Zarnu mikrobiotas loma novecošanā un ar novecošanos saistītos neirodeģeneratīvos traucējumos: Drosophila modeļa 3. daļas ieskats

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 modelis

AD, piemēram, Drosophila modeļus, var arī izveidot, tieši izsakot A 42 panneironālā veidā. Mūsu grupa ir atklājusi, ka mikrobiotas daudzveidība dramatiski palielinājās ar A 42 pārmērīgu ekspresiju [55].

Pēdējos gados pētījumi ir atklājuši, ka augļu mušu modelis ir devis būtisku ieguldījumu atmiņai. Lai gan mēs nevaram noliegt, ka tās eksperimentālās metodes ir zināmā mērā nežēlīgas, zinātnieki ir izpētījuši, kā organisms iegūst un uzglabā informāciju, nogalinot augļu mušas un traucējot to maņām, piemēram, redzei, ožai un kustībām. Šie pētījumu rezultāti ir bijuši ļoti nozīmīgi cilvēka kognitīvās zinātnes veicināšanā.

Ar augļu mušu eksperimentiem pētnieki ir atklājuši saikni starp atmiņu un gēniem un nervu sistēmu un padziļinājuši mūsu izpratni par cilvēka atmiņas veidošanās mehānismu. Piemēram, stimulējot augļu mušu ožas sistēmu, pētnieki ir veiksmīgi atklājuši neironus, kas saistīti ar īstermiņa atmiņu. Šiem atklājumiem ir svarīga fizioloģiska un patoloģiska vadoša nozīme, un tie sniedz jaunas idejas ar cilvēkiem saistītu slimību ārstēšanai.

Tajā pašā laikā šie pētījumu rezultāti nodrošina arī uzticamu platformu uz modeļiem balstītai zāļu izstrādei. Saskaņā ar attiecīgiem pētījumiem daži augļu mušu neironi ir īpaši kritiski. Ja šiem neironiem traucē vielas, cilvēka slimību terapeitisko efektu var būtiski uzlabot.

Tāpēc, aktīvi pētot augļu mušu modeli, mums ir jāievēro arī attiecīgie ētiskie un juridiskie noteikumi, lai samazinātu kaitējumu izmēģinājumu dzīvniekiem. Galu galā mēs uzskatām, ka, ievērojot saprātīgas ētikas un likumu aizsardzību, augļu mušu modelis joprojām sniegs lielāku ieguldījumu cilvēka atmiņas izpratnē un cilvēku slimību ārstēšanā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Kā dominējošās baktērijas zarnās, Acetobacteraceae un Lactobacillacea īpatsvars ģimenes līmenī, bet Acetobacter un Lactobacillus ģints līmenī dramatiski samazinās AD Drosophila.

GC-MS atklāj, ka sacetāts ir visizplatītākais SCFA, un tas dramatiski samazinās AD grupā. Konsekventi SCFA līmenis, tostarp acetāts, ievērojami samazinās fekāliju paraugos, kas iegūti no pirmsslimības viegliem kognitīviem traucējumiem (aMCI), un vēl vairāk samazinās AD pacientiem [56]. Nagpal et al. ziņo par nedaudz samazinātu fekāliju acetāta un propionāta līmeni pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) [57].

Intragastriskā ievadīšana acetāts izglābj kognitīvos traucējumus un mikroglia aktivāciju AD (APP/PS1) pelēm [58]. Jāatzīmē, ka citā pētījumā konstatēts, ka AD peļu fekāliju paraugos nav būtiskas atšķirības starp acetātu un propionātu ar samazinātu butirātu [59].

Ir ziņots arī par SCFA samazināšanos GF AD (APP/PS1) pelēm. SCFA papildināšana palielina A aplikumu, ar aplikumu saistītu mikrogliju veidošanos un mazāku intracelulāro A mikrogliju gadījumā [60].

Ir nepieciešami turpmāki eksperimenti, lai noskaidrotu SCFA un citu mikrobiotas metabolītu lomu AD patoģenēzē. Enterisko disbiozi var izraisīt perorāla infekcija ar nepatogēnām enterobaktērijām (Ecc15) pieaugušām mušām [61].

Disbioze palielina AD līdzīgus fenotipus Drosophilaexpression A 42 smadzenēs, neietekmējot zarnu barjeru, tostarp samazinātu mūža ilgumu, kāpšanas spēju un palielinātu neironu zudumu.

Zarnu infekcija veicina Drosophila TNF eiger un lejupvērstā JNK aktivitātes regulēšanu, kā arī AMP (Dpt, Drs, AttA un CecA1) un ROS veidošanos.

