Iekaisuma loma cukura diabēta nieru slimībā

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung un Ju-Young Moon u.c

Diabētiskā nieru slimība (DKD) ir bijis galvenais hroniskas nieru slimības cēlonis vairāk nekā 20 gadus. Tomēr šo divu desmitgažu laikā klīniskā pieeja šim stāvoklim nav daudz uzlabojusies, izņemot glikozes līmeni pazeminošu līdzekļu, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokatoru ievadīšanu asinsspiediena kontrolei un lipīdu līmeni pazeminošus līdzekļus. Diabēta pacientu īpatsvars, kuriem attīstās DKD un progresē līdz beigu stadijas nieru slimībai, ir palicis gandrīz nemainīgs. Šo neapmierināto vajadzību pēc DKD ārstēšanas izraisa cukura diabēta nieru slimības sarežģītā patofizioloģija un grūtības pārvērst ārstēšanu no sola uz gultu, kas vēl vairāk palielina argumentu, ka DKD nav viendabīga slimība. Lai labāk aptvertu visu DKD spektru mūsu ārstēšanas shēmu izstrādē, mums ir nepieciešami uzlaboti diagnostikas rīki, kas var labāk atšķirt stāvokļa apakšgrupas. Piemēram, DKD parasti tiek iekļauts plašā neiekaisīgu nieru slimību kategorijā. Tomēr genoma mēroga transkripta analīzes pētījumi konsekventi norāda uz iekaisuma signālu ceļa aktivāciju DKD. Šajā pārskatā tiks izmantoti dati par cilvēkiem, lai apspriestu iespēju atkārtoti definēt iekaisuma lomu DKD. Mēs arī komentējam mērķtiecīgas pretiekaisuma terapijas terapeitisko potenciālu diabēta nieru slimībai.

Atslēgvārdi:Diabētiskās nefropātijas; Patoģenēze; Iekaisums

pūķa garšaugi cistanchepriekš Diabētiskās nefropātijas

IEVADS

Imunoonkoloģijas (IO) medikamentu skaits izstrādes procesā 2020. gadā pieauga līdz 4720 — par 22 procentiem, salīdzinot ar 3876 2019. gadā, un par 233 procentiem, salīdzinot ar 2017. gada skaitļiem [1]. Pārsteidzoši, arī slimības mērķu skaits ir palielinājies no 265 2017. gadā līdz 504 2020. gadā. Šo kvantitatīvo lēcienu IO medikamentu jomā nosaka histoloģiskās analīzes progress. Pēdējās desmitgades laikā pētnieki vēža operāciju laikā ir spējuši nodrošināt nepieciešamo datu apjomu no audzēju paraugiem un normāliem blakus audiem, lai tagad būtiski turpinātu multi-omikas analīzi. IO mērķu slimībai specifiskā izpausme pat tajā pašā vēža tipā tagad ir kļuvusi redzama, pateicoties šai tehnikai, kas savukārt var pavērt ceļu patiesi personalizētai onkoloģiskai terapijai.

Klīniskos atklājumus, piemēram, aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR) un albumīna izdalīšanos ar urīnu (AAE), var izmantot, lai diagnosticētu diabētisku nieru slimību (DKD) diabēta pacientiem bez nieru biopsijas [2-5]. Šie DKD klīniskie rādītāji palīdz atpazīt DKD; tomēr tam ir ierobežojumi. Nieru biopsija var precizēt diagnozi, bet esošā diabētiskās nefropātijas klasifikācija sniedz tikai nieru orgānu bojājumu smaguma skalu [6], nevis norādes par dažādiem DKD patoģenēzē iesaistītajiem mehānismiem. Tas ir iemesls, kāpēc mūsu izpratne un ārstēšanas iespējas par DKD ir ierobežotas, un DKD ir galvenais nieru aizstājterapijas iemesls [7-10].

DKD daudzveidīgie patofizioloģiskie ceļi aktivizē plašu intracelulāro signalizācijas un transkripcijas faktoru klāstu, piemēram, kodolfaktoru kappa-B (NF-κB), Janus kināzes signālu pārveidotājus un transkripcijas aktivatorus (JAK/STAT) un mitogēnu aktivētu kināzi (MAPK). ). Kuri un kā šie patofizioloģiskie faktori ir saistīti ar DKD progresēšanu, kurā notikumu secības brīdī paliek neskaidri. Lai gan DKD rodas no vielmaiņas traucējumiem, DKD patofizioloģiskā iezīme diabēta pacientiem ir saistīta ar hronisku un sterilu iekaisumu, piemēram, ievērojamas iekaisuma šūnu infiltrācijas novērošana nieru biopsijas rezultātos. Iekaisums joprojām ir nozīmīgs patofizioloģisks faktors, kas ir jāpārbauda, ​​​​lai noskaidrotu tā potenciālu kā izraisītāju, nevis vienkārši nenozīmīgu blakusproduktu. Šajā pārskatā mēs apspriedīsim iekaisuma lomu DKD ierosināšanā un progresēšanā cilvēka DKD. Mēs arī komentējam terapeitisko potenciālu, kas paredzētsanti-iekaisumaterapija DKD gadījumā.

