Esm{0}} loma diabētiskās nieru slimībās: vairāk nekā tikai biomarķieris

Diabēta nieru slimība(DKD), vaidiabētiskā nefropātija, irnovājinoša slimībanovērots 40% pacientu ar cukura diabētu (1). Tā ir globāla epidēmija un ir visizplatītākais CKD un jaunas ESKD cēlonis.DKDir sarežģīta, daudzveidīga slimība ar dažādām strukturālām, fizioloģiskajām, hemodinamikas un inFliekaisuma komponenti, kas visi izraisa progresējošu GFĀ samazināšanos, imūnkompromitētu stāvokli un paaugstinātu riskusirds un asinsvadu slimība. Tomēr, neskatoties uz tā nozīmīgumuslimības process, vēl nesen aprūpes standarts, lai palēninātu tās progresēšanu, būtībā aprobežojās ar hiperglikēmijas kontroli kopā ar hipertensijas ārstēšanu, izmantojot maksimāli pieļaujamos angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus vai angiotenzīna receptoru blokatorus. Lai gan šī stratēģija ir efektīva, kopējā DKD izplatība pēdējo trīs gadu desmitu laikā ir saglabājusies relatīvi nemainīga (neskatoties uz progresu diabēta komplikāciju ārstēšanā kopumā), un iespēja saslimt ar ESKD joprojām ir nepieņemami augsta (2, 3). Līdz ar to ir bijis daudz pūļu, lai identificētu pamatā esošos mehānismus, kas veicina DKD progresēšanu, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās stratēģijas. Šādu pētījumu rezultātā mūsu terapeitiskajam arsenālam ir pievienotas jaunas zāles, piemēram, nātrija-glikozes kotransportera-2 inhibitori un selektīvi nesteroīdie mineralokortikoīdu receptoru antagonisti. Citi aģenti (e.g., endotelīna blokatori, Nrf2 agonisti u.c.) ir arī pētīti, taču ar mainīgiem panākumiem. Tomēr ir skaidrs, ka mūsu pašreizējās terapeitiskās pieejas nav universālas vai pilnīgi efektīvas, kā arī tām nav nelabvēlīgas ietekmes. Tādējādi turpinās centieni atklāt jaunus mehānismus un terapeitiskos mērķus. Šajā izdevumāNieres 360, Džensun citi. (4) pārbauda, ​​vai endotēlija speciFific molekula I (Esm-1) jeb Endokāns ir viens no šādiem potenciālajiem mērķiem (1. attēls).

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI SAŅEMTU CISTANČU CKD ĀRSTĒŠANAI

Esm-1 ir 50 kD šķīstošs proteoglikāns, ko izdala vairāku orgānu asinsvadu endotēlija šūnas, un tas ir zemā līmenī veselu cilvēku serumā. Tā līmenis ir augstāks nierēs, galvenokārt glomerulos, tādējādi palielinot iespēju, ka tam var būt īpaši svarīga loma glomerulu un līdz ar to arī nieru darbības un traumu modulēšanā (5). Lai gan Esm-1 parasti tiek ekspresēts zemā līmenī bazālos apstākļos, to pārregulē daudzi proinflammatoriskie citokīni, tostarp IL-1b un TNF-a, un savukārt, mijiedarbojoties ar ICAM, veicina leikocītu ekstravazāciju. {6}} un VCAM-1 (6). Tāpēc nav pārsteidzoši, ka tā līmenis ir paaugstināts apstākļos, kam raksturīgs iekaisums, tostarp nieru un sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, hipertensija, HNS, policistoze.nieru slimība, unnieru transplantācijanoraidījums. Faktiski Yilmaz et al. ziņoja, ka augstāks Esm{0}} līmenis serumā tiek konstatēts HNS progresējošās stadijās visu iemeslu dēļ un ir saistīts ar paaugstinātu kardiovaskulāras nāves risku pacientiem ar HNS. Esm-1 koncentrācija pozitīvi korelēja ar HNS stadiju un negatīvi ar eGFR (7). Šī korelācija ir ziņots arī saņēmējiemnieru transplantācijasar dažādas pakāpes nieru transplantāta mazspēju (8). Tomēr jāatzīmē, ka, lai gan šie pētījumi liecina, ka ESM-1 var būt noderīgs marķieris HNS, tie sniedz nelielu ieskatu par tā ieguldījumu slimības procesa patobioloģijā vai mehānismos, ar kuriem tā darbojas.

Lai gan pētījumu pārsvars liecina par Esm{0}} lomu vismaz kā HNS biomarķierim, tās loma DKD gadījumā ir daudz mazāk skaidra. Esm-1 ir palielināts plazmā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, īpaši tiem, kuriem glikēmija ir slikti kontrolēta, un tas ir neatkarīgs endotēlija disfunkcijas riska faktors, un ir ziņots, ka tas korelē ar albuminūriju (9, 10). Turklāt Amerikas Diabēta asociācijas vadlīniju ievērošana samazināja albuminūrijas un Esm{5}} līmeni (10). Tomēr atšķirībā no citāmnieru un sirds un asinsvadu slimības, asociācijas starp Esm-1 un DKD ir bijušas pretrunīgākas (9, 11), iespējams, daudzu iekaisuma un citu faktoru dēļ, kas pastāv diabēta vidē.

