Dabisko savienojumu iespējamā ietekme uz autofagijas un insulta regulēšanu

Abstrakts

Insults tiek uzskatīts par galveno nāves un neiroloģiskās invaliditātes cēloni, uzliekot milzīgu slogu indivīdiem un kopienām. Līdz šim sarežģītie insulta patoloģiskie mehānismi ir ierobežojuši efektīvu ārstēšanu. Autofagija attiecas uz intracelulāro degradācijas procesu, kurā piedalās lizosomas. Autofagijai ir galvenā loma šūnu homeostāzes un izdzīvošanas uzturēšanā, novēršot bojātus vai nebūtiskus šūnu komponentus. Arvien vairāk pierādījumu atbalsta autofagiju, lai aizsargātu neironu šūnas no išēmiskiem bojājumiem. Tomēr dažos gadījumos autofagijas aktivizēšana izraisa šūnu nāvi un saasina išēmisku smadzeņu traumu. Dažādi dabiski iegūti savienojumi, piemēramcistancheIr konstatēts, ka tie regulē autofagiju un spēlē neiroprotektīvu lomu pret insultu. Mūsu pašreizējā darbā mēs pārskatām jaunākos sasniegumus dabiski iegūtos savienojumos, kas regulē autofagiju, un apspriežam to iespējamos pielietojumus insulta terapijā.

1. Ievads

Išēmisku insultu raksturo strauja asins piegādes samazināšanās smadzeņu zonās, kas izraisa neironu nāvi, smagu neiroloģisku deficītu, invaliditāti un pat nāvi. Išēmisks insults tiek uzskatīts par vienu no galvenajiem neiroloģisko traucējumu un nāves cēloņiem visā pasaulē. Līdz šim rekombinanto audu plazminogēna aktivators (rtPA) ir vienīgās zāles, ko ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprinājusi išēmiska insulta ārstēšanai. Tomēr šī stratēģija ir ierobežota līdz 3–4,5 stundām pēc išēmiskas lēkmes un palielina smadzeņu asiņošanas risku, kā rezultātā tikai neliels skaits pacientu (5 procenti) gūst labumu no šīs stratēģijas. Papildus trombolīzei daudzi neiroprotektori, kas ir efektīvi preklīniski, ir neefektīvi pret cilvēku insultu. Šī atšķirība var būt saistīta ar sarežģīto smadzeņu išēmijas mehānismu. Tāpēc labāka izpratne par jaunākajiem pētījumiem išēmisku neironu bojājumu jomā sniegs iespējas jaunu pretinsulta zāļu izstrādei.

Attēls: Faw Cistanche

Išēmiskās smadzenēs trūkst barības vielu un skābekļa, kas var aktivizēt autofagiju, intracelulāro katabolisko mehānismu caur lizosomām. Parasti autofagija tiek aktivizēta, reaģējot uz badu, piemēram, uztura trūkumiem. Tādējādi autofagija noved pie organellu un olbaltumvielu klīrensa, lai kompensētu badu. Ir pierādīts, ka autofagijai ir galvenā loma daudzās cilvēku slimībās, tostarp smadzeņu išēmijā.

Dabiskie produkti nāk no dažādiem dabīgiem avotiem. Arvien vairāk pierādījumu liecina par šo dabiski iegūto savienojumu labvēlīgo lomu cilvēku slimību, tostarp insulta, profilaksē un ārstēšanā. Lai gan epidemioloģiskais pētījums ir parādījis tiešu saikni starp uzturu, kas bagāts ar dabīgiem produktiem un neiroprotekciju, un samazinātu insulta risku un smagumu, ir maz zināms par dabisko produktu kā autofagijas regulatoru lomu išēmiska insulta ārstēšanā. Tika konstatēts, ka kopācistanche glikozīdi pelēm ar labās kopējās miega artērijas ligatūru palielināja SOD aktivitāti, insulta indeksu, smadzeņu infarkta zonas procentuālo daudzumu, MDA saturu smadzeņu audos un slāpekļa oksīda sintāzi (slāpekļa oksīda sintāzi) smadzeņu išēmijas reperfūzijas modelī. NOS līnijas metode bloķēja vidējo smadzeņu artēriju žurkām, lai radītu smadzeņu infarkta diapazonu, uzlabotu neiroloģiskos simptomus, palielinātu GSH-Px un SOD aktivitāti smadzeņu audos un samazinātu MDA saturu. Tas var arī samazināt glutamāta saturu SD žurku smadzeņu audos pēc smadzeņu išēmijas reperfūzijas, kas var būt saistīts ar ierosinošās aminoskābes palielināšanos smadzeņu audos. Šie rezultāti liecina, ka kopējiem cistanche glikozīdiem ir laba aizsargājoša iedarbība uz smadzeņu išēmijas reperfūzijas bojājumiem.