IEKAISUMA LOMA DKD PATOFIZIOLOĢIJĀ

DKD patoģenēze ir sarežģīta, un vairāki ceļi ietver vairākus gadus pirms DKD klīniskās diagnostikas. Pro-iekaisuma un profibrotiskie procesi DKD attīstības un progresēšanas laikā rodas vielmaiņas izmaiņu, hiperfiltrācijas, reaktīvā oksidatīvā stresa (ROS), imūnsistēmas un iekaisuma aktivācijas un sekojošas fibrozes rezultātā [11-15]. DKD parasti tiek klasificēta kā neiekaisīga glomerulāra slimība; tomēr genoma mēroga transkriptu analīzes pētījumi konsekventi norāda uz spēcīgu iekaisuma signalizācijas ceļu klātbūtni [16]. Šos pierādījumus apstiprina nesenie viena kodola RNS sekvencēšanas rezultāti ar 2. tipa diabēta (T2D) pacienta nieru biopsijas paraugiem. Cukura diabēta nierēs leikocītu skaits palielinājās aptuveni 7- līdz 8-kārtīgi, salīdzinot ar kontroles grupām, un kopumā 347 imūnās šūnas sastāvēja no 49 procentiem T šūnu, 21 procenta B šūnu, 23 procentiem monocītu un 7 procentiem. plazmas šūnas. TNFRSF21 ekspresija tika pārregulēta infiltrējošā diabētiskā CD14 plus monocītu apakšgrupā, 1. tipa interleikīna receptoru (IL1R1) līmenis palielinājās CD16 plus monocītos, un antigēnu prezentējošās šūnas un interleikīna 18 receptors 1 (IL18R1) tika palielināts CD4 plus un CD8. plus T šūnas [17]. Nātrija-glikozes kotransportera 2 (SGLT2) inhibitori un inkretīna terapijas, tostarp glikagonam līdzīgā peptīda 1 receptoru (GLP-1R) agonisti un dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitori, darbojas ne tikai, pazeminot glikozes līmeni, bet arī bloķējot nieru bojājumu mehānismu, kas saistīts ar iedzimtu imūnšūnu aktivāciju un iekaisuma reakciju [18-21]. Lai labāk izprastu iekaisuma lomu DKD patofizioloģijā, mēs pievēršamies imūnsistēmas aktivizēšanai DKD pacientiem, ieskaitot iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes. Mēs arī apspriežam iekaisuma reakciju DKD no pētījumos ar cilvēkiem (1. att.).

1. attēls. Iekaisuma aktivizēšana diabētiskās nieru slimības gadījumā. Iekaisuma aktivizēšana diabētiskās nieru slimības gadījumā. Dažādi iekaisuma faktori, piemēram, modeļa atpazīšanas receptori (PRR), iekaisuma citokīni, kemokīni, iedzimtas imūnās šūnas, komplementa ceļi un adaptīvās imūnās šūnas, ir saistīti ar imūnās un iekaisuma reakcijas aktivizēšanu diabētiskās nieru slimības gadījumā. ATP, adenozīna trifosfāts; AGE, uzlabots glikācijas galaprodukts; CSF-1, koloniju stimulējošais faktors-1; TLR, Toll-like receptors; NLRP, nukleotīdus saistošs oligomerizācijas domēns, ar leicīnu bagāts atkārtojums un pirīna domēns; IL, interleikīns; TNF-, audzēja nekrozes faktors; IFN-, interferons-; TGF-, transformējošais augšanas faktors-; EC, endotēlija šūna; TEC, cauruļveida epitēlija šūna; CCL, CC motīvs chemokine ligand; CX3CL1, CX3-C motīvs chemokine 1; eGFR, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums.

Rakstu atpazīšanas receptori

Nodevām līdzīgi receptori

Membrānas Toll līdzīgi receptori (TLR) un citoplazmas mezgliem līdzīgi receptori (NLR) ir divi galvenie imūno šūnu sensori, kuriem ir galvenā loma iedzimtas imūnās atbildes ierosināšanā, uztverot ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus (PAMP) un ar bojājumiem saistītus modeļus. molekulārie modeļi (DAMP). TLR tiek ekspresēti dažādās imūnās šūnās, piemēram, makrofāgos, dendritiskajās šūnās, T šūnās, B šūnās un dabiskās killer šūnās. TLR tiek ekspresēts arī uz šūnām, kas nav imūnas, ieskaitot nieru kanāliņu epitēlija šūnas, endotēlija šūnas, podocītus un mezangiālās šūnas [22]. TLR1, 2, 4, 5 un 6 atrodas uz šūnas virsmas un nosaka PAMP un DAMP, piemēram, baktēriju lipopolisaharīdu, lipopeptīdus, flagellīnu, baktēriju DNS, divpavedienu RNS un augstas mobilitātes grupas 1. kastes proteīnus [23]. Pēc iedarbināšanas TLR signalizē caur MyD88/interleikīna (IL) receptoriem saistītās kināzes 1 un 4, aktivizējot MAPK, NF-κB un interferona regulējošos faktorus. Ir ziņots, ka DKD pacientiem TLR2 un TLR4 veicina iekaisuma patoģenēzi. Sistēmiskajiem monocītiem ir augstāks TLR2 un TLR4 ekspresijas līmenis 1. tipa diabēta (T1D) un T2D pacientiem, un šīs TLR izpausmes ir pozitīvi korelē ar hemoglobīna A1C un insulīna rezistences līmeni [24-26]. Nieru tubulārais TLR4 ir pārmērīgi ekspresēts un saistīts ar intersticiālu makrofāgu infiltrāciju T2D pacientiem [27]. Šī cauruļveida TLR4 ekspresija negatīvi korelē ar nieru darbību. Glomerulārais TLR4 ir palielināts T2D pacientiem ar AAE vai atklātu DKD, un tam ir prognostiska nozīme hroniskas nieru slimības (HNS) progresēšanā [28].

