazīvo baktēriju palielināšanos zarnās un tiešus enterocītu bojājumus ( iespējams, no Candida dīgļu caurules vai gļotādas imūnās atbildes reakcijas pret sēnītēm) [44,77]. Proti, LPS un BG vienlaicīga prezentācija sinerģiski aktivizē makrofāgu imūnās atbildes, daļēji vienlaikus aktivizējot attiecīgi LPS un BG TLR-4 un dektīnu-1 [45, 46, 85].

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Neskatoties uz informācijas trūkumu par zarnu mikobiotu pacientiem ar sepsi, septiskās peles demonstrē smalkas izmaiņas zarnu sēnēs (sēnīšu 18sRNS daudzums ar PCR sepses gadījumā atšķiras no kontroles grupas), ieskaitot tikai Myrothecium spp. sēnes, kas spēj ražot dažas molekulas pret vairākiem kaitīgiem faktoriem (dažiem organismiem un toksiskām vielām) [15]. Sepses stāvokļu atšķirības starp cilvēkiem un pelēm [140,141] palielina iespēju, ka zarnu sēnītes pacientiem ar sepsi var pastiprināt vairāki faktori, kas atšķiras no pelēm, piemēram, sepses ilgums (cilvēku pacienti izdzīvo ilgāk nekā peles), antibiotiku lietošana (spēcīgāka cilvēku apstākļos), intensīvās terapijas nodaļas (ICU) vide (hospitālās infekcijas pacientiem intensīvās terapijas nodaļās ir biežākas nekā pelēm kontrolētās dzīvnieku iestādēs) un dabiski augstāks Candida līmenis cilvēku izkārnījumos un pamatslimībās (piemēram, izmainītas zarnas). sēnītes 2. tipa diabēta gadījumā) [142–144]. Pamatojoties uz vispāratzīto zarnu sēnīšu skaita palielināšanos pacientiem ar IBD un alkohola uzņemšanu [56–58], zarnu iekaisums un samazināta gļotādas imunitāte varētu būt nozīmīgi pastiprinoši faktori zarnu sēnīšu pastiprināšanai, kas saistītas ar sepsi (sistēmisku citokīnu izraisītu zarnu barjeru). imūno šūnu defekti un apoptoze) [65,118]. Interesanta būs plašāka zarnu sēnīšu izpēte pacientiem ar bakteriālu sepsi. Jāatzīmē, ka mikobiotas noteikšana patvēruma līmenī var sniegt tikai ierobežotu informāciju, jo dominē Ascomycota; tāpēc, lai izpētītu sēnīšu populāciju izkārnījumos, var būt nepieciešama fekāliju mikrobioma analīze.

