NEDD4 HECT E3 ubikvitīna ligāžu apakšģimenes loma neirodeģenerācijā un neirodeģenerācijā, 2. daļa

HECT, C2 un WW domēni, kas satur E3 ubikvitīna proteīna ligāzi 1 (HECW1) un 2 (HECW2), kas pazīstami arī kā NEDD4-, piemēram, ubikvitīna proteīna ligāze 1 (NEDL1) vai 2 (NEDL2), ir jaunākie atklātie domēni. NEDD4 apakšsaimes locekļi.

Nepārtraukti attīstoties biotehnoloģijai, cilvēki arvien vairāk interesējas par attiecībām starp šūnu proteīniem un atmiņu. Pētījumi liecina, ka olbaltumvielas ir visvienkāršākā biomolekula šūnās un tai ir svarīga loma dažādos cilvēka ķermeņa audos un orgānos, un tā ietekmi uz atmiņu nevar ignorēt.

Olbaltumvielas cilvēka organismā pastāv dažādās formās, no kurām svarīgākās ir neironu proteīni. Neironu proteīni ir proteīnu klase, kas lielos daudzumos pastāv neironos un ir svarīga neironu aktivitātes sastāvdaļa. Pētījumi liecina, ka pastāv cieša saikne starp neironu proteīniem un atmiņu. Neironu proteīnu sintēze un degradācija ir atmiņas pamats. Tikai tad, ja proteīnu sintēzes ātrums šūnā ir ātrāks par degradācijas ātrumu šajā procesā, var veidot un saglabāt labas atmiņas. Tāpēc neironu proteīnu stabilitātes saglabāšana ir ļoti svarīga cilvēku atmiņai.

Papildus neironu proteīniem atmiņu var ietekmēt arī citi ķermeņa proteīni. Piemēram, no ATP atkarīgā proteīnkināze (AMPK) šūnu enerģijas metabolisma ceļā ir galvenais intracelulārās enerģijas metabolisma regulators. Pētījumi liecina, ka AMPK aktivitātes veicināšana var palielināt proteīnu sintēzes ātrumu smadzeņu audos, tādējādi uzlabojot atmiņu.

Tajā pašā laikā, patērējot dažus pārtikas produktus, kas bagāti ar augstas kvalitātes olbaltumvielām cilvēka organismā, var arī veicināt olbaltumvielu sintēzes ātrumu šūnās, tādējādi uzlabojot atmiņu. Piemēram, ar olbaltumvielām bagātas zivis, gaļa, olas un citi pārtikas produkti var nodrošināt cilvēka ķermenim augstas kvalitātes olbaltumvielas.

Rezumējot, pastāv cieša saikne starp šūnu proteīniem un atmiņu. Neironu proteīnu stabilitātes saglabāšana un olbaltumvielu sintēzes ātruma veicināšana šūnās ir ļoti svarīga cilvēku atmiņas uzlabošanai. Mums vajadzētu pievērst uzmanību diētai, ēst pārtiku, kas bagāta ar augstas kvalitātes olbaltumvielām, un stiprināt fiziskos vingrinājumus, lai palielinātu šūnu vielmaiņas ātrumu, kas palīdzēs uzlabot mūsu atmiņas līmeni. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Funkcionālie pētījumi par šiem diviem proteīniem tikai sākas. NEDL1 ir iesaistīts Wnt signalizācijas ceļā, izmantojot Dishevelled-1 (Dvl1) ubikvitināciju un degradāciju [5,52,53].

Jaunākie atklājumi apstiprina, ka NEDL1 ir iesaistīts arī TGF signalizācijas ceļā, izmantojot Smad4 ubikvitināciju [54]. Šķiet, ka šie divi proteīni HECW1 un HECW2 traucē dažādus fizioloģiskus mehānismus, piemēram, zarnu nervu sistēmu un nieru attīstību [55, 56].