kas ir cistanche

Nod līdzīgi receptori

NLR tiek ekspresēti citoplazmā un uztver intracelulāros PAMP un DAMP. NLR, ieskaitot nukleotīdus saistošo oligomerizācijas domēnu, ar leicīnu bagātu atkārtotu un pirīna domēnu saturošu 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 un NLRC4 (C CARD, kaspāzes aktivācijas un vervēšanas domēnam), oligomerizējas, veidojot iekaisuma kompleksi ar adaptera proteīnu ASC (ar apoptozi saistītais plankumainais proteīns, kas satur kaspazi aktivizējošu vervēšanas domēnu) un efektorproteīnu prokaspāzi 1. Tie ierosina iekaisuma kaskādes, kas izraisa kaspāzes 1 aktivāciju un IL{{ sekrēciju. 17}} un IL-18 [29]. NLRP3 ir vislabāk pētītais NLR piemērs diabēta un DKD gadījumā. Hiperglikēmija un ar to saistītā vielmaiņas pārkārtošanās varētu darboties kā DAMP, ko atklāj NLRP3 [30, 31]. NLRP3 aktivizē vairāki ligandi, tostarp taukskābes, urīnskābe, uromodulīns, ekstracelulārais adenozīna trifosfāts, hiperglikēmija, seruma amiloīds A un mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas [32-35]. Nieru mononukleārās šūnas (MNC), piemēram, makrofāgi un dendrītiskās šūnas, satur visas NLRP3 iekaisuma daļas un spēj izdalīt nobriedušus pro-iekaisuma citokīnus; tādēļ nieru MNC tiek pakļauta kaspāzes -1-atkarīgai piroptozei [36,37]. Papildus MNC neimūnās nieru šūnas, tostarp tubulārās epitēlija šūnas, podocīti, glomerulārās endotēlija šūnas un mezangiālās šūnas, satur ievērojamu daudzumu NLRP3 [30, 38-40]. Skaists pētījums, kurā tika novērtēta NLRP3 loma nehematopoētiskajās šūnās, kurām tiek veikta himēriska kaulu smadzeņu transplantācija, atklāja, ka NLRP3 ir svarīgs diabētiskās nefropātijas saasināšanā [38]. NLRP3 iekaisuma komponentu un pro-iekaisuma citokīnu transkripti palielinājās sistēmiskajos monocītos pacientiem ar T2D, un šie transkripta līmeņi tiek vājināti, ārstējot ar metformīnu [41, 42]. Cilvēka cukura diabēta nierēs palielinājās NLRP3, kaspāzes-1, IL-1 un IL-18 glomerulārās mRNS [43]. Podocīti un endotēlija šūnas tika identificētas kā primārais IL-1 avots glomerulosklerozes gadījumā cilvēka DKD gadījumā. Interesanti, ka IL-1 inhibīcija ar anakinru, IL-1 receptoru antagonistu, lai novērstu podagras lēkmes, uzlaboja kreatinīna līmeni serumā nelielam skaitam reģistrētu diabēta pacientu ar vidēji smagu vai smagu HNS [44].

