Glikagonam līdzīgu peptīdu-1 receptoru agonistu (GLP-1 RA) loma ar diabētu saistīto neirodeģeneratīvo slimību gadījumā 2. daļa
Aug 15, 2023
GLP{0}} RA un centrālās nervu sistēmas (CNS) iekaisums
Ir labi zināms, ka CNS iekaisumam ir liela nozīme ND patofizioloģijā.82 Ar 2. tipa cukura diabētu saistītu kognitīvo traucējumu dzīvnieku modeļos un pētījumos ar augstu glikozes līmeni in vitro neiroiekaisuma marķieri, piemēram, IL-1, TNF- , IL-6 un MCP-1, kā arī iekaisuma reakcijas, piemēram, nodevām līdzīgais receptors 4, ciklooksigenāze 1 (COX1), COX2, NF-κB, leikocītu kopējais antigēns un inducējamā slāpekļa oksīda sintāze palielināts smadzenēs.83–88 Dalībnieku vidū ar demenci un AD patoloģiju 2. tipa cukura diabētam bija ievērojami pozitīva saistība ar JNK.89
Atmiņas zudums, ko izraisa centrālās nervu sistēmas infekcija vai iekaisums, galvenokārt ir tāpēc, ka iekaisums var izraisīt smadzeņu neironu bojājumus un nāvi, iznīcināt neironu savienojumus un izraisīt neironu spēju normāli nosūtīt un saņemt signālus. Tie ietekmēs atmiņas uzglabāšanu un izguvi, kā rezultātā tiks zaudēta atmiņa.
Tomēr par laimi ir vairāki pozitīvi pasākumi, ko mēs varam veikt, lai novērstu un ārstētu centrālās nervu sistēmas iekaisuma negatīvās sekas un uzlabotu atmiņu.
Pirmkārt, saglabājiet pietiekamu miega laiku un labu darba un atpūtas rutīnu. Pētījumi liecina, ka cilvēku spēja saglabāt un nostiprināt atmiņu miega laikā ir daudz augstāka nekā nomoda stāvoklī. Pietiekams miegs var dot smadzenēm pietiekami daudz laika, lai apstrādātu atmiņas informāciju.
Otrkārt, pareizs uzturs un veselīgs dzīvesveids pozitīvi ietekmē arī centrālās nervu sistēmas un atmiņas aizsardzību. Ēdiet vairāk ar antioksidantiem un taukskābēm bagātu pārtiku, piemēram, zivis, dārzeņus un riekstus. Turklāt, lai saglabātu fizisko un garīgo veselību, jāatturas no kaitīgām vielām, piemēram, tabakas, alkohola un narkotikām.
Visbeidzot, centrālo nervu sistēmu var arī uzlabot, vingrinot smadzenes. Jaunu lietu apgūšana, garīgās aktivitātes un atmiņas spēles utt. var vingrināt smadzenes, veicināt neironu savienojumus un uzlabot atmiņas spējas.
Īsāk sakot, centrālās nervu sistēmas veselība ir cieši saistīta ar atmiņas uzlabošanos. Ikdienā aktīvi jārīkojas, lai aizsargātu centrālo nervu sistēmu, uzlabotu atmiņu, pievērstu uzmanību veselībai, vingrinātu smadzenes, lai būtu labāks fiziskais un garīgais stāvoklis. No šī viedokļa mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot mūsu atmiņu, jo Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Maltās gaļas efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp karbonskābe, polisaharīdi, flavonoīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus kanālus.
Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu
In vitro augsts glikozes līmenis palielināja iekaisuma rekombinanto NLR ģimenes pirīna domēnu saturošu proteīna 3 (NLRP3) marķieru ekspresiju hipokampu šūnās.90 Turklāt CNS iekaisums ir imūnreakcija, ko mediē mikroglija un astrocīti. Pierādījumi liecina, ka akūtas glikozes svārstības rada stresu, kas izmaina mikroglia aktivitāti (piemēram, iekaisuma aktivāciju vai pašdegradāciju), kas var būt viens no kognitīvās pasliktināšanās mehānismiem diabēta pacientiem.91 Diabēta pelēm ir arī astrocītu izmaiņas hipokampā.92 ,93
Tā kā astrocīti ir svarīgas neironu atbalsta šūnas, astrocītu izmaiņas var saasināt neironu funkcijas disfunkciju. Mūsu komanda iepriekš izstrādāja IR modeli, ko in vitro inducēja palmitīnskābe, un izveidoja neironu-mikrogliju-astrocītu kopkultūras sistēmu, apstiprinot, ka IR izraisītā mikroglia aktivācija un citokīnu sekrēcija ir ievērojami palielināta. Šis pētījums arī apstiprināja, ka aktivētais mikroglija var aktivizēt NF-κB ceļu astrocītos, aktivizēt astrocītus un samazināt atbalstu neironiem (dati nav parādīti). Tomēr saistība starp hiperglikēmiju un neiro iekaisumu nav skaidri saprotama. Daži pētnieki ir ierosinājuši, ka oksidatīvā stresa izraisīta mitohondriju disfunkcija stimulē mitohondriju HSP60 augšupregulāciju un galu galā ierosina diabēta izraisītus iekaisuma ceļus, aktivizējot modeļa atpazīšanas receptorus.94
Ir pierādīts, ka GLP-1 RA ir CNS pretiekaisuma iedarbība. Iekaisuma apstākļos in vitro GLP-1 nomāca ar TNF- -saistīto citokīnu un ķemokīnu sekrēciju BV-2 mikroglijās.95 Liraglutīds samazināja arī aktivēto mikrogliju un astrocītu slodzi smadzenēs, ko izraisīja hroniska slimība. iekaisums pelēm.96 Turklāt ārstēšana ar liraglutīdu novērsa neiroiekaisuma procesu, veicinot tādu pretiekaisuma molekulu kā IL10, TGF un argināzes veidošanos 1.97 Lipopolisaharīdu (LPS) izraisīta iekaisuma modelī liraglutīds inhibēja pro- iekaisīgo mikrogliju un veicināja pretiekaisuma mikrogliju polarizāciju, samazināja iekaisuma citokīnu ekspresiju un NF-κB ceļa aktivāciju.98 Tāpat eksendīns-4 samazināja arī IL-1 un TNF-in mRNS līmeni. LPS stimulēja mikrogliju un ievērojami vājināja NF-κB signālu ceļa aktivāciju.99 GLP-1 pretiekaisuma iedarbība izpaužas arī diabēta izraisītā neiroiekaisumā. Ārstēšanas laikā ar eksendīnu-4 IL- 1b īslaicīgi palielinājās normoglikēmiskām pelēm un pazeminājās pelēm ar hiperglikēmiju.88 Liraglutīds arī aizsargā astrocītus pret progresējoša glikācijas galaprodukta (AGE) izraisītu TNF un IL{{29} } sekrēts.100
Ir vairāki iespējamie mehānismi, ar kuriem GLP{0}} RA regulē neiro iekaisumu. Pirmkārt, GLP-1 RA inhibēja LPS izraisītu IL-1 mRNS ekspresiju, savukārt adenilāta ciklāzes inhibitoru iepriekšēja kondicionēšana kavēja šo efektu, kas liecina, ka tā pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar cAMP starpniecību.101 Arī cAMP/PKA ceļš ir kas iesaistīti astrocītu aizsardzībā no AGE izraisītas iekaisuma reakcijas.100 Otrkārt, GLP-1 RA pretiekaisuma iedarbību daļēji mediē tā metabolīts fosforilētā AMPK atkarīgā veidā. Terapijas, kas kavē GLP{12}} sadalīšanos, var vājināt metabolītu izraisīto iedarbību.102
GLP{0}} RA un neiroģenēze
Neiroģenēze ir pilnīgs process, kurā neironu cilmes šūnas (NSC) proliferējas, iziet līdzsvarotu un nelīdzsvarotu dalīšanos, lai kļūtu par virzītām cilmes šūnām un pakāpeniski migrētu uz funkcionālajām zonām, izietu plastiskuma izmaiņas un izveidotu sinaptiskus savienojumus ar citiem neironiem, lai radītu neironu funkciju. Pieaugušo neiroģenēze tiek ģenerēta galvenokārt divās smadzeņu daļās: sānu kambara subventrikulārajā zonā un dentāta girus subgranulārajā zonā hipokampā. Pieaugušo neironu integrācija pieaugušo hipokampa shēmā liecina par nozīmīgu lomu pieaugušo hipokampu neiroģenēzē mācībās un atmiņā.103 Insulīna/insulīnam līdzīgā augšanas faktora (IGF) ceļš veicina NSC proliferāciju, diferenciāciju un izdzīvošanu;104 tāpēc traucēta insulīna signalizācija var ietekmēt neiroģenēzi. Diabēta izraisītā neiroģenēzes samazināšanās hipokampu zobā norāda uz potenciālu ar diabētu saistītās kognitīvās pasliktināšanās mehānismu.105–110 Iespējamais izskaidrojums ir tāds, ka 2. tipa cukura diabēta pro-iekaisuma faktori apdraud endotēlija kaveolīnu -1, galveno membrānu. raksturīgs proteīns šūnu virsmas kaveolās, kas izraisa asinsvadu disfunkciju, ietekmē neiroģenēzi un pēc tam izraisa AD.111 IKK/NF-κB izraisītus traucējumus112 un -aminosviestskābes un glutamāta transportētāju sistēmas113, kas var būt iesaistītas arī diabēta izraisītos bojājumos. par neiroģenēzi.