ROS izraisītā plazmotocītu, funkcionālo makrofāgu Drosophila piesaiste palielinās AD mušu smadzenēs un izraisa TNF-JNK ceļu pēc enterālās disbiozes. Šis darbs vēl vairāk izceļ mikrobiotas izraisītas zarnu un smadzeņu šķērsrunas būtisko lomu AD patoģenēzē.

4. Zarnu mikrobiota Drosophila PD modelī

4.1. Mikrobiota cilvēka PD

Parkinsona slimība (PD) ir otra visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība, kas skar vecāka gadagājuma cilvēkus [62]. Tās dominējošās patoloģiskās pazīmes ir dopamīnerģisko (DA) neironu nāve substantia nigra pars compacta un Lewy ķermeņu intraneurona uzkrāšanās.

Zarnu mikrobiota ir izmainīta PD pacientiem [63]. Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium un Prevotella daudzums samazinājās, savukārt Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum un Bilophila palielina PD pacientu zarnu mikrobiotu [63–67].

Var konstatēt arī turpmāku zarnu caurlaidības palielināšanos [64]. No samazinātajiem mikrobu organismiem Blautia, Coprococcus un Roseburia ģints varēja ražot pretiekaisuma butirātu [65].

Baktēriju pārpilnība ir samazināta PD pacientiem ar trīci, salīdzinot ar tiem, kuriem nav šī simptoma, norādot, ka PD smagums korelē ar mikrobiotas izmaiņām [67]. SCFA ir ievērojami samazināts PD pacientu zarnās, būtiski ietekmējot iekaisumu un zarnu barjeras bojājumus. PD progresēšana [68].

4.2. elav- Gal4;UAS-Synuclein modelis

Kā Lewy ķermeņu galvenā sastāvdaļa -sinukleīns veicina PD, agregējoties nešķīstošos pavedienos. -sinukleīna pavairošana vai mutācija (A53T, A30P vai E46K), kas konstatēta PD pacientu ģimenes formās [62].

Jaunā elavC155-GAL4 līnija tiek šķērsota ar UAS- -synucleinA53T tēviņiem, lai liktu F1 pēcnācējiem izteikt A53T-sinukleīnu smadzenēs kā PD modeli. Apstrāde ar fenolskābes metabolītiem, tostarp 3-HBA, 3,4-diHBA un 3-HPPA, inhibē -sinukleīna dimēru un trimeru veidošanos in vitro un uzlabo PD mušu kāpšanas spēju. vivo [69]. B.

ovatus spēja pārvērst flavanolus katehīnu un epikatehīnu (C/EC) par DHCA, 3, 4-diHBA un 3-HBA. Turklāt B. ovatus, E.

Atlanta un E. coli spēj ģenerēt arī DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA un 3-HBA, izmantojot no AC/EC neatkarīgu procesu. Šis pētījums atklāj, ka zarnu mikrobiota potenciāli modulē uztura flavanolus, lai aizsargātu pret PD patoģenēzi.

4.3. PINK1 mutantu modelis

Ar mitohondriju funkcijām saistītie gēni, tostarp Parkin, DJ-1 un PTEN inducētā putatīvā kināze 1 (PINK1), tiek identificēti kā ar PD saistīti gēni. PINK1 ir kodolā kodēts gēns, un tā mērķis ir mitohondriji.

Dzīvnieku modeļi ar PINK mutāciju demonstrē sadrumstalotas mitohondriju kristālas, kas ir jutīgas pret oksidatīvo stresu, ko papildina pārvietošanās defekti un DA neironu zudums. Drosophila PINK1 mutanti (PINK1B9) demonstrē samazinātu dzīves ilgumu, kāpšanas un lidojuma defektus, deģenerētus lidojuma muskuļus un DA neironu zudumu PPL1 reģionā, ko varētu glābt ar EGCG papildinājumu [70].

Samazināto mikrobiotas daudzveidību glābj arī EGCG PINK1B9 mušām. EGCG samazina proteobaktērijas un palielina stingrību un bakterioīdu skaitu PDmušu patversmes līmenī.

Kā dominējošā Drosophila mikrobiotas ģints Acetobacter un Lactobacillus pārpilnība tiek kavēta pēc EGCG apstrādes PINK1B9 mušām. Lactobacillus plantarum KJ01 celma izraisītās zarnu mikrobu izmaiņas samazina EGCG izraisīto glābšanas efektu uz mušu kustību ģenētiskajā PD modelī (PINK1B9 mušas) un ģenētiskajā × vides modelī (ar rotenonu pakļautas PINK1B9 mušas).

Šis pētījums piedāvā mikrobiotas galveno funkciju EGCG neiroprotektīvajā lomā PD.