Zarnu mikrobioms

Pašlaik zarnās esošie vīrusi nav iekļauti “zarnu mikrobiotā”, jo vīrusi ir intracelulāri organismi, un vīrusu klātbūtne enterocītos tiks klasificēta kā vīrusu infekcija. Tomēr bakteriofāgus, kas ir zarnu baktēriju vīrusi (vai genomi), var uzskatīt par vīrusu grupu, ko var atrast zarnu saturā un klasificēt kā “zarnu mikrobiotu”, jo zarnu baktēriju izmaiņas automātiski mainīs bakteriofāgu daudzumu. (vai fāgi). Fāgi ir specifiski baktēriju sugas līmenim, daļēji dažādu iekļūšanas ceļu dēļ, un vienas un tās pašas baktērijas fāgi var atšķirīgi reaģēt uz dažādiem baktēriju izolātiem [145]. Piemēram, efektīvajiem fāgiem pret P. aeruginosa no personas A var nebūt nekādas ietekmes pret P. aeruginosa no personas B. Tas prasīs milzīgu fāgu informācijas (fāgu bibliotēkas) uzkrāšanu jebkurai reālai klīniskai lietošanai [146]. Bakteriofāgu cikls ir iedalīts lizogēnos un lītiskos modeļos. Lizogēnais cikls ietver vīrusu ģenētisko materiālu ievietošanu baktēriju genomā replikācijai kopā ar baktērijām. Šos fāgus dēvē par “mērenajiem fāgiem vai profāgiem”, un tos var pārnest uz vairākām baktēriju paaudzēm bez vīrusa gēnu ekspresijas. Turpretim lītiskais cikls ir pāreja no lizogēnās fāzes uz jaunu vīrusu daļiņu izdalīšanos [147,148]. Tā kā fāgi ir viens no dabiskajiem kontroles līdzekļiem pret baktērijām [149] un tā kā profāgi var iziet cauri vairākām baktēriju paaudzēm, pirms tie tiek inducēti (piemēram, stresa ietekmē) lītiskajos fāgos un nogalina baktērijas [150], jebkuras izmaiņas baktēriju mikrobiomā sepses laikā. var automātiski izraisīt izmaiņas Sirotā (virome). Patiešām, septisko peļu fekālijas Sirota parāda izmaiņas vairāku bakteriofāgu grupu pārpilnībā, tostarp Myoviridae (fiktīvajām pelēm) un Podoviridae (septiskām pelēm), kas ir vairāku citos pētījumos izmantoto fāgu kokteiļu sastāvdaļas [15]. Novērojums, ka vīrusu daļiņas, kas izolētas no septiskas peles izkārnījumiem, var vājināt sepsi citā pelē [15], rada iespēju, ka baktēriju stress sepses laikā aktivizē lītiskos fāgus, kas varētu kontrolēt dažas sepses izraisītas patogēnās baktērijas. Fāgi, kas uzkrājas gļotādas slānī, var būt šķērslis baktēriju invāzijai; tomēr baktērijām, kas ekspresē fāgu kodētus proteīnus, var būt paaugstināta virulence (epitēlija invāzija, adhēzija, rezistence pret antibiotikām, fagocitozes bloķēšana un bioplēves veidošanās), un fāgu transportēšana ar fāgu daļiņu transcitozi un/vai apikāli-bazālo transportu var nogādāt fāgus asinsriti un uzlabo iekaisuma reakcijas [151,152]. Diemžēl pētījumi par zarnu virotu (vai fageomām), īpaši sepses gadījumā, ir maz.

2. attēls. Prebiotiku, probiotiku un FMT papildterapija attiecībā uz zarnu caurlaidības ietekmi Visas šīs stratēģijas uzlabo zarnu mikrobiotas līdzsvaru ar palielinātu organisma daudzveidību, kas ir labvēlīga saimniekam, samazinot patogēno mikrobu skaitu, stiprina zarnu barjeru un inducē. zarnu epitēlija rekonstrukcija. Attēlu veidojis BioRender.com

Papildu terapijas

Tā kā ir iespējama korelācija starp zarnu disbiozi un sepses smagumu, manipulācijas ar zarnu mikrobiomu (un zarnu barjerām) var novērst zarnu izcelsmes sepsi vai mazināt sepses smagumu, stiprinot zarnu barjeru, samazinot zarnu patogēnus, samazinot PAMP saturu (LPS un BG) zarnās un izraisot tiešu pretiekaisuma reakciju. Zarnu mikrobiotas normalizēšana ar vairākām metodēm, ieskaitot fekāliju transplantāciju (veselīgas mikrobiotas ievadīšana), probiotikas (labvēlīgās baktērijas) (2. attēls), prebiotikas (probiotikas pastiprinošas vielas) un sinbiotikas (probiotikas ar prebiotikām), ir pārbaudītas sepses gadījumā. .

Fekālo mikrobiotas transplantācija

Vairākos pētījumos ar dzīvniekiem un gadījumu sērijās ziņots par fekāliju mikrobiotas transplantācijas (FMT) spēju mazināt sepses smagumu, daļēji atjaunojot butirātu ražojošās baktērijas, nostiprinot zarnu barjeru, uzlabojot iedzimto imunitāti, mainot imūno repertuāru un izvadot patogēnu; tomēr daži pētījumi ir ziņojuši par letālu bakterēmiju [153]. Jo īpaši imūnsistēmas repertuārs ir dažādi T šūnu un B šūnu receptori, kuriem ir liela secību dažādība, lai atpazītu dažādas organisma molekulas kā adaptīvās imūnsistēmas daļu [154], un iedzimta imunitāte, piemēram, makrofāgi, ir svarīga saimnieka reakcija pret patogēniem zarnu organismiem [74].