Kā aprakstīts iepriekš, NEDD4 E3 ligāžu apakšģimeni var regulēt dažādos veidos. Šie fermenti var saistīties ar dažādiem proteīniem, mijiedarbojoties ar to trim domēniem, izraisot pozitīvu vai negatīvu regulējumu. Pozitīvas regulēšanas piemērs ir adaptorproteīnu, piemēram, Smads, darbība, kas atvieglo TGF-beta ceļa ātruma apakšgrupu saistīšanos ar diviem SMURF proteīniem, NED, D4-2, WWP1 un ITCH ligāzēm. [47,57–61].

NEDD4 saimes proteīnu 1. un 2. proteīns (NDFIP1 un NDF atvieglo ITCH un NEDD4-1 darbību [62,63]. WW linkeru peptīdi, nelielas sekvences starp diviem WW reģioniem, mijiedarbojas ar HECT katalītisko domēnu šajās E3 ligāzēs, kā rezultātā NEDD4 apakšģimenes proteīnu pašregulācijai Šīs mijiedarbības novērš katalītiskā domēna aktivitāti un dažreiz veicina autoubikvitināciju [64].

NEDD4 apakšģimenes locekļus var regulēt arī ar pēctranslācijas modifikācijām. Mēs jau minējām, piemēram, NEDD4-2 fosforilēšanu. Pētījumos tika novērota arī SMURF2 SUMOilācija un SMURF ligāžu, I, TCH, NEDL1 un NEDL2 nedilēšana [65].

4. NEDD4 E3 ligāzes neiroizveidē

Daudzi pētījumi apstiprina, ka E3 ubikvitīna ligazēm ir izšķiroša nozīme CNS attīstībā, sākot no cilmes šūnu un priekšteču proliferācijas līdz neironu diferenciācijai, nobriešanai un funkcionēšanai [2,66].

Šķiet, ka NEDD4 apakšģimenes locekļi ir aktīvi iesaistīti šajos dažādos CNS attīstības posmos. CNS attīstības pirmais posms ir nediferencētu smadzeņu šūnu proliferācija. Šajā posmā ir spēcīgi iesaistīti vairāki šūnu signalizācijas ceļi, piemēram, kaulu morfoģenētiskais proteīns BMP, TGF- un Wnt signalizācijas ceļi, kurus visus daļēji regulē HECT E3 SMURF1 un SMURF2, kā aprakstīts iepriekš [48, 57, 67].

Ir zināms, ka NEDD4-1 veicina šūnu proliferāciju [68], tāpat kā WWP2, kura klusēšana ievērojami samazina šūnu proliferācijas ātrumu in vitro [69]. NEDD4-1 ar savu trešo WW domēnu saistās ar FGFR1 nekanonisko secību (ne-PY motīvu), kā rezultātā notiek tā ubikvitinācija [70].

FGF/FGFR1 (fibroblastu augšanas faktors/receptors 1) signalizācijas ceļš sastāv no vēl viena svarīga CNS attīstības ceļa. Tas ir nepieciešams, piemēram, hipokampu augšanai centrālajā nervu sistēmā, jo tas veicina hipokampu priekšteču un cilmes šūnu proliferāciju attīstības laikā pelēm [71]. Neironu cilmes šūnu kopuma uzturēšanai un pašatjaunošanai ir nepieciešams arī Hedgehog signalizācijas ceļš.

Hedgehog transkripcijas faktora Gli1 mērķis ir proteīns Numb, lai veiktu ITCH atkarīgu ubikvitināciju, kas nomāc Hedgehog signālu [72]. Interesanti atzīmēt, ka ITCH saīsinātās mutācijas ir identificētas bērniem ar multisistēmiskām autoimūnām slimībām, dismorfiskām pazīmēm, relatīvu mac, mikrocefāliju un neiroloģiskās attīstības anomālijām, tostarp attīstības aizkavēšanos un kognitīviem traucējumiem [73].