5. Secinājumi un nākotnes perspektīva

Jāatzīmē, ka lielākā daļa iepriekš minēto pētījumu tika veikti vai nu sievietēm [20,22,27,32,33,37,39,55,69] vai vīriešiem [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] modeļiem. Ir konstatēts, ka A pārpilnība.

pasteurianus, L. plantarum un L. fructivoransalter līdzīgi gan gados vecākiem Drosophila tēviņiem, gan mātītēm [71]. Tomēr gan w1118, gan canton S mātītes satur vairāk Enterococcus, kas var traucēt Acetobacter un Lactobacillus kolonizāciju novecošanas laikā.

Attiecīgi mušas mātītes dzīvo daudz ilgāk nekā tēviņi gan ar zemu rauga saturu, gan ar augstu rauga saturu [72]. Vīriešiem ir arī vairāk no novecošanas atkarīgi DA neironu zudumi un kustību defekti [73].

Nepieciešama turpmāka izpēte, lai apstiprinātu, vai mikrobiota veicina no dzimuma atkarīgās atšķirības novecošanā un neirodeģenerācijā. Pateicoties vienkāršam mikrobu kopienas sastāvam, Drosophila ir spēcīgs instruments, lai noskaidrotu mikrobiotas ieguldījumu novecošanā un ar novecošanu saistītā neirodeģenerācijā.

Novecošanās izraisītas mikrobiotas izmaiņas pirms zarnu bojājumiem var ietekmēt dažādus signalizācijas ceļus caur metabolītiem un labvēlīgi vai kaitīgi ietekmēt ilgmūžību un neirodeģenerāciju (1. attēls).

Lai uzlabotu veselīgu novecošanu, ir izstrādātas intervences stratēģijas, kas vērstas pret Drosophila mikrobiotu, izmantojot ķīmisku vai fizisku apstrādi. Ir pierādīts, ka daudzi Drosophila atklājumi zīdītājiem ir ļoti konservēti, vēl vairāk apstiprinot šī modeļa vērtību novecošanas un ar neirodeģenerāciju saistītajos mikrobiotas pētījumos.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, YK; rakstīšana - oriģinālā projekta sagatavošana, YK un LW; rakstīšana, pārskatīšana un rediģēšana, YK un BJ; projektu administrēšana, YK; finansējuma iegūšana, YK Allauthors ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo pētījumu finansēja Ķīnas Nacionālais dabaszinātņu fonds, granta numurs 31200804; Centrālo universitāšu fundamentālo pētījumu fondi, Dienvidaustrumu universitātes Izglītības ministrija, Ķīna, dotācijas numurs. 2242020K40127; Šaņdunas Universitātes Izglītības ministrijas Galvenā eksperimentālās teratoloģijas laboratorija.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Pateicības: mēs pateicamies mūsu kolēģiem SEU par viņu noderīgiem ieteikumiem.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Lopess-Otins, C.; Blasko, MA; Irbe, L.; Serrano, M.; Kroemers, G. Novecošanās pazīmes. Cell 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Šepers, S.; Hong, S. Microglia modulē neirodeģenerāciju Alcheimera un Parkinsona slimībās. Zinātne2020, 370., 66.–69. [CrossRef]

3. Kims, S.; Jazwinski, SM Zarnu mikrobiota un veselīga novecošana: neliels pārskats. Gerontoloģija 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosars, B.; Leulier, F. Pārejoša pieaugušo mikrobiota, zarnu homeostāze un ilgmūžība: jauni ieskati no Drosophila modeļa. FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Mikrobioms un novecošana. Annu. Ženē kundze. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. Makgurks, L.; Bērsons, A.; Bonini, NM Drosophila kā cilvēka neirodeģeneratīvās slimības in vivo modelis. Ģenētika 2015, 201,377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila kā novecošanas modelis. Biochim. Biofizija. Acta (BBA)-Mol. Pamats Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Šīns, SC; Kims, S.-H.; Tu, H.; Kims, B.; Kims, AC; Lī, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lī, V. D. Drosophila mikrobiome modulē saimniekorganisma attīstības un vielmaiņas homeostāzi, izmantojot insulīna signālu. Zinātne 2011, 334., 670.–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defejs, A.; Erkosārs, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum veicina Drosophila sistēmisku augšanu, modulējot hormonālos signālus, izmantojot TOR atkarīgo uzturvielu sensoru. Šūnu Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Švarcers, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, ME; Balmands, S.; Hudcovičs, T.; Hedi, A.; et al. Lactobacillus plantarum celms uztur zīdaiņu peļu augšanu hroniska nepietiekama uztura laikā. Zinātne 2016, 351 854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Jacuņenko, T.; Rejs, FE; Manārs, M.; Trehans, I.; Domingess-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhins, A.; et al. Cilvēka zarnu mikrobioms tiek aplūkots atkarībā no vecuma un ģeogrāfiskās atrašanās vietas. Daba 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Gut mikrobiota kā galvenie vecāka gadagājuma cilvēku "veselīgas" novecošanas kontrolieri. Immun. Novecošana 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com