Tikmēr butirāts ir svarīga īsās ķēdes taukskābe, kas tiek klasificēta kā enterocītu enerģijas avots un pretiekaisuma un pret ļaundabīgo audzēju faktors [155]. Tad šķiet, ka FMT ievadīšana uzlabo organisma kontroles efektivitāti saimniekorganismā, uzlabojot iedzimto un adaptīvo imunitāti kopā ar pastiprinātu enterocītu integritāti, kas būs labvēlīga sepses gadījumā [156]. Šķiet, ka Clostridium difficile ir pirmais patogēns ar FMT klīnisku ietekmi. C. difficile ir klasificēts kā grampozitīvs baktēriju izraisīts infekciozā kolīta cēlonis, kas bieži rodas pēc pārmērīgas antibiotiku lietošanas [157]. C. difficile veicina antibiotiku terapijas komplikācijas, ko izraisa atkārtotas infekcijas. Interesanti, ka FMT lietošana, izmantojot perorālās tabletes vai FMT kolonoskopiju pacientiem ar recidivējošu C. difficile, uzrādīja daudzsološus rezultātus (96,2% un 96,1% pacientu tika izārstēti attiecīgi pēc 12-nedēļas ārstēšanas ar perorālu FMT un kolonoskopijas FMT). [158]. Atjauninātā FMT ietekme tagad ietver tās izmantošanu kā vēža ārstēšanu. Šis terapijas potenciāls pirmo reizi tika novērots pelēm ar vēzi, bet bez mikrobioma, jo šie dzīvnieki uzrādīja atšķirīgu reakciju, ārstējot ar pretvēža zālēm, tostarp cisplatīnu, ciklofosfamīdu un pretprogrammētu šūnu nāves 1 proteīnu (PD-1). imūnterapija [159,160]. Šos atklājumus apstiprina arī pierādījumi, ka Enterococcus faecalis var tieši metabolizēt levodopu [161]. Tādējādi zarnu mikrobiotas lietošana kopā ar zālēm varētu veicināt zarnu mikrobu līdzsvaru, tādējādi vienlaikus nomācot zarnu patogēnus noteiktu slimību ārstēšanas laikā. Tomēr -2019 vidū ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) paziņoja, ka FMT terapija jālieto ļoti piesardzīgi, pamatojoties uz mirstības gadījumu par paplašināta spektra laktamāzi (ESBL) producējošu Escherichia coli infekciju. [162]. Rezultātā FDA ir ievietojusi brīdinājuma paziņojumu, ka pirms FMT ir jāveic padziļināta visu rezistento patogēnu pārbaude.