Šis pētījums, ko veica Zheng et al. uzlabo mūsu izpratni par Esm{0}} lomu DKD; tas sniedz pārliecinošus pierādījumus par tās patofizioloģisko lomu, ievieš mehānisku ieskatu tās darbībās un veicina mūsu izpratni par tās kā biomarķiera lomu cilvēka DKD (4). Pētījums ir loģisks turpinājums iepriekšējam pētījumam (5), kurā viņi atklāja, ka diabēta indukcija izraisīja glomerulārās ESM-1 (mRNS un olbaltumvielu) palielināšanos. Galvenais novērojums bija tāds, ka tas palielinājās mazāk DBA/2 pelēm, kuras ir jutīgākas pret DKD attīstību, nekā peļu celmam, kas ir izturīgāks pret DKD (C57BL/6 pelēm), tādējādi palielinot iespēju, ka tas darbojās kā modulators. , nevis tikai slimības aktivitātes marķieris (ti, būtu sagaidāma pastiprināta reakcija pret DKD uzņēmīgiem dzīvniekiem, ja tas būtu tikai slimības aktivitātes marķieris). Šo modulatora potenciālu vēl vairāk apstiprināja viņu pētījumi, kuros viņi pierādīja, ka ESM-1 kavē leikocītu transmigrāciju un palielināja leikocītu infiltrāciju DBA/2 pelēm, salīdzinot ar DKD rezistentām pelēm. Šie atklājumi lika autoriem izvirzīt hipotēzi, ka Esm{11}} ir nieru bojājumu modulators DKD gadījumā un ka tā relatīvais deficīts DBA/2 pelēm veicināja to paaugstināto jutību pret DKD. Viņi pārbaudīja šo hipotēzi, nosakot, vai Esm{13}} līmeņa glābšana pelēm ar DBA/2 diabētu (izmantojot pārmērīgas ekspresijas stratēģijas) uzlaboja nieru bojājumu attīstību. Pēc tam viņi veica apgriezto eksperimentu, kurā viņi izslēdza Esm{15}} pret DKD rezistentām pelēm un lai noteiktu, vai tas nepadara tās uzņēmīgākas pret diabēta izraisītiem ievainojumiem.

Galvenie šī pētījuma atklājumi sniedz neapgāžamus pierādījumus tam, ka Esm{0}} var modulēt nieru bojājumus pelēm ar diabētu. Pārmērīga tā ekspresija aizsargāja DBA/2 peles pret albuminūrijas attīstību un podocītu pēdu procesa izsīkšanu, tādējādi būtiski mainot to fenotipu no DKD jutīga peles celma uz DKD rezistentu. Tā kā Esm-1 izslēgšanai bija pretējs efekts; tas palielināja C57BL/6 peļu jutību pret DKD, būtībā pārveidojot tās par DKD jutīgu celmu. Šīs izmaiņas nebija atkarīgas no jebkādām glikēmijas vai ķermeņa svara izmaiņām, un tādējādi šķita, ka tās ir tiešāk saistītas ar nieru bojājumu pakārtotajiem mehānismiem. Tā kā progresējoša diabētiskā nefropātija ir saistīta ar leikocītu uzkrāšanos glomerulos (12) un Esm-1 var vājināt leikocītu ekstravazāciju (13), autori pārbaudīja, vai manipulācijas ar ESM-1 ekspresiju mainīja glomerulāro leikocītu skaitu. Autori atklāja apgrieztu korelāciju starp plazmas Esm-1 līmeni un glomerulāro leikocītu infiltrāciju. Šie atklājumi saskan ar iepriekšējo pētījumu, kas liecina, ka augstāks Esm-1 līmenis korelē ar CD451 glomerulāro leikocītu skaita samazināšanos (13). Tomēr pārmērīga Esm{16}} ekspresija nesamazināja glomerulāro leikocītu skaitu, kā arī to modelī glomerulārie leikocīti nekorelē ar albuminūriju. Tādējādi Esm{17}} loma leikocītu infiltrācijā joprojām nav skaidra. Turpretim, neskatoties uz nekonsekvento ietekmi uz leikocītiem, transkriptomiskie pētījumi liecina, ka Esm-1 novērš diabēta izraisītu vairāku interferona atkarīgo ceļu regulēšanu, tādējādi liekot domāt, ka iekaisuma ceļu modulācija joprojām var būt saistīta ar aizsargājošo efektu. Esm-1.