GLP{0}}R signalizācijas ceļa uzlabošana izraisa neironu šūnu proliferāciju114 un neironu diferenciāciju.115 Pelēm ar lielu aptaukošanos un pret insulīnu rezistentām pelēm liraglutīds labvēlīgi ietekmē vielmaiņas kontroli un sinaptisko plastiskumu, kā arī uzlabo hipokampu neiroģenēzi.116
Mehānisms, ar kuru GLP{0}} RA ietekmē neiroģenēzi, joprojām nav skaidrs. Viens no iespējamiem mehānismiem daļēji ir palielināta zīdītāju achaete-scute homologa 1 (Mash1) ekspresija, kam ir svarīga loma neironu diferenciācijā un tiek uzskatīts, ka tas uzlabo hipokampu neiroģenēzi. Active Akt palielināja Mash1117 proteīna līmeni un transaktivācijas aktivitāti, kas liecina par GLP-1-aktivētā PI3K-Akt ceļa potenciālo funkciju.
GLP-1 RA un sinaptiskā plastiskums
Sinaptiskā plastiskums attiecas uz regulējamu savienojumu stiprumu starp nervu šūnām, ko sauc par sinapsēm. Ir plaši atzīts, ka diabēts ietekmē hipokampu sinaptisko plastiskumu, un šie sinaptiskās plastiskuma traucējumi ir saistīti ar izziņu.118 Reisi et al ziņoja, ka gan presinaptiskie, gan postsinaptiskie komponenti ir iesaistīti diabēta izraisītos sinaptiskās plastiskuma bojājumos.119 Diabēta dzīvnieku modeļos. ar kognitīviem traucējumiem sinaptiskā plastiskums tika traucēts divās eksperimentālajās ilgtermiņa uzlabošanās (LTP)120–124 un ilgtermiņa depresijas (LTD) formās.125,126 Turklāt tiek iznīcināta hipokampu sinapses ultrastruktūra127, tādējādi samazinot hipokampu dendrītu. mugurkaula blīvums.123 Turklāt ar sinaptisko plastiskumu saistītie proteīni, tostarp CREB, pCREB, smadzeņu atvasinātais neirotrofiskais faktors (BDNF) un aktivitātes regulētā citoskeleta (Arc) proteīni, ir ievērojami samazināti.128 Mūsu iepriekšējie dati parādīja, ka centrālais IR var ievērojami samazināties. ietekmē sinaptiskās plastiskuma proteīnu, piemēram, postsinaptiskā blīvuma proteīna -95 (PSD95), loka, sinapsīna1 un BDNF, ekspresiju, kā rezultātā tiek traucēta neironu sinaptiskā plastiskums un samazinās mācīšanās un atmiņas spējas (dati nav parādīti). Sasaki-Hamada parādīja, ka sinaptiskās plastiskuma traucējumi rodas prediabēta stadijā, kad ir traucēta glikozes tolerance.129 Turklāt cukura diabēta sākuma vecums130 un ilgums131 var nedaudz ietekmēt sinaptisko plastiskumu. Tomēr īslaicīgas akūtas glikozes koncentrācijas izmaiņas var tieši neveicināt ar diabētu saistīto sinaptisko plastiskumu, ja vien tas nav ārkārtīgi smagas.132
Glutamāta receptori, tostarp amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes (AMPA) un N-metilD-aspartāta (NMDA) receptori, mediē ierosinošo sinaptisko transmisiju CNS un tās. ekspresija postsinaptiskajā membrānā ir saistīta ar LTP un LTD un ir iesaistīta mācīšanās un atmiņas aktivitāšu regulēšanā. Šķiet, ka glutamaterģisko receptoru patoloģiska regulēšana piedalās diabēta izraisītā sinaptiskās plastiskuma pasliktināšanās gadījumā.120,122,125,133,134 Turklāt insulīna signalizācija ir svarīga sinaptiskajai plastiskumam. IR apakšvienības heterozigotas peles135 un pilnīgs IRS2 pārtraukums pelēm136 traucēja sinaptiskās transmisijas LTP hipokampā. Histona dezacetilāzes (HDAC2), kas ir HDAC saimes loceklis, korelē ar insulīna signālu komponentiem pieaugušo peles hipokampa postsinaptiskajos glutamatergiskajos neironos, un HDAC sistēmas (tostarp HDAC2) hiperaktivitāte var izraisīt insulīna signalizācijas sistēmas nomākšanu un no tā izrietošie sinaptiskās plastiskuma traucējumi 2. tipa cukura diabēta gadījumā.137