Probiotikas

Pretstatā FMT iespējamajām smagajām blakusparādībām sepses ārstēšanā probiotiku nelabvēlīgā ietekme parasti ir minimāla, jo lielākā daļa probiotiku ir anaerobi un anaerobā bakterēmija parasti nav smaga un ir vieglāk ārstējama, salīdzinot ar aerobo bakteriēmiju [163]. Probiotikas sastāv no PAMP; tādējādi probiotiku vai to sastāvdaļu pārvietošana zarnās var aktivizēt iedzimtas imūnās atbildes. Tāpēc probiotiku ievadīšana personām ar novājinātu imūnsistēmu vai cilvēkiem ar ārkārtēju vecumu, kritiski slimiem vai smagiem zarnu caurumiem var izraisīt bakterēmiju [164,165]. Dažos apstākļos, lietojot atbilstošus probiotikas, noplūdušās zarnas var būt izdevīgas, jo dažas salīdzinoši lielas labvēlīgas probiotiku molekulas var tikt transportētas caur bojāto zarnu barjeru [54,55]. Probiotikas pastiprina kolonizācijas rezistenci, izmantojot samazinātas luminālās pH funkcijas, pretmikrobu īpašības un konkurē par barības vielām un adhēzijas virsmu [36,37]. Patiešām, daži Lactobacillus un Bifidobacterium celmi ražo dažus eksopolisaharīdus ar imūnmodulējošu iedarbību [166, 167], vienlaikus samazinot patogēnus barības vielu konkurences, kvoruma noteikšanas antagonistu un tādu vielu ražošanas rezultātā, kas tieši inhibē baktērijas [168]. Vairāki baktēriju celmi ir izvēles probiotikām, taču dažas baktērijas var būt kaitīgākas nekā citas. Piemēram, enterokoki dažos gadījumos var izraisīt endokardītu, savukārt laktobacilli un bifidobaktērijas ir viegli ārstējamas [169]. Probiotikas arī uzlabo zarnu barjeras funkciju, pateicoties mucīna ražošanai un cieši savienotiem proteīniem. Tagad probiotikas tiek paplašinātas arī uz citiem lietojumiem, tostarp ādas aizsardzībai pret dažādiem saimniekorganismu patogēniem, piemēram, Staphylococcus, Corynebacterium un Propionibacterium, taču šī lietošana var izraisīt ādas imūndezorientācijas apstākļus, piemēram, rosaceju [170]. Interesanti, ka vietēja probiotiku lietošana uzlaboja ādas kolonizāciju ar Cutibacterium acnes [171]. Turklāt perorālās probiotiku formas, piemēram, Lactobacillus reuteri, parādīja spēju mazināt perifolikulu iekaisumu, veicinot zarnu–smadzeņu–ādas (GBS) asi [172].

Prebiotikas

Prebiotiku lietošanas iemesls cauruļu zarnu sindroma gadījumā ir tāds, ka daži uztura komponenti var veicināt noteiktu zarnu baktēriju celmu augšanu, kas ir cieši saistīti ar ieguvumiem saimniekorganisma veselībai [173]. Prebiotikas ir ne tikai saimniekorganisma nesagremojamas pārtikas sastāvdaļas, kas veicina fermentējošās baktērijas resnajā zarnā [174], bet arī barības vielas, ko noārda kuņģa-zarnu trakta mikrobiota, kas maina mikrobioma aktivitāti un sastāvu [175]. Daudzus uztura uzturvielu veidus šajās kategorijās sauc par prebiotikām, jo ​​īpaši komerciāli pieejamās ogļhidrātu bāzes uztura šķiedras (monosaharīdu polimērus), kuras fermentē zarnu mikroorganismi. Šīs barības vielas tiek sagremotas, lai iegūtu vairākas molekulas, piemēram, SCFA un peptidoglikānu, kas ietekmē iedzimto imūnsistēmu [176]. Prebiotikas var uzlabot insulīna rezistenci un glikozes toleranci [177] un samazināt zarnu iekaisumu, endotoksēmiju un citokīnus, kas varētu būt noderīgi sepses gadījumā. Kā tāds desaminotirozīns (DAT) uztur gļotādas imunoloģisko homeostāzi un barjeras integritāti un samazina gļotādas iekaisumu DSS izraisītas endotoksēmijas un septiskā šoka gadījumā grauzējiem [178]. Dažas prebiotikas no ķīniešu augiem, Xuanbai Chengqi novārījums (XBCQ), arī mazina plaušu infekciju grauzējiem, uzlabojot zarnu barjeras funkciju un veicina izdzīvošanu [179, 180]. Turklāt Finger Millet arabinoksilāns (FM-AX), kas nav cietes polisaharīds, ko ražo no graudaugiem, mazina pelēm endotoksēmiju, samazinot augsta tauku satura diētas izraisīto caurlaidīgo zarnu daudzumu [181]. Pētījumos ar cilvēkiem prebiotikas samazina sepses biežumu, mirstību un slimnīcas uzturēšanās ilgumu priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem [182]. Lai gan FMT un probiotiku sagatavošanas izmaksas parasti ir augstas, izmantojot sarežģītu tehnoloģiju dzīvotspējīgo organismu pārvaldības dēļ, šķiet, ka prebiotiku sagatavošana ir lētāka ar, iespējams, ilgāku glabāšanas laiku. Tomēr prebiotikas nevar veicināt tādu baktēriju augšanu, kuras nav zarnās, un lielākā daļa komerciāli pieejamo produktu ir prebiotiku kombinācija ar probiotikām. Lētāka sagatavošanas procesa dēļ prebiotikas, atsevišķi vai kombinācijā, selektīvi veicina labvēlīgo baktēriju augšanu, kuras parasti atrodas sepses saimniekorganismā. Vairāk pētījumu ir pamatoti.

