NEDD4 HECT E3 ubikvitīna ligāžu apakšģimenes loma neiroizveidē un neirodeģenerācijā 3. daļa

Oksidatīvais stress un apoptotisko ceļu aktivizēšana ir iesaistīta daudzu neirodeģeneratīvu slimību patofizioloģijā.

Attiecības starp oksidatīvo stresu un atmiņu ir piesaistījušas plašu zinātnieku uzmanību. Oksidatīvais stress ir neizbēgama fizioloģiska parādība dzīvos organismos. To izraisa pārmērīga brīvo radikāļu, skābekļa jonu un citu oksidatīvo vielu veidošanās organismā, kas izraisa nelīdzsvarotību redoksstāvoklī organismā, tādējādi radot oksidatīvus bojājumus bioloģiskajām makromolekulām, šūnu membrānām utt. Var pasliktināt dažādas fizioloģiskas funkcijas, tostarp atmiņu. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka atbilstošs oksidatīvais stress labi ietekmē atmiņu.

Pirmkārt, oksidatīvais stress var aktivizēt antioksidantu aizsardzības mehānismu smadzeņu šūnās, veicināt to vielmaiņu un uzlabot nervu šūnu dzīvotspēju un pielāgošanās spēju.

Otrkārt, mērens oksidatīvais stress var arī veicināt labvēlīgo vielu sintēzi smadzeņu šūnās un uzlabot nervu šūnu savienojumu un stabilitāti. Piemēram, nepārtraukta labvēlīgu vielu, piemēram, antioksidantu enzīmu un karstuma šoka proteīnu sintēze uzlabos neironu pašatjaunošanās spēju, tādējādi uzlabojot mācīšanās un atmiņas funkcijas.

Visbeidzot, oksidatīvais stress var arī aktivizēt dažus gēnus, kas saistīti ar šūnu izdzīvošanu un diferenciāciju, veicināt šūnu reģenerāciju un atjaunošanos, un tādējādi tas var būt liels ieguvums kognitīvo spēju un atmiņas veicināšanā.

Īsāk sakot, mērens oksidatīvais stress var palīdzēt uzlabot izziņas un atmiņas spējas, un tas ir jāuztver nopietni un jāizmanto racionāli. Tomēr jāuzsver, ka pārmērīgs oksidatīvais stress nenāk par labu veselībai. Tāpēc ikdienas uzturā jālieto vairāk antioksidantu, vienlaikus pievēršot uzmanību arī hronisku slimību rašanās mazināšanai un veselīga dzīvesveida saglabāšanai. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Oksidatīvais stress rada reaktīvas radikālskābekļa sugas (ROS), kas izraisa proapoptotisko faktoru ekspresiju. Alcheimera slimība (AD), PD un ALS ir saistīta ar pavājinātu insulīna/insulīna augšanas faktora (IGF)-1 signalizāciju [105].

IGF-1 degradāciju veic ubikvitīna-proteasomu sistēma (UPS), un NEDD4-1 ir galvenā loma šajā procesā. NEDD4-1 regulē dažādi neirotoksīni, kas izraisa oksidatīvo stresu neironos, izraisot IGF-1 degradāciju UPS. Paaugstināta NEDD4-1 ekspresija tika konstatēta AD, PD un HD pacientu smadzeņu audos, kā arī ALS pacientu un mutantu SOD1 peļu muguras smadzeņu audos.

NEDD4-1 pazemināta regulēšana/inaktivācija izglāba neironus no nāves, ko izraisīja cinkotoksicitāte [106]. NEDD4-1 ir saistīts arī ar citiem proteīniem, kas ir īpaši svarīgi šūnu stresa reakcijas (HSF-1) un apoptozes (NDFIP1) regulēšanā.

Karstuma šoka transkripcijas faktors-1 (HSF-1) ir galvenais stresa transkripcijas faktors, kas aktivizē gēnu, kas kodē chaperonus un anti-apoptotiskos proteīnus. Tiek uzskatīts, ka tā disregulācija ir saistīta ar neirodeģenerāciju, īpaši -sinukleinopātiju. Neproteotoksiska stresa apstākļi, ko izraisa -sinukleīns, NEDD4-1 ir E3 ligāze neironos, kas ubikvitinē HSF-1 tālākai noārdīšanai, ko veic proteasoma.

Nenormāla HSF-1 degradācija, iesaistot NEDD4-1, varētu būt svarīgs molekulārais galvenais mehānisms, kas ir sinukleinopātijas un plašas neirodeģenerācijas pamatā [107]. NEDD4-1 mijiedarbojas arī ar NDFIP1 (NEDD4 ģimenes mijiedarbības proteīnu), kas ir transmembrānas proteīns ar aizsargājošu lomu PD šūnu modelī, palīdzot samazināt apoptozi un uzlabot šūnu izdzīvošanas līmeni. Šī saistīšanās rada uzlabotu NDFIP1 ekspresiju [108].