GLP-1 RA ir noteikta ietekme uz sinaptiskās plastiskuma uzlabošanu. Eksendīns -4 inhibē LTP samazināšanos peles smadzenēs, kuras baro ar augstu tauku saturu138, un ievērojami paaugstina CREB fosforilācijas līmeni un BDNF ekspresijas līmeni. Turklāt eksendīns-4 paaugstināja AMPA receptora GluR1 apakšvienības membrānas proteīna līmeni un PSD95.139 Liraglutīds arī izglāba taukainas diētas kaitīgo ietekmi uz neirotransmisijas hipokampu LTP140 un palielināja hipokampu un kortikālo sinapšu skaitu. AD modeļa peles.141
GLP-1 RA ietekme uz sinaptisko plastiskumu daļēji ir saistīta ar GLP-1R. GLP-1R nokautā peles modelī LTP hipokampa CA1 apgabalā bija nopietni traucēta.142 Turklāt GLP-1 RA pārregulēja 2. tipa neirotrofiskos tirozīna kināzes receptorus un mTOR gēnus hipokampā. ar augstu tauku saturu barotas peles, kuras ir iesaistītas sinaptiskās plastiskuma un LTP regulēšanā.143 Modulējot kalcija reakciju uz glutamātu un membrānas depolarizāciju,144 un AMPA receptoriem,139,145 GLP-1 RA var spēlēt svarīgu lomu neironu plastiskuma regulēšanā.
GLP-1 RA ar diabētu saistītu AD un PD gadījumā
AD ir mānīgi progresējoša ND, ko klīniski raksturo atmiņas traucējumi, afāzija, apraksija, agnosija, traucēta izpildfunkcija, personības un uzvedības izmaiņas un citas visaptverošas demences izpausmes. PD ir vēl viena izplatīta deģeneratīva slimība, un galvenā patoloģija ir dopamīnerģisko (DA) neironu deģenerācija un nāve vidussmadzeņu nigra daļā, kas izraisa ievērojamu DA satura samazināšanos striatumā. Gan AD, gan PD ir ND, kas saistītas ar diabētu; tomēr pašreizējā šo divu slimību ārstēšana joprojām ir vērsta uz simptomu uzlabošanos. Ir nepieciešams labāk izprast to mehānismus, lai iegūtu labākus medikamentus to patoģenēzē.
Diabēts un Alcheimera slimība
Cukura diabēts ir cieši saistīts ar AD, un metaanalīze parādīja, ka pacientiem ar cukura diabētu bija ievērojami lielāks AD sastopamības biežums nekā tiem, kuriem nav diabēta (relatīvais risks [RR], 1,53; 95% TI, 1,42–1,63),146 kas liecina, ka diabēts. var veicināt AD attīstību. Insulīns iedarbojas uz vietas amiloīda prekursoru proteīnu šķeļošo enzīmu 1 un -sekretāzi, lai regulētu A līmeni un noārdītu lieko A, modulējot insulīnu noārdošo enzīmu.147 Insulīna signalizācijas ceļa PI3k/Akt aktivizēšana noved pie GSK3 Ser9 fosforilēšanās un tā traucētas kināzes aktivitātes. līdz tau fosforilēšanai.148 Tādējādi IR veicina AD patoloģiju, samazinot amiloīda klīrensu un palielinot tau hiperfosforilācijas neirofibrilāros samezgloņus149, kas abi ir saistīti ar kognitīviem traucējumiem.150,151
Ir plaši atzīts, ka izmaiņas mitohondrijās ir saistītas ar AD attīstību. Mitohondriju disfunkcijas izpausmes AD galvenokārt ietver paaugstinātu oksidatīvo stresu un ROS veidošanos, 152 153 mitohondriju DNS bojājumus, 154 mitohondriju elpošanas bojājumus un 155 kalcija anomālijas. 156 Mitofagija, 157 mitohondriju dinamika158 un mitohondriju bioģenēze ir ietekmēta arī pacientiem ar AD. , kas galu galā izraisa disfunkcionālu mitohondriju uzkrāšanos un mitohondriju sadrumstalotību. Mitohondriju bojājumi var būt ne tikai parastais diabēta un AD patoloģiskais mehānisms, bet arī galvenais šķērsrunas punkts starp tiem. Divi AD saistīti marķieri, A-produkcija un tau fosforilēšanās, ko izraisa IR, iespējams, ar AD saistītu mitohondriju bojājumu augšējie mehānismi.159–161 Turklāt mitohondriju bojājumi var būt veicinošs faktors diabēta progresēšanai līdz AD, jo saskare ar A. Palielina smadzeņu mitohondriju ievainojamību diabēta žurkām.162