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

Secinājumi

Zarnu noplūde un izmaiņas zarnu mikrobiomā sepses gadījumā ir zarnu imunitātes defektu sekas, ko izraisa zarnu hipoperfūzija, imūno šūnu apoptoze un enterālās neiro-humorālās-imunitātes reakcijas. Palielināts patogēnu daudzums baktēriju mikrobiomā, kas saistīts ar necaurlaidīgu zarnu, var izraisīt mikrobu molekulu un pat dzīvotspējīgu mikroorganismu pārvietošanos, galu galā pasliktinot sepses gaitu. Neskatoties uz vairākiem iepriekšējiem pārskatiem par zarnu mikrobiotu sepses gadījumā [183–186], datu vākšana par zarnu mikobiomu (fungiomu) un mikrobiomu parasti aprobežojas ar stāvokli, kas nav sepse [187–190] un zarnu mikrobiomu kopā ar noplūdi. zarnu sepses gadījumā joprojām ir mazāk. Šeit ciešā korelācija starp zarnu mikrobiotu (baktērijām, sēnītēm un vīrusiem) un sepses smagumu arī liecina, ka noplūdes zarnu un zarnu disbiozes mazināšana varētu būt turpmākās papildu terapijas mērķis. Turklāt viroma, mikobioma, kā arī jaunās mikrobu identifikācijas metagenomikas lomai ir jābūt nākotnes pētniecības jomām, un tās ir steidzami nepieciešamas.