Iedzimtas imūnās šūnas

Īsumā, makrofāgi un dendrītiskās šūnas infiltrējas diabēta nierēs, un makrofāgu un dendritisko šūnu skaits korelē ar histoloģiskiem bojājumiem un klīniskiem pasākumiem, piemēram, AAE un nieru funkcijas samazināšanos [45, 46]. Novērtējot šo procesu, mēs saskaramies ar kritiskiem jautājumiem. Pirmkārt, kā šīs iedzimtās imūnās šūnas aktivizē vielmaiņas izmaiņas un glomerulārā hiperfiltrācija diabēta apstākļos? Iekaisuma reakciju var izraisīt vairāki novirzes vielmaiņas produkti diabēta gadījumā, tostarp hiperglikēmijas izraisīta šūnu nāve, mitohondriju ROS, hiperurikēmija un lipīdu metabolīti, kas kalpo kā DAMP, ko uztver TLR un NLR, lai izraisītu iedzimtas imūnās šūnas [47, 48]. Disregulēti vielmaiņas produkti var tieši izraisīt imūnās šūnas un ietekmēt dažādas neimūnās šūnas nierēs, lai izdalītu kemokīnus un citokīnus vai netieši piesaistītu imūnās šūnas. Otrais jautājums attiecas uz paplašināto iedzimto imūno šūnu avotu diabētiskās nierēs. MNC izplatībai un uzturēšanai ir nepieciešams koloniju stimulējošais faktors -1 (CSF-1), kas darbojas tikai caur c-FMS receptoru. Hemodialīzes pacientiem ir paaugstināts makrofāgu CSF līmenis serumā [49], un CSF-1 tiek izdalīts no proksimālajām kanāliņu epitēlija šūnām HNS modelī, tostarp no DKD [50-52]. Ņemot vērā šos atklājumus, palielināts sistēmiskais un nieru CSF-1 diabēta gadījumā veicina nieru MNC proliferāciju un aktivizēšanos. Cirkulējošos makrofāgu izvietošana nierēs ir arī problēma DKD gadījumā. Tiek ziņots, ka reakcija uz palielinātu adhēzijas molekulu, piemēram, starpšūnu adhēzijas molekulas 1 (ICAM-1) un monocītu ķīmijatraktanta proteīna 1 (MCP-1)/CC motīva ķīmokīna liganda 2 (CCL2) ekspresiju, veicina imūnās šūnas. infiltrācija diabēta nierēs [53-55]. Pēdējais apsvērums ir iedzimto imūnšūnu daudzveidība un grūtības noteikt imūno šūnu statusu. Nieru MNC populācija nav sadalīta tikai makrofāgos un dendritiskajās šūnās, jo klasiskie, specifiskie virsmas marķieri, piemēram, CD11b, F4/80 un CD68 makrofāgiem vai CD11c, miozīna smagā ķēde II un CD80/86 dendrītu šūnām. tiek koekspresēti uz nieru MNC. Tas liecina par grūtībām diferencēt makrofāgu un dendritisko šūnu funkcijas. Tas ir tāpēc, ka in vivo vidi regulē sarežģīti un plastiski ķīmokīni, citokīni un starpšūnu savstarpējās sarunas. Cilvēka nieru MNC apakšidentifikāciju un funkcionālo raksturojumu ierobežo informācijas trūkums par specifiskiem diferencējošās apakškopas receptoriem. Tas rada šķērsli nieru un sistēmisku MNC ārstēšanas mērķa izstrādei DKD gadījumā [56].

luteolīns

Iekaisuma citokīni

Iekaisuma citokīni ir polipeptīdu molekulas, ko ražo imūnās šūnas, endotēlija šūnas, epitēlija šūnas un fibroblasti autokrīnā, parakrīnā un jukstakrīnā veidā. IL-1, IL-18, IL-6, audzēja nekrozes faktors (TNF) un IL-17 ir galvenie pro-iekaisuma citokīni, kas pētīti DKD attīstībā un progresēšanā. [57,58]. Sterilā iekaisuma reakcija ir atkarīga no IL-1 signalizācijas caur IL-1 receptoru. IL-1 un IL-18 pastiprina imūnreakciju, darbojoties kā kostimulējošas molekulas T šūnām un B šūnām. IL-1 līmenis urīnā un plazmā T2D pacientiem ir saistīts ar podocītu un proksimālo kanāliņu epitēlija šūnu bojājumu marķieriem [59]. IL-18 ir IL-1 virsģimenes loceklis un stimulē interferona (IFN-) izdalīšanos un modulē iedzimtās un adaptīvās imūnās šūnas. 2. tipa DKD pacientiem bija ievērojami paaugstināts gan IL-18 līmenis serumā, gan urīnā [60,61]. Nieru kanāliņu IL-18 ekspresija tika palielināta 2. tipa DKD pacientiem, un šo pārmērīgo ekspresiju izraisīja augšanas faktora - -mediētā MAPK ceļa aktivācija [62]. Seruma IL-18 līmenis Japānas diabēta pacientiem ar normoalbuminūriju uzrādīja paredzamu lomu albuminūrijas attīstībā un straujā eGFR zudumā [63].

IL-6 darbojas kā kostimulējoša molekula un akūtās fāzes reaģents, lai aktivizētu T šūnas un B šūnas. IL-6 līmenis serumā ir paaugstināts pacientiem ar DKD [64,65] un korelē ar glomerulārās bazālās membrānas platumu diabētiskās glomerulopātijas gadījumā [66]. Pacientu kohortā ar T2D cirkulējošais IL-6 līmenis korelēja ar aterosklerotiskām izmaiņām, un urīna IL-6 bija saistīta ar DKD progresēšanu [67]. Urīnceļu iekaisuma citokīni, īpaši IL-6 un IL-10, var palīdzēt identificēt DKD T2D pacientiem pat tad, ja nav AAE [68]. IL-6 mRNS tiek ekspresēta uz glomerulārām šūnām un intersticiālajām šūnām 2. tipa DKD pacientiem, un tās ekspresija var būt saistīta ar mezangiālo proliferāciju un iesaistīšanos nieru bojājumos [69].