Otrajā CNS attīstības stadijā notiek smadzeņu un muguras smadzeņu šūnu migrācija un to diferenciācija specifiskos neironos un glia šūnās. WWP1 un WWP2 izsitumu rezultātā rodas aksonu defekti – dendrīta polaritāte piramidālajos neironos un aberrants laminārais garozas sadalījums, kas parāda, ka šīs NEDD4-līdzīgās E3ligāzes ir būtiskas pareizai jaunattīstības neironu polarizācijai [74].

SMURF1, regulējot Rho GTPāzi, veicina neirīta izaugšanu [75]. Turklāt tā fosforilēšana uz treonīna 306, ko veic proteīna kināze A, veicina aksonu veidošanos. Šīs fosforilācijas novēršana izraisa izmainītu kortikālo neironu polarizāciju in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A signalizācijas ceļš regulē neirīta augšanu un arborizācijas neironus [77]. NEDD4-2 veicina arī aksonu augšanu [78]. NEDD4-2ģenētiskie varianti ir novēroti pacientiem ar periventrikulāru mezglainu heterotopiju, polimikrogiriju, makrocefāliju, aukslēju šķeltni un sindaktiliju [79], kas liecina par NEDD4-2 lomu neironu migrācijā.

HECW2 sastāv no vēl vienas svarīgas NEDD4 HECT E3 ligāzes neiroloģiskā attīstībā. Tas stabilizē p73 [80], kas ir būtisks faktors neiroģenēzē un neiroloģiskās attīstības procesā. Micelainā p73 ekspresija parāda smagas neirodeģenerācijas anomālijas ar hipokampu disģenēzi [81]. Nesen de novo mutācijas HECW2 gēnā ir identificētas stacionāra pacientiem ar neiroloģiskās attīstības slimībām, tostarp epilepsiju, intelektuālo d, efektivitāti un makrocefāliju [82–85].

Trešais CNS attīstības posms ietver neskaitāmu savienojumu veidošanos starp neironiem gan reģionos, gan starp tiem. Fosfatāzes un tenzīna homologs (PTEN) ir zināms NEDD4-1 mērķis ubikvitinācijai, kam seko degradācija.

Šķiet, ka mijiedarbība starp PTEN un NEDD{0}} ir saistīta ar sinaptisko savienojumu veidošanu. NEDD4-1 tiek ekspresēts Xenopus tīklenes ganglija šūnās, kur E3 ligāzes disfunkcija izraisa nopietnu termināla sazarojuma kavēšanu. Tiek uzskatīts, ka šo kavēšanu izraisa NEDD4-1 mediētais PTEN pazeminātais regulējums. Patiešām, PTENin disfunkcionālo NEDD4-1 šūnu samazināšanās izglāba sazarojumu defektus [86].

Interesanti, ka tika arī parādīts, ka NEDD4-1 ubikvitinēja AMPA receptorus, veicinot to endocitozi [87]. Jaunākais pētījums saistīja NEDD4-1 gēna polimorfos svilumus ar šizofrēniju un kognitīvo disfunkciju [88]. NEDD4-2 sauc par jonu kanālu un transportētāju E3 ligāzi, jo ir pierādīts, ka Xenopus oocītos tas spēcīgi kavē vairāku Nav kanālu darbību.

Kortikālajos neironos tas kontrolē nātrija intracelulāro koncentrāciju, iedarbojoties uz kanāliem, kas atkarīgi no sprieguma. Tas tika pierādīts augļa garozas neironos no NEDD4-2 deficīta pelēm [89]. Pētījums ar cilvēkiem ierosināja NEDD4-2 gēna lomu gaismjutīgā ģeneralizētā epilepsijā, taču tas vēl ir jāpierāda [90]. Kopumā līdz šim ir konstatēti trīs NEDD4 E3 ligāžu saimes gēni (IT, CH, HECW2, un NEDD4-2) ​​ir bijuši saistīti ar sindromiskiem neiroloģiskās attīstības traucējumiem.

Interesanti, ka papildus neiroloģiskās attīstības iezīmēm makrocefālija, šķiet, ir pastāvīga klīniska izpausme. Jāatzīmē, ka makrocefālija ir novērota arī neiroloģiskās attīstības traucējumos, kas saistīti ar citiem E3 ligāzes kodējošiem gēniem, piemēram, HUWE1 [91].