Attēls: Cistaches ekstrakts

2. Autofagija tiek regulēta arī neatkarīgi no mTOR signalizācijas ceļa.

Barības vielām bagātā vidē beklīns 1 saistās ar B-šūnu limfomu 2 (BCL-2), anti-apoptotisku proteīnu BCL-2 saimē. Barības vielu trūkuma laikā BCL-2 fosforilē Jun N-termināla kināze 1 (JNK1), tādējādi atdaloties no beklīna 1 un tādējādi atvieglojot autofagosomu iniciāciju. Konkrēti, beklinam 1. maijam ir nozīme arī autofagosomu nobriešanā. Turklāt divas pakārtotas RAS kaskādes, proti, RASePtdIns3K un RASeRAF-1eERK1/2 ceļš, ir ietekmīgi faktori autofagijas reversajā regulēšanā. Šie signalizācijas ceļi nodrošina vēl vienu veidu, kā noteikt augšanas faktoru vai aminoskābju dzēšanu neatkarīgi no mTOR

3. Išēmisko neironu autofagijas aktivācijā pēc išēmiska insulta var būt iesaistīti dažādi stresa faktori.

Šie faktori var ietvert, bet ne tikai, reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, nepareizi salocītu proteīnu agregāciju, intracelulāro kalcija pārslodzi, bioenerģijas krīzi un dramatisku aminoskābju zudumu. Atlocīti proteīni izraisa ER stresu, kas izraisa autofagiju, izmantojot vairākus signalizācijas ceļus. Olbaltumvielu reakcijā uz ER stresu proteīna kināzei R (PKR) līdzīgā ER kināze (PERK), kreatīna nepieciešamības enzīms 1 (IRE1) un aktivizējošais transkripcijas faktors 6 (ATF6) darbojas kā sensora proteīni, kurus parasti saista un inhibē ER chaperons. glikozes regulējošais proteīns (GRP-78) 66. GRP-78 atdalās no šiem sensora proteīniem endoplazmatiskā tīkla stresa laikā un mijiedarbojas ar nepareizi salocītu proteīnu, tādējādi aktivizējot sensoru. Konkrēti, PERK fosforilē eikariotu translācijas iniciācijas faktoru (eIF2a) išēmijas laikā un pārregulē ar autofagiju saistītus proteīnus, piemēram, ATG12. Turklāt išēmija izraisa TRAF2 un IRE1 pakārtotos ceļus. Pēc Golgi aparāta pārvietošanas un šķelšanās ATF6 tiek aktivizēts un tālāk inducē ER chaperona un citu komponentu transkripciju, lai noārdītu ER kritiskos proteīnus.

Attēls: Smadzeņu išēmijas aizsardzība

Išēmiskajos neironos tiek aktivizēti CaMKK un LKB1, un AMPK15 tiek fosforilēts kalcija pārslodzes un ATP samazināšanās dēļ. AMPK fosforilē Raptor vai TSC2, tādējādi inhibējot autofagiju, ko izraisa mTOR ceļš. Turklāt sastatņu proteīns b-arrestīns 1, kas ļauj Vps34 mijiedarboties ar beklīnu 1, tiek regulēts smadzeņu išēmijas laikā. B-statīna 1 nokauts palielina neaizsargātību pret išēmisku smadzeņu traumu pelēm, kas var būt saistītas ar autofagijas deficītu.

4. Autofagijas loma smadzeņu išēmijas gadījumā

Autofagijas aktivizēšana ir pierādīta vairākos smadzeņu išēmijas dzīvnieku modeļos, lai gan autofagijas loma joprojām ir pretrunīga. Autofagijas ieguldījums išēmiskā insultā var būt atkarīgs no autofagijas aktivitātes. Pārāk aktivizēta autofagija var veicināt neironu šūnu nāvi. Autofagija ir konstatēta arī smadzenēs, kuras bojātas išēmijas/reperfūzijas (I/R) dēļ. Fokālās cerebrālās išēmijas modelī autofagijas aktivācija tika novērota pie traumas robežas, un ārstēšana ar autofagijas inhibitoru 3-metiladenīnu ievērojami samazināja infarkta apjomu pat pēc 3 stundu ilgas išēmijas. Nesen tika atklāts mitohondriju autofagijas process išēmiskajos neironos. Cistanche var aizsargāt pret smadzeņu išēmiju un smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājumiem. Tāpēc autofagijai ir neiroprotektīva iedarbība gan in vitro, gan in vivo išēmijas modeļos. Turklāt ir vienisprātis, ka autofagija ne tikai "nejauši" izvēlas savu kravu. Turpretī išēmiskajās smadzenēs ir identificēti vairāki selektīvās autofagijas veidi.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par Cistanche priekšrocībām

5: Secinājums

Autofagijas loma smadzeņu išēmijā joprojām ir pretrunīga. Tā kā šajā jomā trūkst zināšanu, nav klīnisku pētījumu saistībā ar autofagijas regulēšanu insulta ārstēšanā. Tomēr tiek uzskatīts, ka autofagija ir endogēna stratēģija, lai aizsargātu neironu reakciju uz išēmiju. Ir vērts atzīmēt, ka daži dabiskie savienojumi darbojas kā neiroprotektori, vismaz daļēji regulējot autofagiju. Ir svarīgi atzīmēt, ka nevar izslēgt, ka citi mehānismi, piemēram, antioksidācija un anti-apoptoze, arī var ievērojami veicināt šo dabisko savienojumu iespējamo neiroprotektīvo iedarbību. Dabisku savienojumu izmantošana var likt pamatu jaunām farmakoloģiskajām pieejām insulta ārstēšanā. Piemēram, ehinozīds in cistanche var samazināt apoptotisko nervu šūnu ekspresijas skaitu žurkām hipokampā ar fokālās cerebrālās išēmijas traumas modeli, kas izveidots ar vidējās smadzeņu artērijas oklūzijas metodi (MCAO), un mehānisms var būt saistīts ar anti-apoptotisko efektu. Ehinozīds var arī samazināt NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA un 5-hidroksiindoletiķskābes (HIAA) saturu striatuma ekstracelulārajā šķidrumā žurkām ar smadzeņu išēmiju, un tā mehānisms var būt saistīts monoamīna raidītāju skaita palielināšanās pēc smadzeņu išēmijas. Šie rezultāti liecina, ka ehinozīdam ir aizsargājoša iedarbība uz smadzeņu išēmijas žurku smadzeņu audiem. Ņemot vērā šo savienojumu neiroprotektīvo ietekmi uz citām neiroloģiskām slimībām, to iespējamā ietekme uz insultu būtu daudzsološa un noteikti būtu nepieciešama turpmāka izpēte.

Atsauces

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Smadzeņu išēmiskā apvainojuma mehānismi un iespējamās aizsardzības iejaukšanās. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Išēmisku smadzeņu bojājumu mehānismi. Neirofarmakoloģija 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Globālais insulta slogs. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnans GA, Fišers M, Makleods M, Deiviss SM. Insults. Lancets 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Ceļā uz gudrību no neveiksmēm: mācības no neiroprotektīvo insultu izmēģinājumiem un jauniem terapeitiskiem virzieniem. Insults 2002;33:2123e36.

6. Kalifornijas Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) izmeklētāji. Prioritātes noteikšana intervencēm, lai uzlabotu išēmiskā insulta trombolīzes ātrumu. Neiroloģija 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakoloģiskā autofagijas modulācija: terapeitiskais potenciāls un pastāvīgie šķēršļi. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto fagija akūtā smadzeņu traumā. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Autofagijas aktivācija ir saistīta ar neiroprotekciju fokālās smadzeņu išēmiskās sagatavošanas žurku modelī. Autofagija 2010; 6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Autofagijas indukcija veicina nikotīnamīda fosforiboziltransferāzes neiroprotezēšanu smadzeņu išēmijas gadījumā. Autofagija 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y u.c. Smadzeņu išēmijas un perfūzijas izraisītā autofagija aizsargā pret neironu bojājumiem ar mitohondriju klīrensu. Autofagija 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD u.c. Neironu bojājumi pastāvīgas fokālās cerebrālās išēmijas žurku modelī ir saistīti ar autofagisko un lizosomu ceļu aktivizēšanu. Autofagija 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN u.c. Smadzeņu išēmija-hipoksija izraisa intravaskulāru koagulāciju un autofagiju. Am J Pathol 2006; 169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dan C u.c. Beclin 1 knockdown inhibē autofagisko aktivāciju un novērš sekundāro neirodeģeneratīvo bojājumu ipsilaterālajā talāmā pēc fokusa cerebrāla infarkta. Autofagija 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neironu autofagija cerebralischemiadā iespējamais mērķis neiroprotektīvajām stratēģijām?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z u.c. Tunikamicīna un tapsigargīna izraisītais endoplazmatiskais retikulārais stress aizsargā pret pārejošu išēmisku smadzeņu traumu: PARK2-atkarīgās mitofagijas iesaistīšanās. Autofagija 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM u.c. Tsc1 (hamartīns) nodrošina neiroaizsardzību pret išēmiju, izraisot autofagiju. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC u.c. Nikotinamīda fosforiboziltransferāze aizsargā pret išēmisku insultu, izmantojot SIRT1-atkarīgo adenozīna monofosfāta aktivētu kināzes ceļu. Ann Neirol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y u.c. PARK2- atkarīgā mitofagija, ko izraisa skāba pēckondicionēšana, aizsargā pret fokālu smadzeņu išēmiju un paplašina reperfūzijas logu. Autofagija 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagija išēmiskā insulta gadījumā. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Autofagijas inducētāju attīstība klīniskajā medicīnā. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D u.c. Dabiski produkti, PGC-1a un Dišēna muskuļu distrofija. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. New concepts in nutraceuticals as alternative for farms. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Augu izcelsmes zāļu lietošanas vēsture un kāpumi un kritumi. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME u.c. Katehīna hidrāts uzlabo redoksu nelīdzsvarotību un ierobežo iekaisuma reakciju fokālās smadzeņu išēmijas gadījumā. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Zīdītāju autofagijas mehānisms un medicīniskās sekas. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofagijas ceļš: šūnu un molekulārie mehānismi. Autofagija 2018;14:207e15.