TNF- ir vairākas DKD pretiekaisuma darbības, tostarp iekaisuma šūnu indukcija un diferenciācija, citotoksicitāte nieru šūnām, apoptozes aktivizēšana, mainīta glomerulārā hemodinamika, palielināta asinsvadu endotēlija caurlaidība un paaugstināts oksidatīvais stress. TNF-aktivizē bioloģisko signalizāciju caur TNFR1 un TNFR2. Pacientiem ar DKD visa genoma DNS metilēšanas kartes cilvēka nierēm iezīmēja koordinētas imūnsignalizācijas izmaiņas, izmantojot metilēšanu un gēnu ekspresiju, tostarp TNF-, un izmaiņas TNF metilēšanā korelē ar nieru darbības samazināšanos [70]. Pacientiem ar DKD TNF koncentrācija serumā un urīnā ir ievērojami paaugstināta un cieši korelē ar AAE [71,72]. Glomerulārā TNF ekspresija, bet ne audzēja nekrozes faktora receptora 1 (TNFR1), ne TNFR2 ekspresija, apgriezti korelēja ar eGFR DKD pacientiem, kas tika iekļauti NEPTUNE pētījumā [73]. Interesanti, ka TNF līmenis serumā nekorelēja ar glomerulāro TNF ekspresiju, kas liecina par intrarenālu TNF veidošanos. Normālas un mikroalbuminuriskas T1D pacientu grupā (2. Joslin Kidney Study) serumā šķīstošais TNFR1 un TNFR2 bija cieši saistīts ar samazinātu eGFR neatkarīgi no AAE [74]. 2. tipa DKD (ACCORD) un progresīvā 2. tipa DKD (VA-Nephron-D) kohortas atklāja TNFR1 un TNFR2 dubultošanās saistību ar nieru bojājuma molekulu-1 (KIM-1) līmeni; nelabvēlīgu nieru iznākumu risks bija nozīmīgs abām kohortām [75].

IL-17 ir galvenais citokīns, ko ražo CD4 plus IL-17 plus šūnas, kas pazīstamas kā T helper 17 šūnas un saistās ar IL-17 receptoriem. IL-17 spēlē izšķirošu lomu baktēriju un sēnīšu infekciju likvidēšanā. Disregulēts IL-17 autoimūno slimību gadījumā aktivizē vairākas signalizācijas kaskādes, kas izraisa IL-6, TNF-, CCL2 un CCL5 indukciju. Darbojoties kā ķīmijatraktanti, šie citokīni un kemokīni piesaista imūnās šūnas, piemēram, monocītus un neitrofilus, iekaisuma vietā. IL{11}} loma T1D attīstībā ir labi pētīta. Pacientiem ar T1D ir paaugstināts IL-17 līmenis plazmā, palielināts cirkulējošo IL-17- producējošās T šūnas un saliņu antigēnu specifiskās Th17 šūnas [76]. Plazmas IL-17 līmenis pazeminājās, progresējot no normālas glikozes tolerances uz T2D ar DKD [77]. Tomēr CD4 plus IL-17 plus T šūnas tika atrastas T2D pacientu nierēs, un CD4 plus IL-17 plus T šūnu skaits pozitīvi korelēja ar eGFR pasliktināšanos [78]. Šajā aspektā sistēmiskā un lokālā IL-17 ražošana DKD var atšķirties.

Ķīmokīni un to receptori

Nosaukums chemokine cēlies no šo mazo citokīnu vai signālproteīnu spējas piesaistīt šūnas ar chemotakses palīdzību. Ķīmīniem ir bioloģiska iedarbība, saistot receptorus uz mērķa šūnu virsmas. Ķīmokīni tiek aktivizēti neimūnās nieru šūnās, reaģējot uz hemodinamikas un vielmaiņas izmaiņām, un tiem ir izšķiroša loma iekaisuma šūnu piesaistē, migrācijā un šūnu adhēzijā DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) un CX3-C motīva ķemokīns 1 (CX3CL1, Fractalkine) ir pētīti kā galvenie iekaisuma veicinošie ķīmokīni DKD gadījumā. CCL2, ko ražo nieru kanāliņu epitēlija šūnas un podocīti diabēta nierēs, piesaista mononukleārās šūnas un atmiņas T šūnas iekaisuma vietās [80]. Mēs pētījām CCL2 polimorfisma (-2518 A/G genotips, A kariete) ietekmi uz DKD progresēšanu T2D pacientiem [81]. Loģistiskās regresijas analīzē A alēles pārnēsāšana saglabāja būtisku saistību ar progresēšanu līdz nieru slimības beigu stadijas (ESRD). Urīna CCL2 līmenis T2D pacientiem bija ievērojami augstāks nekā veseliem pieaugušajiem un pakāpeniski palielinājās līdz ar HNS stadiju [82,83]. Tubulointersticiālā CCL2 ekspresija ievērojami palielinājās T2D nierēs. Turklāt CCL2 līmenis urīnā bija labi korelēts ar CD{25}}pozitīvo infiltrējošo šūnu skaitu intersticiumā. Turpretim CCL2 līmenis serumā saglabājās līdzīgs veselu brīvprātīgo līmenim. CCL2 receptors, CC chemokine receptor 2 (CCR2), tiek ekspresēts uz MNC un diferencētiem podocītiem. CCL2 ietekmē aktīna citoskeletu, izmantojot CCR2 uz podocītiem, ietekmējot pēdas procesa izsīkumu un sekojošu albuminūrijas attīstību [84, 85]. CCL5 pieņem darbā monocītus un T šūnas, un tai ir aktīva loma leikocītu ievietošanā iekaisuma vietās. Somijas diabēta profilakses pētījumā indivīdiem ar lieko svaru un tiem, kuriem ir traucēta glikozes tolerance, progresēšana līdz T2D bija ievērojami augstāka personām ar augstāko RANTES koncentrāciju un zemāka personām ar augstāko makrofāgu migrāciju inhibējošo faktoru līmeni [86]. Biopsijas paraugi no pacientiem ar T2D un atklātu nefropātiju uzrādīja spēcīgu CCL2 un CCL5 regulējumu, galvenokārt cauruļveida šūnās. Pastāvēja spēcīga korelācija starp šo ķemokīnu ekspresiju un NF-κB aktivāciju tajās pašās šūnās [87]. CX3CL1-CX3CR1 ass aktivācija T2D pacientiem ir pētīta saistībā ar aterogēniem ķīmokīniem, jo ​​tie ir saistīti ar angiogenēzi, kardiovaskulāro mirstību un monocītu adhēziju ar adipocītiem [88, 89]. CX3CL1 līmenis plazmā bija ievērojami augstāks T2D pacientiem, salīdzinot ar tiem, kuriem nav cukura diabēta [90,91]. Turklāt CX3CL1 līmenis plazmā pozitīvi korelēja ar iekaisuma ķīmokīniem un citokīniem T2D pacientiem.