Kā minēts iepriekš, E3 ligāzes mijiedarbojas ar PTEN un citiem proteīniem, kas iesaistīti PI3K-AKT-mTORsignalizācijas ceļā. Patogēnie varianti vairākos šī ceļa gēnos izraisa aizaugšanas sindromus ar neiroloģiskās attīstības traucējumiem un makrocefāliju [92].

5. NEDD4 E3 ligāzes neirodeģenerācijā

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka defektubiquitīna-proteasomeroteasoma izraisa vai veicina neirodeģenerācijas pasliktināšanos dažādu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā.

Svarīga ir kļuvusi HECT E3 ligāžu (olbaltumvielu, kas izteikti ekspresē neironos un piedalās neirodeģenerācijas procesos, piemēram, proteīnu agregācijā, oksidācijā, apoptozē un glutamaterģiskās transmisijas anomālijās) lomu izpēte. Tiek uzskatīts, ka proteīnu agregātu veidošanās ir tieši saistīta ar patofizioloģiju. daudzām neirodeģeneratīvām slimībām.

Pētnieki ir minējuši TDP{0}} proteīnu agregāciju amiotrofiskajā laterālajā sklerozē (ALS), amiloalcheimera Alcheimera slimībā (AD), -sinparkinsona slimībā (PD) vai poliglutamīna paplašinātajā Hantingtinā, Hantingtona Hantingtona slimībā (HD) [93–95]. , piemēram. NEDD4-1 ir saistīts ar -sinukleīna iekļūšanu endosomālajā nodalījumā un -sinukleīna lizosomu degradācijā [96,97].

Ir arī pierādīts, ka tas aizsargā pret -sinukleīna izraisītu toksicitāti Drosophila un PD grauzēju modeļos. Pārmērīga NEDD4-1 ekspresija Drosophilabrain glābšanas-sinukleīna izraisītos lokomotoros defektos [98].

Turklāt NEDD4-1 ir iesaistīts amiloīda peptīda regulēšanā, izmantojot P-glikoproteīna ubikvitināciju [99]. ITCH loma ir norādīta arī vairākās neirodeģeneratīvās slimībās.

Tas ir atrodams ar poliglutamīnu paplašinātā ataksīna-3 perinukleāros agregātos un mijiedarbojas ar tiem. Tā pārmērīga ekspresija samazina nepareizi salocītu proteīnu agregāciju šūnās stresa apstākļos [100]. ITCH, piemēram, WWP1, cits NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, proteīns, ko kodē SPG20 gēns, kas ir mutēts iedzimtas paraplēģijas autosomāli recesīvā formā [15].

ITCH, WWP1, kā arī NEDL1 ubikvitina un ļauj ErbB4 proteīna degradācijai krūts vēža šūnu modelī [101]. Mutācijas ErbB4 gēnā, kas kodē epidermas augšanas faktora receptora locekli, izjauc neiregulīna-ErbB4 ceļu, izraisot amiotrofisko laterālo sklerozi (ALS), neirodeģeneratīvu slimību, ko raksturo augšējo un apakšējo motoro neironu zudums [102].

Neirodeģenerējošie motorneironi ALS uzrāda TDP{0}} pozitīvus agregātus, kas satur HECT E3 SMURF2 un dažus tā substrātus, Smad2/3 [103]. NEDL1 tika saistīts arī ar ALS, ko izraisīja superoksīda dismutāzes 1 (SOD1) gēna darbība.

Tā tika aprakstīta kā E3 ubikvitinligāze, kas spēj ubikvitinēt un mediēt mutanwild tipa savvaļas tipa SOD1 proteīnu proteasomu degradāciju [53]. Interesanti, ka pelēm, nospiežot cilvēka HECW1 gēnu, kas kodē NEDL1, tika novērota motoro neironu deģenerācija un muskuļu atrofija, kā novērots ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com