NEDD4-1 zudums ir saistīts ar RTP801 līmeņa paaugstināšanos, proapoptotisku proteīnu, kas ir pietiekams un nepieciešams, lai izraisītu neironu nāvi PD šūnu un dzīvnieku modeļos [109]. SMURF1 un SMURF2 ir citas HECT E3 ligāzes ar saitēm uz apoptotiskiem ceļiem.

SMURF1 ir aprakstīts kā ar Hirano ķermeni (HB) saistīts proteīns [110]. HB vispirms tika novērots pacientiem, kuri cieš no ALS un PD, un pēc tam ar AD. SMURF1 pārregulē pro-iekaisuma citokīni, kuriem ir nozīme apoptozē CNS bojājuma gadījumā [111].

Ir arī pierādīts, ka tas inhibē p53-mediētu apoptozi, stabilizējot MDM2-MDMX kompleksu, kas ubikvitinē p53, izraisot barības degradāciju [51]. SMURF2 ir aprakstīts kā negatīvs TGF-signalizācijas regulators, kas ir galvenais apoptozes regulēšanas dalībnieks.

Ārstēšana ar karbamāta pesticīdu karbofurānu izraisa neirodeģenerāciju, palielinot TGF signālu pārraidi ar ievērojamu SMURF2 pazemināšanos [112]. TGF-signalizācija ir palielināta, īpaši AD, PD un ALS pacientiem [113].

Vēl viens nozīmīgs apoptozes faktors ir p53 proteīns. p53-mediētā apoptoze ir tieši iesaistīta procesos, kas izraisa neirodeģenerāciju. Interesanti, ka HECT E3 NEDL1 pastiprina p53-mediēto apoptozi [114].

Glutamāts ir visizplatītākais ierosinošais neirotransmiters centrālajā nervu sistēmā. AD gadījumā kognitīvā pasliktināšanās ir saistīta ar sinaptiskiem traucējumiem, ko izraisa amiloīda prekursoru proteīna šķelšanās par patogēno peptīdu amiloidu-(A) [115]. A samazina jonotropā glutamāta receptora AMPA-R apakštipu pie membrānas.

Precīzi molekulārie mehānismi, kas izraisa šo samazināšanos, joprojām nav skaidri; tomēr kultivētos neironos ar A izraisītu sinaptisko disfunkciju tika identificēta nozīme ubikvitinācijā, ko mediē NEDD4-1 uz AMPA-R.

Ir zināms, ka NEDD4-1 ir vērsta uz AMPA-R, un A veicina tā piesaisti, tādējādi palielinot sinaptisko receptoru ubikvitināciju un degradāciju [116]. HECT E3 NEDD4-2 ir iesaistīts BEST1( ubikvitinācijā un degradācijā). bestrofīns-1), kalcija aktivēts hlorīda kanāls, kas izteikts neironu un astrocītu virsmā [117].

BEST1 ir saistīta ar glutamāta un GABA izdalīšanos, kas saistīta ar neironu uzbudināmības un sinaptiskās transmisijas modulēšanu patoloģiskos apstākļos, piemēram, neiroiekaisumos un neirodeģenerācijā.

Vēl viena saikne ir plaši aprakstīta starp glutamātu un neirodeģeneratīvām slimībām: glutamāta eksitotoksicitāte. Pārmērīgs glutamāta daudzums sinapsēs ir toksisks un ir saistīts ar AD, ALS un HD. Disfunkcionāli glutamāta transporteri veicina šo eksitotoksicitāti [118].

HECT E3 NEDD{1}}var būt starpnieks glutamāta transportētāju ubikvitinācijā in vitro un in vivo PD modeļos [119]. Ar MPP+ (1-metil-4-fenilpiridīniju) apstrādātajos astrocītos ubikvitināto (Ub) glutamāta transportētāju GLT-1 līmenis ir paaugstināts, savukārt ne-Ub GLT-1 līmenis ir samazināts.

To maina ar siRNA starpniecību NEDD4-2 notriekšana. Līdzīgi rezultāti tika iegūti MPTP peles modelī PD (1-metil-4-fenil-1,2,2,6-tetrahidropiridīns). NEDD4-2 notriekšana šajā peles modelī uzlabojās kustību traucējumi [120].

6. Secinājumi un nākotnes perspektīvas

Ubikvitīna ceļš ir galvenais faktors olbaltumvielu homeostāzes regulēšanā un daudzu proteīnu aktivitātē. Šī ceļa, kas sastāv no daudziem enzīmiem un īpaši E3 ligāzēm, atcelšana izraisa neironu attīstības un funkcijas defektus, izraisot neirodeģeneratīvas slimības (3. attēls).

Šajā darbā mēs esam snieguši pirmo pārskatu par konkrētas smadzenēs izteikti izteiktas E3 ligāžu apakšģimenes, E3 HECT ubikvitinligāžu NEDD4 apakšģimenes, funkcijām un regulēšanu. Tā ir vislabāk raksturotā 28 HECT tipa enzīmu apakšgrupa [121].

Šīs NEDD4 apakšģimenes 9 locekļi ir bijuši ļoti konservēti zīdītāju evolūcijas laikā, kā arī tiem, kas nav zīdītāji, piemēram, Caenorhabditis elegans vai Drosophila. Raugā Saccharomyces cerevisiae un Schizosaccharomyces pombe ir konstatētas tādas pašas olbaltumvielas struktūras un domēni kā NEDD4 proteīniem [17].

Ir zināms, ka NEDD4 apakšgrupas E3 enzīmi ir ļoti izteikti CNS.

Jaunākie pētījumi liecina, ka tiem ir daudzveidīga un svarīga loma neironu attīstībā un darbībā. Viņi piedalās arī šūnu procesos, kas saistīti ar šūnu izdzīvošanas un ieprogrammētas šūnu nāves regulēšanu (3. attēls).

Ģenētiskie pētījumi ir parādījuši, ka daži no gēniem, kas kodē šos enzīmus, ir mutēti īpaši neiroloģiskās attīstības un neirodeģeneratīvās slimībās. Ļoti iespējams, ka turpmākie ģenētiskie pētījumi, izmantojot nākamās paaudzes sekvencēšanu lielām pacientu grupām, parādīs šīs E3 saimes iesaistīšanos citās CNS patoloģijās. Ir zināms, ka neirodeģeneratīvās slimības ir ar vecumu saistītas slimības.

Vecums var izraisīt izmaiņas ubikvitīna ceļa enzīmu koncentrācijā un aktivitātē. Izmaiņas aktivitātē var izraisīt pēctranslācijas modifikācijas (PTM), piemēram, deamidācija.

Patiešām, tiek uzskatīts, ka deamidācija ir molekulārais pulkstenis olbaltumvielu apmaiņai un var izraisīt olbaltumvielu denaturāciju vai agregāciju [122]. NEDD4 ģimenes ubikvitinligāžu deamidācijas ietekme, tāpat kā fosforilēšana, ir nopietni jāizpēta.

To koncentrācijas vai aktivitātes izmaiņas var ietekmēt šūnu procesus un izraisīt neirodeģenerāciju. NEDD4 regulējošie mehānismi ir diezgan daudzveidīgi, kā redzams iepriekš. Tas paver interesantas iespējas izstrādāt terapiju, kas ļautu modulēt (bloķēt, samazināt vai palielināt) to darbību.

Mēs varētu mērķēt uz fermentatīvās aktivitātes regulēšanas proteīnu domēniem, piemēram, HECT enzīmu domēnu un mijiedarbības ar ligandiem domēnu. Dažas molekulas jau ir izstrādātas, lai iedarbinātu NEDD4 proteīnus, piemēram, pretvēža zāles Bortezomib, kas mijiedarbojas ar vairākiem NEDD4 apakšģimenes proteīniem [123].

Klomipramīns, zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, īpaši bloķē NEDD4 niezes HECT katalītisko aktivitāti [124]. NEDD4 apakšģimene ir kļuvusi par lielu interesi tiem, kas interesējas par fizioloģiskajiem un patofizioloģiskajiem procesiem CNS.

Ņemot vērā šīs apakšģimenes proteīnu funkciju daudzveidību un nozīmi neironos un iespēju izstrādāt terapeitiskus līdzekļus, kas īpaši vērsti uz tiem, ir nepieciešami turpmāki pētījumi par šīm konkrētajām ligaāzēm.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, SH, PV un CRA; metodoloģija, SH, PV un CRA; validācija, SH, PV un CRA; rakstīšanas-oriģināla uzmetuma sagatavošana, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB un CRA; rakstīšana-recenzēšana un rediģēšana, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; uzraudzība, PV un CRA; projektu administrēšana, PV un CRA; finansējuma iegūšana, PV un CRA Visi autori ir izlasījuši manuskripta publicēto versiju un piekrituši tai.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Pateicības: Šo pētījumu atbalstīja Inserma Tūres universitāte un fonds ARSLA, Francija. SH atzīst finansiālu atbalstu no reģiona centra Val deLoire (stipendiāts).

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Gilbert, SL; Dobyns, PB; Lāns, BT Ģenētiskās saiknes starp smadzeņu attīstību un smadzeņu evolūciju. Nat. Ženē kundze. 2005, 6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A.; Džoši, V.; Amanulla, A.; Mišra, R.; Arora, N.; Prasads, A.; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases NeirobiologicalMechanisms: Development to Degeneration. Priekšpuse. Mol. Neirosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Proteostāzes tīkls un tā novecošanas samazināšanās. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Neironu homeostāzes neveiksmes rezultātā rodas izplatīti neiropsihiatriski fenotipi. Daba 2008, 455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Van, C.; Dongs, K.; Van, Y.; Pengs, G.; Dziesma, X.; Yu, Y.; Šens, P.; Cui, X. Integrējot HECW1 ekspresiju klīniskajos indikatoros, ir augsta precizitāte, novērtējot pacientu ar skaidru šūnu nieru šūnu karcinomu prognozi. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Svateks, KN; Komander, D. Ubiquitin modifikācijas. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kvona, YT; Ciechanover, A. Ubikvitīna kods ubikvitīna-proteasomu sistēmā un autofagijā. Tendences Biochem. Sci. 2017, 42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com