Papildinājuma sistēma

Komplementa sistēma ir spēcīgs iedzimtas imūnsistēmas efektors un ir iesaistīta dažādās infekcijas un iekaisuma slimībās, piemēram, autoimūnās slimībās, netipiskā hemolītiski urēmiskā sindroma un paroksizmālās nakts hematūrijas gadījumā. Komplementa sistēma sastāv no daudziem šķīstošiem un ar membrānām saistītiem proteīniem, galvenokārt proteāzēm, kas reaģē uz briesmu signāliem un rada lieko imūno efektoru daudzumu. Nierēs proksimālās kanāliņu epitēlija šūnas ekspresē komplementa C3 un ar membrānu saistīto C3 konvertāzi, kas var aktivizēt intrarenālā komplementa ceļu dažādu nieru slimību gadījumā [92-94].

Divas komplementa ceļa kritiskās lomas DKD patoģenēzē ir lektīna ceļa aktivizēšana, reaģējot uz glikētiem proteīniem uz šūnu virsmas un disfunkcionāliem komplementa regulējošiem proteīniem, glikējoties ilgstošas ​​hiperglikēmijas apstākļos [95]. Kohortas pētījums, kurā piedalījās 95,202 indivīdi no vispārējās populācijas, kas tika novēroti 10 gadu, atklāja, ka augsta komplementa C3 sākotnējā koncentrācija bija saistīta ar paaugstinātu diabētiskās retinopātijas, nefropātijas un neiropātijas risku. [96]. Agrīnās diabētiskās nieru diferenciālā transkripta analīze un atbilstošas ​​​​ne-diabētiskās kontroles atklāja piecus atšķirīgus kanoniskus ceļus. Starp šiem ceļiem komplementa ceļš visbūtiskāk tika mainīts agrīnā DKD [97]. 326 T2D pacientu grupā, kas tika novēroti 15 gadus, augstāka mannozi saistošā lektīna (MBL) vērtība bija saistīta ar proteīnūrijas attīstības un nieru darbības pasliktināšanās riska attiecību 2,6 [98]. Tā pati grupa publicēja datus par 1564 T1D pacientiem ar vidējo novērošanas periodu 5,8 gadi; MBL vērtības būtiski korelēja ar AAE un paredzēja beigu stadijas nieru slimības sākšanos [99]. Urīna paraugi no T2D pacientiem ar proteīnūriju tika analizēti, izmantojot mērķtiecīgu masas spektrometriju, un uzrādīja zemu ESRD risku ar augstu urīna CD59, kas ir termināla komplementa kompleksa veidošanās inhibitors (riska attiecība [HR], 0,50; 95 procentu ticamība). intervāls [CI], 0,29 līdz 0,87) [100]. T2D pacientu biopsijas paraugos C1q nogulsnes bija saistītas ar intersticiālu fibrozi un tubulāru atrofiju (IFTA), intersticiālu iekaisumu un asinsvadu bojājumiem. Salīdzinājumam, pacientiem ar C3c nogulsnēm bija augsts IFTA un globālās sklerozes rezultāts [101]. Pacientiem ar C1q nogulsnēšanos bija ievērojami augstāks urīna proteīna līmenis un ievērojami zemāks eGFR. Nieru kanāliņu C5a ekspresija palielinājās DKD pacientiem, un C5a ekspresijas intensitāte korelēja ar DKD progresēšanu [102].

Adaptīvās imūnās šūnas

T šūnu un B šūnu infiltrācija diabēta nierēs nav novērota tik plaši kā iedzimta imūnšūnu infiltrācija. Jaunākie pētījumu rezultāti ir atklājuši adaptīvo imūnšūnu lomu vielmaiņas slimībās, tostarp DKD; jo īpaši Th1 un Th17 šūnu palielināšanās un Treg šūnu skaita samazināšanās, reaģējot uz hiperglikēmiju, ir atšķirīgas adaptīvo imūno šūnu iezīmes DKD. Tika ziņots par pastiprinātu asinsrites Th1 un nomāktu Th2 profilu aktivāciju pacientiem ar T2D un proteīnūriju [103]. Cilvēkiem ar T2D cirkulējošais Th1 un Th17 palielinājās proporcionāli albuminūrijai. Seruma citokīnu līmenis, kas raksturīgs Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) un Th17 (IL-17) apakšgrupām, cilvēkiem ar DKD tika palielināts saistībā ar albuminūriju [104]. Mēs pierādījām, ka ievērojams CD4 plus , CD8 plus un CD20 plus šūnu skaita pieaugums glomerulārajā un tubulointersticiālajā zonā un CD4 plus un CD20 plus šūnu skaits korelē ar proteīnūrijas daudzumu T2D pacientiem (2. attēls) [105]. . Šķiet, ka jukstaglomerulārajai T šūnu infiltrācijai ir nozīme T1D hemodinamiskajās izmaiņās, kas saistītas ar lokālās angiotenzīna sistēmas aktivitāti [106, 107].