Atsauces

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Trešās starptautiskās konsensa definīcijas sepsei un septiskajam šokam (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Globālā, reģionālā un valsts mēroga sepses sastopamība un mirstība, 1990-2017: globālā slimību sloga pētījuma analīze. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. and Cadwell, KK (2019) Septiskā šoka biežums un mirstība Eiropā un Ziemeļamerikā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Krit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. and Karnad, DR (2003) Smaga falciparum malārija: svarīgs vairāku orgānu mazspējas cēlonis Indijas intensīvās terapijas nodaļas pacientiem. Krit. Care Med. 31, 2278–2284,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) Smagu tropu drudža slimnieku vadība un rezultāti, kam ir sepsi tropu valstī. PloS ONE 12, e0176233,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. and Andes, D. (2011) Sēnīšu sepse: pretsēnīšu terapijas optimizēšana kritiskās aprūpes vidē. Krit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klīniskā pieeja nozokomiālajai bakteriālajai sepsei. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. un Leelahavanichkul, A. (2021) Salīdzinājums starp 1 dienu un 7 dienām sepse pelēm ar eksperimentiem LPS aktivētie makrofāgi atbalsta intravenoza imūnglobulīna lietošanu sepses mazināšanai. J. Iekaisums. Res. 14, 7243–7263,Skatīt šeit: https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF un Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP un SIRS izcelsme baktēriju sepsē. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N'emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Kaulu smadzeņu stromas šūnas vājina sepsi, izmantojot no prostaglandīna E (2) atkarīgu saimnieka makrofāgu pārprogrammēšanu, lai palielinātu to interleikīna{4}} ražošanu. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. and Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. and Ren, Y. (2021) Par labu vai sliktu: apskatiet neitrofilus traumatiska muguras smadzeņu traumas gadījumā. Priekšējo šūnu neiroķi. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. and Lee, BL (2012) Lipoproteīni baktērijās: struktūras un biosintēzes ceļi. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. un Leelahavanichkul, A. (2022) Zarnu barjeras bojājumi un patogēnu molekulu zarnu translokācija vilkēdes gadījumā, iedzimtas imunitātes (makrofāgu un neitrofilu) ietekme autoimūnās slimībās. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Sepses pārveidotā fekāliju Sirota kritiskā loma sepses smaguma mazināšanā. Front Immunol. 13, 940935,Skatīt šeit: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML un Coopersmith, CM (2017) Zarnu mikrovide sepses gadījumā. Biochim. Biofizija. Acta Mol. Pamats Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Ar serumu (1→3)- -D-glikāns konstatēta kuņģa-zarnu trakta noplūde peļu modeļos un izmēģinājuma pētījums pacientiem ar sepsi. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus mazina taju čili ekstraktu izraisīto zarnu iekaisumu un disbiozi, neskatoties uz kapsaicīna baktericīdo iedarbību pret probiotikām, kas ir lielas kapsaicīna devas iespējamā toksicitāte. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Ievērojama indometacīna izraisīta enteropātija Fcgriib deficīta lupus pelēm: makrofāgu reakciju un imūnās nogulsnēšanās ietekme zarnās. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) Vai pastāv fiziskās slodzes intensitātes slieksnis, kas spēj izvairīties no noplūdušas zarnas? Priekšpuse. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. un Leelahavanichkul, A. (2020) Syk inhibitors mazina iekaisumu lupus pelēm no FcgRIIb deficīta, bet ne pristane indukcijas gadījumā: sarkanās vilkēdes ietekme patoģenēze par terapeitisko efektu. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida sēnīšu ievadīšana 5/6 nefrektomizētām pelēm ar pastiprinātu fibrozi iekšējos orgānos: lipopolisaharīda un (1→3)- -D-glikāna ietekme no caurlaidīgām zarnām. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,Skatīt šeit: https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Aptaukošanās saasina lupus aktivitāti Fc gamma receptoru IIb deficīta pelēm, daļēji piesātināto taukskābju izraisīta zarnu barjeras defekta un sistēmiska iekaisuma dēļ. J. Iedzimtā imunitāte. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Candida perorāla lietošana Clostridium difficile peles modelī pasliktina slimības smagumu, bet to mazina Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. un Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stress, depresija, diēta un zarnu mikrobiota: cilvēka un baktēriju mijiedarbība psihoneimunoloģijas un uztura pamatā. Curr. Atzinums. Behav. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Zarnu izcelsmes sepse: koncepcijas evolūcija. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) No zarnām iegūta sepse rodas, kad pareizais patogēns ar pareizajiem virulences gēniem satiekas ar pareizo saimniekorganismu: pierādījumi par in vivo virulences ekspresiju Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF and F ¨andriks, L. (2014) Gremošanas trakta virsmas laukums - pārskatīts. Scand. J. Gastroenterols. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA un Leelahavanichkul, A. (2019) Sēnīšu izraisītu iekaisuma mediatoru noplūde zarnās: daļa no zarnu-aknu-nieru ass baktēriju sepses gadījumā. Dig. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Zarnu caurlaidības novērtēšanai izmēram ir nozīme. Altern. Tur. Veselība. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Nav atšķirības tievo zarnu mikrobiotā pacientiem ar kairinātu zarnu sindromu un veseliem kontroles pacientiem. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. un Lesaffer, G. (1999) p-krezols: toksīns, kas atklāj daudzus novārtā atstātus, bet būtiskus urēmiskās toksicitātes aspektus. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. un Ochman, H. (2013) Rapid kvantitatīva secības atkārtojumu noteikšana, lai noteiktu baktēriju genomu izmēru, struktūru un saturu. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNS bez asins baktērijām septiskās pelēs uzlabo LPS izraisītu iekaisumu pelēm, izmantojot makrofāgu reakciju. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. u.c. al. (2022) Patoloģiska asins bakterioma, zarnu disbioze un progresēšana līdz smagai tropu drudža slimībai. Inficējiet priekšējo šūnu. Microbiol. 12, 890817,Skatīt šeit: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Noplūdes zarnu sindroms ir saistīts ar endotoksēmiju un serumu (1→3)- -D-glikāns smagas tropu drudža infekcijas gadījumā. Mikroorganismi 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 vājina zarnu translokācijas izraisītu baktēriju sepsi cauru zarnu peļu modeļos. Inficējiet. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.{2}}