ER, stresam ir sarežģīta loma neironu izdzīvošanas, amiloīda kaskādes, neirodeģenerācijas un sinaptisko funkciju kontrolē AD.163 In vitro iepriekš minētais ER stresa/JNK/IRS1 ceļš bija iesaistīts A 1-42 oligomēru izraisītā. tau hiperfosforilācija, kas var liecināt, ka IR veicina ER stresa lomu AD.164 de la Monte et al ierosināja, ka AD gadījumā caur keramīdiem un ER stresu tiek pārraidīts triangulēts Mal-signalizācijas tīkls, ko ierosina smadzeņu insulīna/IGF rezistence. homeostāzes traucējumi, kas savukārt veicina IR.165
Pētījumi ir atklājuši, ka iekaisums veicina AD patoģenēzi. AD gadījumā A bojā mikrogliju ražo iekaisuma citokīnus un ķemokīnus un ietekmē apkārtējās CNS rezidējošās šūnas (astrocītus, oligodendrocītus un neironus), kas var saasināt tau patoloģiju un galu galā izraisīt neirodeģenerāciju un neironu zudumu.166 Iekaisums var būt arī potenciāla saikne starp diabēts un AD. Takeda et al krustoja Alcheimera transgēnās peles (APP23) ar divu veidu diabētiskām pelēm (ob/ob un NSY pelēm) un konstatēja ievērojamu IL-6 pieaugumu hibrīdpelēm, kuras baroja ar augstu tauku saturu diētu. 167 Turklāt ir pierādīts, ka AD modeļa peles (trīskāršā transgēnā AD [3xTgAD]) barošana ar diētu ar augstu tauku saturu var palielināt mikrogliju aktivāciju.168 Šie pētījumi liecina, ka cukura diabēts un diēta ar augstu tauku saturu var saasināt AD iekaisumu. .
Neiroģenēze ir nepilnīga AD modelī, kam raksturīga samazināta proliferācija un diferenciācija, samazināts neironu briedums un samazināta izdzīvošana pirms procesiem, kas var sekundāri ietekmēt neiroģenēzi, piemēram, neironu zudums, amiloīda nogulsnēšanās un iekaisums.169 Hroniska hiperglikēmija samazina sarežģītību. un 3xTg-AD jaundzimušo neironu diferenciācija un nomākta sinaptiskā atvieglošana, ko pavada bojāta no hipokampu atkarīga atmiņa,109 kas liecina, ka diabēts veicina AD neiroģenēzes izmaiņas, kas galu galā pastiprina kognitīvos traucējumus.
Diabēts un Parkinsona slimība
Sistemātisks pārskats un metaanalīze liecināja, ka diabēts ir PD riska faktors (RR=1,37, 95% TI, 1,21–1,55; P < 0,0001).170 Diabēts var saasināt PD progresēšana, ieskaitot kognitīvos traucējumus un aksiālos motoros simptomus.171 IR joprojām ir galvenā saikne starp diabētu un PD, un tā var pasliktināt nigrostriatālā dopamīna funkciju,172 saasināt nigrostriatālā DA samazināšanos173 un pastiprināt kognitīvos traucējumus174 un uzvedības novirzes.175
Mitohondriju disfunkcija ir defekts PD agrīnā stadijā un galvenokārt ietver mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdes traucējumus, mitohondriju morfoloģijas un dinamikas izmaiņas, mitohondriju DNS mutācijas un kalcija homeostāzes anomālijas, kas ir cieši saistītas ar PD fenotipu. Mitohondriju bojājumi var būt arī iemesls, kāpēc ar diabētu saistīta IR veicina PD attīstību. In vitro diferencētos cilvēka DA neironos IR bija saistīta ar paaugstinātu -sinukleīna un ROS līmeni, kā arī mitohondriju depolarizāciju, ko var izraisīt polo līdzīga kināze-2.177 In vivo, ar mitohondriju dinamiku saistīts faktors Parkins tika ievērojami samazināts melnajā substantiā pelēm, kuras baroja ar augstu tauku saturu, un pelēm ar diabētu, izraisot Parkin mijiedarbības substrāta uzkrāšanos un PGC-1 samazināšanos.41 Turklāt augsts glikozes līmenis var modulēt Parkin/ PINK1-mediēta mitohondriju autofagija DA šūnās, izmantojot proteīnu, kas mijiedarbojas ar tioredoksīnu.178 Visi iepriekš minētie mehānismi liecina, ka ar diabētu saistītie vielmaiņas faktori var veicināt PD, regulējot mitohondrijus.
Visi UPR atzari ER stresa gadījumā, visticamāk, ir saistīti ar PD etioloģiju.179 Pašlaik ir maz pētījumu par to, vai diabēts un IR pastiprina ER stresu PD. Tomēr, ņemot vērā iepriekš minēto ar ER stresu saistīto ceļu un IR šķērsrunu izplatību, ar diabētu saistītā IR, visticamāk, ir iesaistīta ER stresa veidošanā PD.
Līdzīgi kā AD, neiroinflammācija ir iesaistīta DA neironu deģenerācijā, ko galvenokārt mediē aktivētas glia šūnas un apkārtējās imūnās šūnas. Šī šūnu reakcija galu galā var izraisīt DA šūnu nāvi, izraisot slimības progresēšanu.180 Pētījumā, kurā tika izmantots 1-metil-4-fenils-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridīns (MPTP), lai atdarinātu PD līdzīgus nervu bojājumus, atklāja, ka 2. tipa cukura diabēta pelēm, kas ir jutīgākas pret MPTP izraisīto neirotoksicitāti, pastiprinās neironu iekaisums.181 Tas var norādīt, ka diabēts saasina DA neironu deģenerāciju slimības progresēšanas laikā. PD, ko var izraisīt neiroinflammācija.
Pieaugušo neiroģenēze ir nopietni ietekmēta PD, un, lai gan precīzi šo izmaiņu mehānismi un ietekme nav pilnībā izprotama, var būt dinamiska mijiedarbība starp tām un ar PD saistītu patoloģiju.182 Lai gan nav skaidrs, vai pastāv šķērsruna starp diabētu. un PD neiroģenēzē, līdzīgas patofizioloģiskas izmaiņas var liecināt par ciešu saistību starp abām slimībām.
GLP-1 RA Show Effects
Noteikti pastāv daži līdzīgi vai pārklājoši mehānismi starp diabētu un AD vai PD, piemēram, mitohondriju disfunkcija, oksidatīvais stress un iekaisums, kas var stiprināt to korelāciju. Turklāt šie mehānismi var būt pamatā diabēta zāļu GLP{0}} RA lietošanai AD un PD ārstēšanai. Dažos AD un PD modeļos ievērojams skaits pētījumu ir noskaidrojuši GLP-1 RA lomu šajos šūnu procesos. Tomēr GLP-1 RA ir arī daži slimībai specifiski efekti AD un PD gadījumā, piemēram, pazemināts A līmenis, tau hiperfosforilācija AD gadījumā un samazināta sinukleīna patoloģija un DA neironu zudums PD, kas liecina, ka GLP{{4} } RA ir spēcīga neiroprotektīva funkcija (1. un 2. tabula).
GLP{0}} RA mehānisms uz A nav skaidrs. Viena iespēja ir, ka amiloīda prekursoru proteīns (APP) saistās ar GLP-1 kā ar G-proteīnu savienotu receptoru, kā rezultātā samazinās APP sintēze.183 GLP-1 RA samazina tau fosforilēšanos ne tikai AD modelī. bet arī diabēta gadījumā.32,33,184,185 Tomēr mehānisms, ar kuru GLP-1 RA samazina tau hiperfosforilāciju, var būt sarežģīts. Ir ziņots, ka GLP-1 RA samazina tau fosforilēšanos, izmantojot Akt un GSK-3 — ceļu, kas saistīts ar insulīna signalizāciju, kas arī apstiprināja, ka insulīna rezistence ir tau fosforilācijas atslēga.186–188 ir arī ziņots, ka liraglutīda ietekme uz tau hiperfosforilācijas samazināšanos, uzlabojot neironu citoskeleta proteīna O-glikozilāciju, uzlabojot JNK un ERK signālu ceļu.189 190 Turklāt mitohondriju PGC-1 signalizācijas ceļš ir arī mehānisms. GLP-1 RA, lai aizsargātu neironus no tau hiperfosforilācijas, norādot, ka mitohondriju disregulācijai ir šķērsruna ar tau patoloģiju.46 Kopējais GLP-1 RA samazināšanas mehānisms A pārprodukcijas un tau hiperfosforilācijas gadījumā var būt proteīna atjaunošana. fosfatāzes 2A aktivitāte un - un sekretāzes inhibīcija.191 GLP-1 RA mehānisms, lai uzlabotu dopamīnerģisko deģenerāciju un patoloģisko -sinukleīna agregāciju PD modelī, var ietvert PI3K/Akt/mTOR ceļa192 inhibēšanu un AMPK/PGC uzlabošanu. -1signalizācijas ceļš.193
Lai gan daži rezultāti ir sasniegti dzīvnieku modeļos, klīniskie pētījumi par GLP{0}} RA joprojām ir ierobežoti. Šajā pārskatā ir apkopoti daži klīniskie dati par GLP{1}} RA (3. tabula) ar dažiem aizraujošiem rezultātiem. Taču dažos pētījumos neizdevās atrast efektivitāti agrīnas pārtraukšanas dēļ194 vai dažos pētījumos var neizdoties atrast zāļu iedarbību īsa novērošanas laika vai zemu statistisko sliekšņu dēļ.195 Vairāki sistemātiski pārskati vai metaanalīzes ir mēģinājuši vispusīgi apkopot GLP klīniskos datus. -1 RA AD vai PD ārstēšanā, taču rezultāti joprojām ir nepārliecinoši,196–200 iespējams tāpēc, ka daži klīniskie pētījumi joprojām turpinās un tiem nepieciešama pastāvīga uzmanība.201,202 Klīnisko pētījumu ierobežojumu dēļ zāļu novērtējums nepieciešams paļauties uz dažām jaunām izmeklēšanas metodēm, piemēram, attēlveidošanu.203 Ir pamats uzskatīt, ka, nepārtraukti pilnveidojoties tehnoloģijām, spriedums par zāļu efektivitāti kļūs vieglāks un daudzveidīgāks.
Secinājums
Pēdējos gados klīniskās vadlīnijas ir sākušas uzsvērt ar diabētu saistīto ND nozīmi un to kognitīvo traucējumu risku, neskatoties uz plaši izplatītajām bažām. Diabētam un ar to saistītajām ND ir kopīgi mehānismi, piemēram, centrālais IR, oksidatīvais stress un iekaisums, kas ir to šķērsruna pamatā, kas ir arī iedvesmojis izmeklēt hipoglikemizējošos līdzekļus, īpaši GLP-1 RA, kā potenciālus diabēta un ar to saistīto ārstēšanas veidus. ZD.
Šajā pārskatā ir sīki aprakstīta GLP{0}} RA labvēlīgā ietekme uz diabēta un saistīto deģeneratīvo slimību centrālajiem patoloģiskajiem mehānismiem. Tomēr GLP-1 RA loma organismā ir sarežģīta. Pirmkārt, ir pierādīts, ka GLP-1 RA ir spēcīga hipoglikēmiska iedarbība, un nevar izslēgt glikozes līmeņa asinīs ietekmi uz šiem mehānismiem. Otrkārt, IR pastāv smadzenēs pacientiem ar cukura diabētu, AD un PD, un tas ir arī faktors, kas ietekmē šos mehānismus. Tāpēc nav skaidrs, vai GLP-1 RA tieši uzlabo mitohondriju darbību, samazina ER stresu un mazina neiroiekaisumus, vai arī netieši uzlabo šos mehānismus, pazeminot glikozes līmeni asinīs un uzlabojot IR. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu GLP-1 RA centrālo aizsargājošo iedarbību, un aktīvi jāveic turpmāki klīniskie pētījumi.
Saīsinājumi
A , amiloīda proteīns; AD, Alcheimera slimība; AGE, uzlabots glikācijas galaprodukts; Akt, proteīnkināze B; AMPA, amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābe; AMP, adenozīna 5'-monofosfāts; AMPK, AMP aktivētā proteīnkināze; Loka, aktivitātes regulēts citoskelets; ATF6, aktivizējošs transkripcijas faktors 6; APP, amiloīda prekursora proteīns; BDNF, no smadzenēm iegūts neirotrofiskais faktors; BiP, saistošs imūnglobulīna proteīns; CHOP, C/EBP homologs proteīns; CNS, centrālā nervu sistēma; cAMP, cikliskais adenozīna monofosfāts; COX, ciklooksigenāze; CREB, cAMP atbildes elementu saistošais proteīns; DA, dopamīnerģisks; Drp1, ar dinamīnu saistītais proteīns 1; ER, endoplazmatiskais tīkls; ERK-Yap, ar ekstracelulāro signālu regulētā kināze-jā saistītais proteīns; GADD34, augšanas apstāšanās un DNS bojājumu inducējamais gēns 34; GLP-1, glikagonam līdzīgs peptīds 1; GLP-1 RA, GLP-1 receptoru agonisti; GLP-1R, GLP-1 receptors; GRP78, 78-kDa glikozi regulējošs proteīns; GSK-3, glikogēna sintāzes kināze 3; HDAC, histona dezacetilāze; HSP, karstuma šoka proteīns; IGF, insulīnam līdzīgais augšanas faktors; IKK, inhibitors kappa B kināze; IR, insulīna rezistence; IRE-1, inozitolu nepieciešams enzīms 1; IRS, insulīna receptoru substrāts; JNK, c-Jun N-termināla kināze; LPS, lipopolisaharīds; LTD, ilgstoša depresija; LTP, ilgtermiņa uzlabošana; MAPK, mitogēnu aktivēta kināze; Mash1, zīdītāju achaete–scute homologs 1; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns; mTOR, rapamicīna zīdītāju mērķis; ND, neirodeģeneratīva slimība; NLRP3, rekombinantā NLR ģimene, pirīna domēns, kas satur proteīnu 3; NMDA, N-metil-D-aspartāts; NSC, nervu cilmes šūnas; NF-κB, kodola transkripcijas faktors-κB; PD, Parkinsona slimība; PERK, PKR līdzīgā ER kināze; PGC1a, peroksisomu proliferatora aktivētais receptoru c koaktivators 1a; PI3K, fosfoinositīda-3 kināze; p-JNK, fosfo-Jun N-termināla kināze; PKA, proteīnkināze A; PSD95, postsinaptiskā blīvuma proteīns-95; PKR, proteīnkināze R; ROS, reaktīvās skābekļa sugas; RR, relatīvais risks; SIRT1, no NAD atkarīga proteīna dezacetilāze sirtuīns 1; UPR, nesalocīta proteīna reakcija; 3xTgAD, trīskāršs transgēns AD.
Pateicības
Šis darbs tika atbalstīts ar Ķīnas Nacionālā dabaszinātņu fonda dotāciju (81970687, 81670732, kas pieder Guixia Wang; 81900726 pieder Xue Zhao); Dzjilinas provinces Zinātnes un tehnoloģiju departamenta projekta Individuālās precīzas diagnostikas un ārstēšanas Inženierpētniecības centra dotācija (20170623005TC); dotācija no Attīstības un reformu komisijas Inovācijas projekta (2017C019); Dzjilinas provinces Zinātnes un tehnoloģiju departamenta dotācija (20190901006JC, kas pieder Guixia Wang; 20210101439JC pieder Xue Zhao); dotācija no Dzjilinas Universitātes Pirmās slimnīcas Pētniecības fonda (2021-zl-01, kas pieder Sjue Džao) un dotācija no Jilinas medicīnas un veselības talantu projekta (JLSWSRCZX2021-081, kas pieder Sjue Džao) ).
Atklāšana
Autori neziņo par interešu konfliktiem šajā darbā.
Atsauces
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. 2. tipa cukura diabēts. Lancet (Londona, Anglija). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. 2. tipa cukura diabēts un kognitīvā disfunkcija — ceļā uz abu blakusslimību efektīvu pārvaldību. Lancet Diabetes Endokrinols. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Vitmers, RA. Kognitīvā disfunkcija diabēta gadījumā: kā īstenot jaunās vadlīnijas. Diabetoloģija. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holsts Dž. Glikagonam līdzīgā peptīda fizioloģija 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meiers JJ. GLP-1 receptoru agonisti individualizētai 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai. Nat Rev Endokrinols. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R u.c. GLP-1 agonisms stimulē brūno taukaudu termoģenēzi un brūnināšanu caur hipotalāma AMPK. Diabēts. 2014;63(10):3346–3358. doi: 10,2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Glikagonam līdzīgo peptīdu -1 receptoru ekspresējošo šūnu sadalījums un raksturojums peles smadzenēs. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Inkretīna receptoru agonistu smadzeņu uzņemšanas farmakokinētika ir daudzsološa kā Alcheimera un Parkinsona slimību terapija. Biochem Pharmacol. 2020; 180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Eksendīna -4 iekļūšana smadzenēs ir ātra, taču, lietojot lielas devas, tā var būt ierobežota. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27 (3): 313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Zāles, kas izstrādātas, lai ārstētu diabētu, liraglutīdu un liksizenatīdu, šķērso hematoencefālisko barjeru un uzlabo neiroģenēzi. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