2. attēls. Nieru limfocītu infiltrācija 2. tipa diabēta cilvēka nierēs. CD4 plus, CD8 plus T šūnu un CD20 plus šūnu imūnkrāsošana kontroles pacientiem un 2. tipa cukura diabēta (DM) pacientiem. Salīdzinājumam, diabēta nierēs ir vērojama ievērojama CD4 plus , CD8 plus T šūnu un CD20 plus šūnu infiltrācija uz intersticiju. Adaptēts no Moon et al., ar Karger Publishers atļauju [105].

JAUNI IZMĒĢINĀJUMI IEKAISUMA REGULĒŠANAI DKD

Pentoksifilīns (PTX) ir metilksantīna atvasinājums ar daudzveidīgu iedarbību, tostarp novērš trombocītu agregāciju, uzlabo asins plūsmu un imūnmodulāciju [108,109]. PTX darbības mehānisms inhibē 3. un 4. fosfodiesterāzes, kas galvenokārt regulē intracelulāro sekundāro ciklisko adenozīna monofosfātu (cAMP). Palielināts cAMP ar PTX aktivizē proteīnkināzi A, izraisot novājinātu iekaisuma citokīnu veidošanos, tostarp IL-1, IL-6 un TNF- [110,111]. PREDIAN pētījumā [112] tika novērtēta PTX un renīna-angiotenzīna sistēmas (RAS) blokādes terapijas renoprotektīvā iedarbība 169 baltajiem pacientiem ar T2D, 3. vai 4. stadijas HNS un AAE, kas pārsniedz 30 mg dienā 2 gadus. PTX (1200 mg/dienā) terapijas grupā bija samazināta proteīnūrija un TNF-koncentrācija urīnā un palēnināta eGFR samazināšanās (2,1 ml/min/1,73 m2 PTX grupā pret 6,5 ml/min/1,73 m2 placebo grupā). PTX klīnisko pētījumu neatrisinātie jautājumi izriet no mazā pacientu skaita un īsā pētījuma ilguma. Netika novērtēts arī smagais nieru iznākums, ESRD vai nieru nāve. Pašlaik notiekošais klīniskais pētījums ar PTX (NCT03625648) ir paredzēts augsta riska pacientiem saskaņā ar nieru slimību uzlabojošo globālo rezultātu "karstuma karti" pacientiem ar T2D un CKD 3. vai 4. stadiju [113]. Primārais šī pētījuma rezultāts ir laiks līdz ESRD vai visu iemeslu mirstība 2510 reģistrētiem pacientiem. Rezultāti varētu atbildēt uz jautājumiem par aktuālajām PTX problēmām DKD (1. tabula).

Tika novērtēta barcitiniba, selektīvā JAK-1 un -2 inhibitora, ietekme uz proteīnūriju T2D pacientiem. Barcitinibs samazināja proteīnūriju kombinācijā ar ārstēšanu ar RAS inhibitoriem 2. fāzes pētījumā 24 nedēļu laikā. No devas atkarīgā veidā barcitinibs samazināja albuminūriju par 20–30 procentiem, salīdzinot ar placebo, bez eGFR izmaiņām [114]. Barcitiniba terapijas grupā tika samazināts iekaisuma biomarķieru, piemēram, urīna CCL2, seruma TNFR1, TNFR2, asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas (VCAM-1), VCAM-2 un amiloīda A līmenis serumā.

Apoptozes signālu regulējošā kināze 1 (ASK1) ir uz stresu reaģējoša mitogēnu aktivēta proteīnkināzes kināzes kināze, kas signalizē caur pakārtoto kināžu kaskādi, tostarp p38 un c-Jun N-termināla kināzi. ASK1 regulē mērķa gēnu ekspresiju, tostarp iekaisuma citokīnu gēnus [115, 116]. Selonsertibs ir selektīvs mazmolekulārs ASK1 inhibitors, kura efektivitāte 48 nedēļu laikā ir novērtēta, lai novērstu eGFR samazināšanos T2D pacientiem. Vidējais eGFR abām grupām pēc 48 nedēļām būtiski neatšķīrās; tomēr klīniskie pētnieki atklāja, ka selonsertibs kavē kreatinīna sekrēciju. Pēc post hoc analīzes eGFR samazināšanās rādītājs 18 mg grupā tika samazināts par 71%, salīdzinot ar placebo grupu no 4 līdz 48 nedēļām (starpība 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 gadā, 1 gada laikā; 95 procenti TI , 0,10 līdz 6,13; nominālā p=0.043). AAE neatšķīrās starp ārstēšanu ar selonsertibu un placebo grupu [117].

CCL2 ir pētīts kā pretiekaisuma mērķis DKD gadījumā. Emapticap pegol (NOX-E36), pret cilvēka CCL2 bloķējošais aptamers, īpaši saistās un inhibē pro-iekaisuma citokīnu CCL2.

Emapticap tika novērtēts 2.a fāzes pētījumā, lai apstiprinātu drošību un panesamību, kā arī renoprotektīvo un pretdiabēta efektu T2D pacientiem ar albuminūriju, kuri saņem ārstēšanu ar RAS inhibitoriem. Pēc 12 nedēļām albumīnūrija samazinājās par 29 procentiem salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (p < 0,05),="" taču="" bez="" būtiskas="" atšķirības="" no="" placebo="" [118].="" post="" hoc="" analīze,="" kurā="" tika="" izslēgti="" pacienti="" ar="" būtiskiem="" protokola="" pārkāpumiem,="" uzrādīja="" palielinātu="" aae="" atšķirību="" starp="" abām="" ārstēšanas="" grupām="" līdz="" 32 procentiem="" 12. nedēļās="" (p="0.014)" un="" 39 procentiem="" 20. nedēļās="" (p="0).">

CCX140-B ir selektīvs CCR2 inhibitors, kura ietekme uz proteīnūriju tika novērtēta T2D pacientiem ar albuminūriju. Šis inhibitors tika lietots kombinācijā ar RAS inhibitoriem 2. fāzes pētījumā 52 nedēļas. AAE izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 52 nedēļu laikā bija –2 procenti placebo, –18 procenti 5 mg CCX140-B un –11 procenti 10 mg CCX140-B. Albuminūrijas līmeni pazeminošais ārstēšanas efekts saglabājās visas pētījuma 52 nedēļas [119].

Asinsvadu adhēzijas proteīns {{0}} (VAP-1) ir endotēlija virsmas sialoglikoproteīns, kam ir divas funkcijas. VAP-1 tiek inducēts iekaisuma apstākļos un darbojas kā adhēzijas molekula granulocītu un limfocītu tirdzniecībai [120,121]. VAP-1, kas pazīstams arī kā amīnoksidāzes vara saturošs 3, piemīt monoamīnoksidāzes aktivitāte un mijiedarbojas ar leikocītu adhēzijas molekulām, tostarp Siglec-9 un -10. Tie ir aktīvi nieru vaskularizēto audu endotēlija šūnās. Tā fermentatīvās šķelšanās šķīstošie galaprodukti ir ūdeņraža peroksīds un reaktīvie aldehīdi, kas izraisa proteīnu šķērssavienojumu un iespējamu oksidatīvo stresu [122]. ASP8232 ir mazas molekulas VAP{14}} inhibitors, kas novērtēts pēc tā ietekmes uz albuminūrijas mazināšanu T2D pacientiem 12-nedēļas 2. fāzes pētījuma periodā [123]. AAE samazinājās par 17,7 procentiem ASP8232 grupā un palielinājās par 2,3 procentiem placebo grupā; placebo koriģētā atšķirība starp grupām bija –19,5 procenti (95 procenti TI, –34,0 līdz –1,8; p=0,033).

SECINĀJUMI

Līdzekļi, kas vērsti pret iekaisumu kombinācijā ar RAS blokādes terapiju, ir tendence jaunākajos DKD klīniskajos pētījumos [3124]. Tomēr grūtības izvēlēties piemērotus pacientus, kuri var gūt labumu no pretiekaisuma terapijas, mazina lielāko daļu mēģinājumu pareizi novērtēt šo ārstēšanas stratēģiju. Turklāt ne visi DKD pacienti gūst labumu no JAK-1, -2 inhibitora vai pret cilvēka CCL2 bloķējošā aptamera. Dažas noteiktas populācijas noteiktos DKD posmos efektīvi reaģē uz šīm ārstēšanas metodēm; tomēr pašreizējās klīniskās diagnostikas pieejas šādiem pacientiem nav piemērotas. Mums ir nepieciešami jauni biomarķieri, kas nosaka iekaisuma slieksni, lai prognozētu progresēšanu līdz DKD, un kalpo kā DKD sākuma indikatori pat agrīniem diabēta pacientiem. Šajā pārskatā mēs apkopojām DKD datus par cilvēkiem, kas saistīti ar iekaisumu. Pierādījumu līmenis ir zems nelielā pētīto pacientu skaita dēļ. Ģenētisko datu integrēšana ar nieru audu līmeņa transkriptomiskiem un proteomiskiem datiem būs spēcīgs instruments biomarķieru un ārstēšanas kandidātu meklēšanai. Pamatojoties uz šo viedokli, mēs ceram, ka turpmākie pētījumi paplašinās un uzlabos mūsu izpratni par DKD attīstību un progresēšanu, lai galu galā samazinātu nepieciešamību pēc nieru aizstājterapijas DKD gadījumā.

cistanche augs

Interešu konflikts

Nav ziņots par potenciālu interešu konfliktu saistībā ar šo rakstu.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja Pamatzinātņu pētniecības programma ar Korejas Nacionālā pētniecības fonda starpniecību, ko finansēja Izglītības ministrija (Grant 2018R1D1A1B05049016).

No: Su Woong Jung un Ju-Young Moon "Iekaisuma loma cukura diabēta nieru slimībā"

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, Nr. 4, 2021. gada jūlijs