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU u.c. (2012) Zarnu caurlaidības un endotoksēmijas ietekme uz akūta pankreatīta prognozi. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Candida Albicans ievadīšana ar dekstrāna sulfāta šķīdumu apstrādātām pelēm izraisa zarnu disbiozi, zarnu Pseudomonas Aeruginosa rašanos un izplatīšanos un letālu sepsi. Shock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P. u.c. (2020) Noplūdes zarnu pastiprināta vilkēdes progresēšana Fc gamma receptoru IIb deficīta un pristāna izraisītos lupus peles modeļos. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. un Chen, YG (2020) Zarnu epitēlija plastiskums un reģenerācija, izmantojot šūnu dediferenciāciju. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. un Mao, F. (2022) Zarnu fibroze iekaisuma zarnu slimībā un mezenhimālo cilmes šūnu terapijas perspektīvas. Priekšpuse. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. un Leelahavanichkul, A. (2022) Izteiktāka iekaisuma reakcija uz Bahmanu nekā uz veselu glikāna daļiņu un auzu - -glikāniem dekstrāna sulfātā -izraisīts mukozīts pelēm un pelēm, injekcija caur proinflammatoriskajiem makrofāgiem. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018. gads) Candida Albicans gastrointestinālā kolonizācija palielina serumu (1→3)- -D-glikānu bez kandidēmijas un pasliktina cecal ligāciju un punkcijas sepsi peles modelī. Šoks 49, 62–70,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017. gads) Candida albicans, kas nogalinātas ar dzīvu vai karstumu, perorāla ievadīšana peļu modelī pasliktināja cecal nosiešanu un punkcijas sepsi, iespējams, paaugstināta seruma (1→3)- -D-glikāna dēļ. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Endotoksīna un (1→3)- -D-glikāna sinerģija no zarnu translokācijas pasliktina sepses smagumu lupus modelī pelēm ar Fc gamma receptoru IIb deficītu. J. Iedzimtā imunitāte. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Ar patogēniem saistītās molekulas no zarnu translokācijas pastiprina cecal ligation un punkcijas sepses smagumu dzelzs pārslodzes-talasēmijas pelēm. J. Iekaisums. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Candida ievadīšana pasliktina cecal nosiešanu un punkcijas izraisītu sepsi aptaukošanās pelēm, jo ​​zarnu disbioze pastiprina sistēmisku iekaisumu, ar patogēnu saistītu molekulu ietekmi no zarnu translokācijas un piesātināto taukskābju. Priekšpuse. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. un Guillemin, K. (2007) Zarnu sārmainā fosfatāze detoksicē lipopolisaharīdu un novērš iekaisumu zebrafish, reaģējot uz zarnu mikrobiotu. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z. u.c. (2017) Aciloksiacilhidrolāze veicina lipopolisaharīdu izraisītu akūtu plaušu bojājumu izzušanu. PLoS Patogs. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA un Munford, RS (2004) Aciloksiacilhidrolāzes, lipopolisaharīdu detoksikācijas enzīma, identificēšana peles urīnceļos. Inficējiet. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M. u.c. (2019) Cirkulējošais LPS un (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV Associated Immune Activation. Priekšpuse. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Candida albicans papildu ievadīšana palielina dekstrāna sulfāta šķīduma izraisīta kolīta peles modeļa smagumu, izmantojot caurplūdušo zarnu pastiprinātu sistēmisku iekaisumu un zarnu disbiozi, bet to vājina Lactobacillus rhamnosus L34. Zarnu mikrobi 11, 465–480,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 mazina hroniskas nieru slimības progresēšanu 5/6 nefrektomijas peles modelī, izdalot pretiekaisuma molekulas. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 uzlabo piesātināto tauku izraisītas aptaukošanās peles modeli, izmantojot uzlaboto zarnu Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM un Braun, J. (2022) Sēnīšu mikrobioms iekaisuma zarnu slimībās: kritisks novērtējums. Dž.Klins. Invest. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C. u.c. (2017) Sēnīšu mikrobiotas disbioze IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C. u.c. (2017) Zarnu sēnītes veicina alkohola aknu slimības attīstību. Dž.Klins. Invest. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Kuņģa-zarnu trakta noplūdes novērtējums, izmantojot serumu (1→3)- -D-glikānu Clostridium difficile peles modelī. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. un Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei celms T21 attenuates Clostridioides difficile Infection and Redummation of a Murine Model Thoughmmation Zarnu disbioze ar samazinātu toksīnu letalitāti un pastiprinātu mucīna ražošanu. Priekšējais mikrobiols. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. and D'Inc `a, R. (2015) Zarnu caurlaidība iekaisīgas zarnu slimības gadījumā: patoģenēze, klīniskais novērtējums un noplūdes zarnu terapija. Mediatori Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Sistēmisks iekaisums palielina zarnu caurlaidību eksperimentālās cilvēka endotoksēmijas laikā. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. un Nu ˜nez, G. (2017) Iekaisuma izraisītas bakteriālās disbiozes mehānismi zarnās. Gļotādas imunols. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Pastiprināta bakteriēmija dekstrāna sulfāta izraisītā kolīta gadījumā splenektomijas pelēm korelē ar zarnu disbiozi un LPS toleranci. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH and Coran, AG (2003) Interleikīns-6 maina ciešo savienojumu caurlaidību un intracelulāro fosfolipīdu saturu cilvēka enterocītu šūnu kultūras modelī. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP un Lyte, M. (2002) Zarnu komensālās Escherichia coli augšanas stimulēšana ar kateholamīniem: iespējamais traumas izraisītas sepses veicinošais faktors. Shock 18, 465–470,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. un Laroche, M. (2016) Stress, sekss un zarnu trakta nervu sistēma. Neirogastroenterols. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) PD -1 novājināta postsepses aspergilozes blokāde, aktivizējot IFN un samazinot IL-10. Shock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. un Ritprajak, P. (2022) Makrofāgu imūnfenotipa izmaiņas peles sepses modelī ir saistītas ar jutību pret sekundāro sēnīšu infekciju. Āzijas Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. un Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicid Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) ASV imigrācija rietumnieciski padara cilvēka zarnu mikrobiomu. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. un O'Toole, PW (2022) Zarnu mikrobioms kā veselīgas novecošanas modulators. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. un Biragyn, A. (2021) Zarnu mikrobiota kā vecāka gadagājuma cilvēku "veselīgas" novecošanas galvenie kontrolētāji. Immun. Novecošana 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. un Leelahavanichkul, A. (2022) Makrofāgu izsīkšana maina baktēriju zarnu mikrobiotu, daļēji sēnīšu aizaugšanas dēļ izkārnījumos, kas pasliktina cecal nosiešanu un caurduršanas sepses pelēm. Sci. Rep. 12, 9345,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM un Wiersinga, WJ (2019) Perorāla vankomicīna, ciprofloksacīna un metronidazola ilgtermiņa ietekme uz zarnu mikrobiotu veseliem cilvēkiem. J. Antimikrobi. Ķīmijmāte. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. un Belenky, P. (2021) Kafijas patēriņš modulē amoksicilīna izraisītu disbiozi peles zarnu mikrobiomā. Priekšpuse. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N. u.c. (2022) Candida Worsens Klebsiella pneumoniae izraisīta sepsi peles modelī ar zemas devas dekstrāna sulfāta šķīdumu zarnu disbiozes un pastiprināta iekaisuma dēļ. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. un Schulze-Osthoff, K. (2009) Šūnu nāve sepses gadījumā: jautājums par to, kā, kad un kur. Krit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stress modulē zarnu sekrēcijas imūnglobulīnu A. Priekšpuse. Integr. Neirosci. 7, 86,Skatīt šeit: https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. un Alverdy, JC (2021) Sepsis un mikrobioms: apburtais cikls. J. Inficēt. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. un Huber-Lang, M. (2019) Izaicinājums zarnu gļotādai sepses laikā. Priekšpuse. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891