Pēdējā eksperimentu komplektā autori mēģina ekstrapolēt grauzēju atklājumus uz cilvēkiem. Taču to šķērsgriezuma analīze nespēja parādīt saistību starp cirkulējošajiem Esm-1 līmeņiem un DKD. Šķiet, ka tas ir pretrunā ar viņu pētījumiem ar grauzējiem un iepriekšējiem pētījumiem ar cilvēkiem, kuros konstatēts, ka ar glomeruliem bagātinātā Esm-1 ir salīdzinoši deficīts pacientiem ar DKD, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem (5, 14). Šīs neatbilstības iemesls varēja būt mulsinoši faktori, dažādu orgānu radītā Esm-1 atšķirīgā ietekme uz sistēmisko ESM-1 līmeni un īsais novērošanas ilgums. Šajā un citos pētījumos atklātā nekonsekvence rada bažas, ka ar vienkāršu sistēmiskā Esm{9}} līmeņa mērīšanu var nepietikt, lai izskaidrotu Esm{10}} lokalizēto ietekmi uzglomerulārā mikrovide, un ierobežotu tā kā vienkārša biomarķiera lietderību. Tomēr gareniskās izmaiņas tās ekspresijā plazmā vai urīnā var palīdzēt novērtēt progresēšanas risku vai pat kalpot kā progresēšanas vai reakcijas uz terapiju marķieris (kā iepriekš ieteikts) (10). Patiešām, autori sniedz provizoriskus pierādījumus par to savā iespējamā kohortā, kas tika ievērota gareniski. Viņi atklāja, ka zemāks Esm-1 līmenis pacientiem ar normoalbuminūriju paredzēja progresēšanu līdz mikro- vai makroalbuminūrijai. Šīs iespējas prasa turpmāku izpēti

Visbeidzot, šie pētījumi liecina, ka Esm{0}} var pievienot to adaptīvo mehānismu sarakstam, ar kuriemnieres reaģēreaģējot uz dažādiem kaitīgiem stimuliem. Šķiet, ka tas darbojas līdzīgi hema oksigenāzes sistēmai, kurā tas tiek inducēts, reaģējot uz šūnu stresu vai ievainojumiem, un pēc tam ierosina signalizācijas kaskādes, kurām ir aizsargājošs raksturs. Līdz ar to, ja tā ekspresija ir pastiprināta, audu bojājums samazinās, bet, ja tā ekspresija ir slāpēta, tad audu bojājums pastiprinās. Tāpat augstāka bazālā ekspresija var radīt papildu rezistenci pret slimības attīstību, savukārt zemāka sākotnējā ekspresija var izraisīt paaugstinātu jutību pret to. Šis pētījums ir eleganti parādījis šo efektu un sācis iesaistīto mehānismu nopratināšanu. Lai izstrādātu potenciālos terapeitiskos mērķus, ir nepieciešama pilnīga izpratne par izpausmes modeļiem gan vietējā, gan sistēmiskā līmenī un mehānismiem, ar kuriem Esm{0}} iedarbojas uz glomerulārās mikrovides patofizioloģiju DKD laikā. Šis pētījums ir svarīgs solis šajā virzienā.

Informācijas atklāšana L. Juncos ziņo, ka viņam ir konsultāciju līgumi ar AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical un Vifor Pharmaceuticals; ziņojumi par honorāru saņemšanu no Fresenius Critical Care; un ziņojumi, kuriem ir padomdevēja vai vadošā loma Farmakoloģijas robežu redkolēģijā, JASN unNieres 360. Visiem atlikušajiem autoriem nav ko atklāt.

Atsauces

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabēta nieru slimība:Izaicinājumi, progress un iespējas.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Izmaiņas ar diabētu saistītās komplikācijāsAmerikas Savienotajās Valstīs, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Diabētiskās nieru slimības mehānismu jaunā bioloģijaun terapeitiskās sekas.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: endotēlija šūnu specifiskumsmolekula{0}} inhibē albuminūriju pelēm ar diabētu.Nieres 3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Peles glomerulārais transkripts saistās ar endotēlija šūnāmmolekulas -1 deficīts ar uzņēmību pret diabētisko nefropātiju.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifinē G, Campo S,Campo GM: Endocan, romāns inFLFLammatoriskais marķieris, ir paaugstināts regulējumscilvēka kondrocītos, kas stimulēti ar IL-1 beta.MolŠūnu Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plazmas endokānu līmenis ir saistīts ariekšāFLFLanomālijas, asinsvadu anomālijas, kardiovaskulāri traucējumi,un izdzīvošana hroniskas nieru slimības gadījumā.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Seruma Endokāns korelē arhroniskas nieru slimības stadija un nieru darbības pasliktināšanāstransplantācijas saņēmēji.Transplantācijas proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluation ofEndokāna un endoglīna līmenis hroniskas nieru slimības gadījumācukura diabēta dēļ.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endokāns: galvenais sirds un asinsvadu sistēmas spēlētājsslimība.Priekšējā Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop