Th17 šūnu/IL-17A loma AD, PD, ALS un stratēģiskās terapijas mērķēšana uz IL-17A 3. daļa

BBB traucējumi

PD pacientiem tika ziņots par BBB traucējumiem [122], un palielināta BBB caurlaidība ļāva perifēro imūno šūnu inflācijai CNS [129]. InPD dzīvnieku modeļos BBB tika traucēta un IL-17A līmenis tika paaugstināts SN [68].

Centrālā nervu sistēma ir svarīgs cilvēka ķermeņa kontroles centrs. Tas ir atbildīgs par dažādu ķermeņa funkciju kontroli un regulēšanu, piemēram, elpošanu, sirdsdarbību, gremošanu uc Turklāt tam ir arī svarīga loma un ir cieši saistīta ar cilvēka atmiņu.

Centrālās nervu sistēmas smadzenes sastāv no divām puslodēm, no kurām katra ir atbildīga par dažādām funkcijām. Kreisās smadzenes galvenokārt ir atbildīgas par tādām darbībām kā valoda un loģiskā domāšana, savukārt labās smadzenes ir atbildīgas par tādām darbībām kā telpa, radošums un iztēle. Ja savienojums starp abām puslodēm nav gluds, rodas dažādas neiroloģiskas slimības, piemēram, atmiņas zudums, kognitīvie traucējumi un citi simptomi.

Atmiņa ir vissvarīgākā no cilvēka kognitīvajām funkcijām, un centrālajai nervu sistēmai tajā ir būtiska loma. Hipokamps smadzenēs ir apgabals, kas ir cieši saistīts ar atmiņas veidošanās, uzglabāšanas, izziņas un izguves procesiem. Tas var kodēt, uzglabāt un uzturēt detalizētu informāciju, piemēram, sensoro informāciju, situācijas un valodu ikdienas dzīvē, veidojot ilgtermiņa atmiņu.

Turklāt primārā redzes garoza, temporālā daiva, amigdala u.c. arī nav atdalāmas no centrālās nervu sistēmas atmiņas funkcijas. Ja šo zonu funkcijas ir nenormālas, tas ietekmēs cilvēku atmiņu, kas var izraisīt pašizziņas un identitātes trūkumu.

Pētījumi liecina, ka centrālās nervu sistēmas vingrošana var efektīvi uzlabot atmiņu. Piemēram, kognitīvā apmācība, valodu spēles, ieskaujoša mācīšanās un citas aktivitātes var stimulēt smadzeņu darbību un stiprināt saikni starp neironiem, tādējādi uzlabojot cilvēka atmiņu un mācīšanās spējas. Pareiza atpūta un miegs var arī palīdzēt atjaunot un uzlabot smadzeņu atmiņas funkciju.

Īsāk sakot, centrālā nervu sistēma ir cilvēka atmiņas pamats, un tās funkciju aizsardzība un īstenošana ir ļoti svarīga. Kamēr mēs vienmēr pievērsīsim uzmanību savas atmiņas veselībai un uzlabosim smadzeņu vitalitāti, izmantojot aktīvu izziņu, mācīšanos, atpūtu un citas metodes, mēs spēsim saglabāt labu atmiņu un likt stabilu pamatu savai nākotnei. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot mūsu atmiņu, jo Cistanche ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot veselību. no nervu sistēmas. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīkla savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Sistēmisks neironu iekaisums

Iepriekšējie pētījumi atklāja palielinātu cirkulējošo T17 šūnu skaitu PD pacientiem slimības sākuma stadijā [84 104], kas norāda uz T17- izraisīta iekaisuma svarīgu lomu PD. '

Turklāt ar Porphyromonas gingivalis (Pg) ārstētām, ar leicīnu bagātām atkārtotām kināzes 2 (LRRK2)R1441G pelēm SN tika samazināti dopamīnerģiskie neironi, bet seruma IL-17A, smadzeņu IL-17 receptori A un aktivizēti. palielinājās mikrogliju šūnas; šie atklājumi liecināja, ka neiroiekaisumam var būt nozīmīga loma ar LRRK2- saistītās PD patofizioloģijā [130].

Iepriekšējais pētījums parādīja, ka ārstēšana ar auss vagusnerva stimulāciju (aVNS) samazināja T17 šūnas un samazināja iekaisuma citokīnu, tostarp TNF- un IL-1 līmeni 6-OHDA ārstē žurkām, norādot, ka aVNS var nomākt evolūciju. iekaisumu un modulē iedzimtas imūnās atbildes, lai spēlētu neiroprotektīvu lomu pret dopamīnerģiskiem bojājumiem [131].

PD pelēm attīrītas bišu indes (BV) fosfolipāzes A2 (bvPLA2) ievadīšana no devas atkarīgā veidā kavēja dopamīnerģisko neironu zudumu SN, un šī no koncentrācijas atkarīgā darbība, šķiet, bija saistīta ar T17 polarizācijas inhibīciju; šie rezultāti liecina, ka standartizētajam bvPLA2 var būt neiroprotektīva iedarbība pret PD, izmantojot neiroiekaisuma modulāciju [132].

Tika konstatēts, ka JKAP, imunitātes un iekaisuma regulators, korelē ar T17 šūnām un slimības smagumu PD [133]. Tika pierādīts, ka atkārtotai transkraniālajai magnētiskajai stimulācijai (rTMS) ir terapeitiska ietekme uz neiroiekaisumiem, samazinot pro-iekaisuma citokīnu IFN un IL{3}}A veidošanos [134].

Microglia aktivizēšana

IL-17A pievienošana mikroglia un neironu kopkultūrām izraisīja mikroglia šūnu aktivizāciju un TH+neironu šūnu nāvi. Interesanti, ka IL-17pastiprināja dopamīnerģisko neironu zudumu tikai mikrogliju klātbūtnē.

Turklāt IL-17areceptoru inhibīcija uz mikroglia bija pietiekama, lai mazinātu šo efektu [68]. Starp glia šūnām un T17 šūnām var pastāvēt saziņas tīkls, labāka izpratne par šo mijiedarbību var nodrošināt jaunu terapeitisko pieeju [135].

Iepriekšējā pētījumā konstatēts, ka augstas mobilitātes grupas proteīna B1 (HMGB1) A kaste kavē HMGB1 mediēto mikrogliju aktivāciju, kavēja T17 šūnu infiltrāciju un samazināja T17 īpatsvaru CD4+ T šūnās, norādot, ka HMGB1 A. kastītei var būt atšķirīga loma neironu aizsardzībā PD, ietekmējot mikroglia šūnu aktivāciju, T17 šūnu infiltrāciju un T šūnu diferenciāciju līdz T17 [136].

Zarnu mikrobiotas izmaiņas

PD pacientiem tika aprakstīta izmainīta zarnu mikrobiota, un tai bija arī spēcīgs potenciāls izraisīt motoriskos defektus un neiroiekaisumus PD modelī [137]. Turklāt zarnu mikrobiota var izraisīt T17 diferenciāciju [37].

Tāpēc specifiskās T17 šūnas un to loma, kas vērsta pret zarnu mikrobiotu, var iedvesmot zarnu imūnmodulējošu terapeitisko metožu attīstību PD pacientiem [129].

Stratēģiskā terapija, kas vērsta uz IL-17A

Eksperimentālajā fāzē anti-T17 terapeitisko PD var iegūt, izmantojot kodolreceptoru agonistus, tostarp peroksisomu proliferatora aktivētu gamma receptoru (PPAR) un aknu X receptoru (LXR), kas, kā zināms, negatīvi regulē T17 šūnu diferenciāciju [138]. , 139].

Šiem agonistiem var būt terapeitiskas perspektīvas PD, jo tie efektīvi inhibē PD patoloģiju [140]. Turklāt anti-IL-17A neitralizējošā antiviela izrādījās efektīva PD izpausmju mazināšanā PD žurku modelī [68].

Th17 šūnas un IL-17A ALS gadījumā

ALS ir neirodeģeneratīvs traucējums, kam raksturīga progresējoša augšējo un apakšējo motoro neironu (MN) deģenerācija, kas izraisa muskuļu vājumu un paralīzi.

Par T17 iespējamo iesaistīšanos ALS liecina netieši pierādījumi. Pētījumi ir parādījuši paaugstinātu IL-17 līmeni serumā un CSF pacientiem ar ALS, un šūnu modelī IL-17 ražošanu pārregulēja kultivētas perifēro asiņu mononukleārās šūnas [141, 142].

ALS pacientiem serumā bija augstāka IL-17A ekspresija nekā kontroles grupā, kas liecina par lielāku ALS pacientu neaizsargātību pret IL-17A izraisītiem bojājumiem.

ALS pacientiem imūnprofils perifērajās asinīs tika novirzīts uz T1/T17 šūnu mediētu pro-iekaisuma imūnreakciju, un T1 un T17 šūnas bija mēreni negatīvi korelētas ar slimības smagumu, ko novērtēja pēc piespiedu vitālās spējas un pārskatītās ALS funkcionālās vērtēšanas skalas (ALSFRS). -R) [143].

Tika konstatēts, ka ALS pacientu muguras smadzenes ir infiltrētas ar IL-17A-pozitīvām CD8 šūnām un IL-17A-pozitīvām tuklo šūnām. Mononukleārās šūnas, kas apstrādātas ar agregētu superoksīda dismutāzes-1(SOD-1) proteīnu, var izraisīt IL-6, IL-23 un IL-1 ekspresiju, kas var būt atbildīgs par IL{10}}A indukciju [144].

IL-17A var būt saistīta ar hronisku iekaisumu ALS gadījumā, un tā varētu būt jauna terapeitiska pieeja, ko izraisa iekaisuma citokīnu imūnmodulācija.

Stratēģiskā terapija, kas vērsta uz IL-17A

Nesenā pētījumā tika izstrādāta cilvēka inducētu pluripotentu cilmes šūnu (hiPSC) MN un T17 šūnu kopkultūras sistēma, kas iegūta no ALS pacientiem, MS pacientiem un veselām kontrolēm.

Viņi atklāja, ka T17 šūnas no MS pacientiem izraisīja smagu MN deģenerāciju, un IL-17A izraisīja MN dzīvotspējas un neirīta garuma samazināšanos atkarībā no devas. Turklāt, neitralizējot IL-17A un anti-IL-17A receptorus, tika novērsta šī IL-17A kaitīgā ietekme [143].

Secinājumi

2021. gadā mēs salīdzinājām 761 vecuma un dzimuma veselīgas kontroles grupu ar 761 PD pacientu un atklājām, ka CD4/CD8 attiecība PD pacientiem bija augstāka nekā veseliem kontroles pacientiem, un CD4+ T šūnu procentuālais daudzums bija negatīvi korelēts ar Hoehn and Yahr (H&Y) posms[145].

Tomēr mēs nesalīdzinājām CD4+ T šūnu apakštipus.

Lai gan TH17/IL-17Aon AD vai PD funkcija joprojām ir pretrunīga un TH17/IL-17A mehānisms joprojām nav skaidrs, jaunākā pētījuma rezultāti par IL-17A mērķtiecīgu ārstēšanu joprojām ir spēkā, tāpēc IL-17A patoģenēze un mērķtiecīga terapija neirodeģeneratīvās slimībās joprojām ir izpētes vērta.

Saīsinājumi

AD: Alcheimera slimība; PD: Parkinsona slimība; ALS: amiotrofiskā laterālā skleroze; CNS: Centrālā nervu sistēma; TH17: T palīgs 17; IL-17A: interleikīns-17A;TGF-: transformējošais augšanas faktors-; ROR: Retinoic orfhan receptor; CTLA: citotoksiskais T-limfocītu antigēns; TCR: T-šūnu receptors; NKT: dabiskais slepkava T; ILC3: 3. grupas iedzimtas limfoidās šūnas; CXCL: CXC motīva ligands; G-CSF: granulocītu koloniju stimulējošais faktors; AS: ankilozējošais spondilīts; RA: Reimatoīdais artrīts;SLE: Sistēmiskā sarkanā vilkēde; IBD: iekaisīga zarnu slimība; MS: multiplā skleroze; EAE: eksperimentāls autoimūns encefalomielīts; CSF: smadzeņu šķidrums; BBB: asins-smadzeņu barjera; A: amiloīds-; FTD: frontotemporālā daivas deģenerācija; APP/PS1: amiloīda prekursora proteīns/presenilīns1;LPS: lipopolisaharīds; Tg: transgēns; SAL: Salidrosīds; SAMP8: Senescenceaccelerated peles tendence 8; TJ: cieši krustojumi; GM-CSF: Granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošais faktors; TNF-: audzēja nekrozes faktors-alfa; IFN: gamma interferons; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-termināla kināze; JKAP: ar C-Jun N-termināla kināzes (JNK) ceļu saistītā fosfatāze; GAA: Acidalfa-glikozidāze; BACE1: Beta-vietas APP šķelšanas enzīms 1; DA: dopamīnerģisks; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: Mitohondriju caurlaidības pārejas poras; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: trakumsērgas vīrusa glikoproteīna (RVG) peptīdu modificēta eksosoma (EXO) kurkumīna/fenilborskābes poli(2-(dimetilamino)etilakrilāta) nanodaļiņu/mazu traucējošu RNS mērķauditorijas atlaseSNCA; DRD2: Dopamīna 2 receptors; NFκB: kodolfaktors-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: ar limfocītu funkciju saistīts antigēns-1/starpšūnu adhēzijas molekula-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: ar leicīnu bagāta atkārtota kināze 2; aVNS: auss vagusa nerva stimulācija; bvPLA2: bišu indes (BV) fosfolipāze A2; rTMS: atkārtota transkraniālā magnētiskā stimulācija; HMGB1: augstas mobilitātes grupas proteīns B1; PPAR: peroksisomu proliferatoru aktivizēts receptorgamma; LXR: aknu X receptors; MN: motori neironi; ALSFRS-R: pārskatīta amiotrofiklaterālās sklerozes funkcionālā novērtējuma skala; SOD-1: superoksīda dismutāze.

Pateicības

Paldies atsauču autoriem

Autoru ieguldījums

Visi autori piedalījās raksta izstrādē vai tā kritiskā pārskatīšanā, lai iegūtu svarīgu intelektuālo saturu. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Finansējums

Šis pētījums tika atbalstīts ar Ķīnas Nacionālās galvenās pētniecības un attīstības programmas dotāciju (granta Nr. 2017YFC09007703), stipendiju no zinātnes un tehnoloģiju plānošanas projekta Sičuaņas provincē (dotācijas Nr. 2020YJ0281), dotāciju no 1,3,5 projekts izcilības disciplīnām Rietumķīnas slimnīcas Sičuaņas universitātē (granta Nr. ZYJC18038) un kadru veselības aprūpes projekts Sičuaņas provincē (granta Nr. 2019-112).

Datu un materiālu pieejamība

Nē.

Deklarācijas

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai

Nav piemērojams.

Piekrišana publicēšanai

Visi autori piekrita publicēšanai.

Konkurējošas intereses

Autori nedeklarē nekādas konkurējošas intereses.

Sīkāka informācija par autoru

Autors sniedz detalizētu informāciju1 Neiroloģijas nodaļa, Rietumķīnas slimnīca, Sičuaņas universitāte, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Čendu, Sičuaņa, Ķīna. 2Vadības centrs, Rietumķīnas slimnīca, Sičuaņas universitāte, Čendu, Sičuaņa, Ķīna. 3. Valsts galvenā mutes slimību laboratorija, Nacionālais mutes slimību klīnisko pētījumu centrs, Periodontijas nodaļa, Rietumķīnas stomatoloģijas slimnīca, Sičuanas Universitāte, Čendu, Sičuaņa, Ķīna. 4 Neiroloģijas nodaļa, Čuncjinas Medicīnas universitātes otrā saistītā slimnīca, Čuncjina, Ķīna.

Atsauces

1. Hammond TR, Marsh SE, Stīvenss B. Imūnā signalizācija neirodeģenerācijā. Imunitāte. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Kā neiroiekaisums veicina neirodeģenerāciju. Zinātne. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: galvenais citokīns neirodeģeneratīvās slimībās. Priekšējie novecošanās neirozi. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Publicēts 2020. gada 29. septembrī).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR u.c. Interleikīnu 17-ražojošās CD4+ efektor T šūnas attīstās, izmantojot ciltsrakstu, kas atšķiras no T helpertype 1 un 2 līnijas. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO u.c. Atsevišķa CD4 T šūnu līnija regulē audu iekaisumu, ražojot interleikīnu 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L u.c. Seruma amiloīda A proteīni inducē patogēnas Th17 šūnas un veicina iekaisuma slimību [publicēta korekcija parādās Cell. 2020;183(7):2036–9]. Šūna. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W u.c. Savstarpēji attīstības ceļi patogēno efektoru TH17 un regulējošo T šūnu ģenerēšanai.Daba. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB u.c. Augšanas faktora-beta transformācija izraisa T(H)17 līnijas attīstību. Daba.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF, ņemot vērā iekaisuma citokīnu vidi, atbalsta IL-17-ražojošo T šūnu de novodiferenciāciju. Imunitāte. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Džou L., Ivanovs II, Spolskis R u.c. IL-6 ieprogrammē T(H)-17 šūnu diferenciāciju, veicinot IL-21 un IL-23 ceļu secīgu iesaistīšanos. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ u.c. Agrīnas Th17 šūnu diferenciācijas kritiskā regulēšana ar interleikīna-1 signālu palīdzību. Imunitāte. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M u.c. IL-17-radošo T šūnu likteņa kartēšana iekaisuma reakcijās. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com