Terapijas attīstība mugurkaula muskuļu atrofijai: muskuļu distrofiju un neirodeģeneratīvu traucējumu perspektīvas 5. daļa

Dažiem pacientiem ir ziņots par hidrocefāliju kā potenciālu blakusparādību [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefālija attiecas uz šķidruma uzkrāšanos smadzenēs, ko izraisa cerebrospinālā šķidruma cirkulācijas vai uzsūkšanās šķēršļi. Ir daudzi hidrocefālijas cēloņi, tostarp iedzimti defekti, infekcijas, traumas, audzēji un citi faktori. Lai gan hidrocefālija var zināmā mērā ietekmēt cilvēka ķermeni, to joprojām var atbrīvot ar atbilstošu ārstēšanu.

Tajā pašā laikā daudzi cilvēki uztraucas par hidrocefālijas negatīvo ietekmi uz atmiņu. Tomēr vispārīgi runājot, hidrocefālija tieši nebojā mūsu atmiņu. Tas ir tāpēc, ka cilvēka atmiņu galvenokārt kontrolē neironi un neironu ķēdes smadzenēs. Hidrocefālija parasti izraisa tikai mugurkaula šķidruma saspiešanu ap smadzenēm, un tai nav tiešas ietekmes uz neironiem un ķēdēm smadzenēs.

Tomēr, ja hidrocefālija netiek savlaicīgi ārstēta vai ja stāvoklis ir smags, tas var izraisīt neatgriezeniskus smadzeņu darbības traucējumus. Šajā laikā parādīsies tādi simptomi kā galvassāpes, neskaidra redze un muskuļu vājums, kas ietekmēs mūsu dzīvi un darbu. Tāpēc, ja rodas tādi simptomi kā galvassāpes, reibonis, slikta dūša utt., Jums nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība, lai veiktu izmeklēšanu un ārstēšanu.

Īsāk sakot, hidrocefālija tieši neietekmē atmiņu. Tomēr, ja hidrocefālija netiek ārstēta, tā var izraisīt dažādas fiziskas problēmas un radīt neatgriezeniskus smadzeņu darbības bojājumus. Tāpēc mums vajadzētu pieņemt pozitīvu attieksmi pret hidrocefālijas ārstēšanu, savlaicīgi meklēt medicīnisko palīdzību, nevis atlikt stāvokli. Tikai tā mēs varam aizsargāt savu ķermeni un smadzenes, uzturēt labu fizisko un garīgo veselību, kā arī uzturēt labus dzīves un darba apstākļus. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

Visbiežāk sastopamās blakusparādības ir apakšējo elpceļu infekcija un aizcietējums SMA zīdaiņiem, savukārt galvassāpes, vemšana un muguras sāpes tiek novērotas arī SMA pacientiem ar vēlāku sākumu (kopsavilkumshttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

SMA pacientiem ar nozīmīgu skoliozi vai pacientiem, kuri ir saņēmuši ķirurģisku mugurkaula saplūšanu, Nusinersen intratekāla lietošana ir sarežģīta. Parasti tam ir jāizmanto datortomogrāfijas vadība, video angiogrāfijai, ultraskaņa vai alternatīvas ievadīšanas metodes, piemēram, subkutāni intratekalkatetri [199, 283, 314].

Tomēr šādas jaunas ierīces Nusinersen administrācijai līdz šim nav apstiprinājušas attiecīgās regulējošās iestādes. Nezināmu iemeslu dēļ daži pacienti uz ASO reaģē labāk nekā citi [54].

Problēma ar Nusinersen/Spinraza™ ir sistēmiskās pieejamības trūkums un potenciālais efektivitātes trūkums, lai neitralizētu zema SMN līmeņa ilgtermiņa nelabvēlīgās sekas perifērajos audos. Nusinersen atjauno SMN ekspresiju tikai centrālajā nervu sistēmā. Preklīniskie dati liecina, ka SMN proteīna līmeņa atjaunošana var būt svarīga arī perifēros audos, piemēram, aknās, nierēs, muskuļos un sirdī [112, 127].

Mazo molekulu un savienošanas modifikators Risdiplam/Evrysdi™ Vēl viena iespēja atjaunot SMN proteīna līmeni, palielinot 7. eksona iekļaušanu SMN2 transkriptos, ir nelielas molekulas. Šādas mazas molekulas ir īpaši noderīgas, ja tās var šķērsot BBB.

Ja tās tiek ievadītas sistēmiski, tās var ietekmēt SMN2 gēna transkripta apstrādi perifēros orgānos. Ir pierādīts, ka šādas mazas molekulas arī modulē SMN2 splicēšanu. Tie ir biopieejami pēc iekšķīgas lietošanas un tiek izplatīti sistēmiski, tādējādi mērķējot ne tikai uz centrālo nervu sistēmu, bet arī uz perifēro nervu sistēmu un neneironiem orgāniem un audiem[217, 242, 243].

Iespējamais mazo savienojumu modifikatoru trūkums salīdzinājumā ar zālēm, kuru pamatā ir ASO, ir lielāka tieksme uz blakusefektiem [28]. Lai apietu šādus nespecifiskus efektus, tika veikta augstas caurlaidības skrīnings SMN2 savienošanas modifikatoriem, lai iegūtu optimālus kandidātus, piemēram, RO073406/RG7916 (Risdiplam)[217, 237, 242]. SMA divu peļu modeļos risdiplāms palielina SMN proteīna līmeni ne tikai CNS, bet arī perifērajos audos [237].

Šis efekts tiek panākts, stabilizējot U1:5 dupleksu SMN2 eksona 7 [39, 227, 276] 5. punktā. Neskatoties uz to, Risdiplam joprojām rada mērķa efektus vairāku citu transkriptu, piemēram, to, kas kodē STRN3, FOXM1, APLP2, MADD un SLC25A17, eksonu savienošanu [242, 276]. Ievadīšana 1 mg/kg ķermeņa svara rada spēcīgu SMN līmeņa uzlabošanos smadzenēs un četrgalvu muskuļos SMA peles modelī.

Tas neitralizē NMJ patoloģiju un samazina motoneuronu zudumu [242, 243, 276]. Augstāks Risdiplama līmenis (10 mg/kg ķermeņa svara) uzlabo paredzamo dzīves ilgumu SMAmouse modeļos līdz tādam pašam līmenim kā veseliem metiena biedriem[217].

Klīniskā līmenī šo zāļu drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums tika pārbaudīts SMA pacientiem FIREFISH pētījumā (SMA 1. tipa pacients, NCT02913482) un SUNFISH pētījumā (SMA 2. un 3. tipa pacienti, NCT02908685) [223] . FIREFISH pētījums tika izstrādāts zīdaiņa vecuma SMA kā divdaļīgs nerandomizēts atklāts pētījums, kurā tika iekļauts 41 pacients (1–7 mēneši) un tika pētīts vienu gadu.

Visiem pacientiem bija homozigota SMN1 gēna dzēšana un divas SMN2 kopijas. 29% pacientu pēc 12 mēnešu ārstēšanas varēja sēdēt neatkarīgi vismaz 5 s, sasniedzot attiecīgus motora pagrieziena punktus, un 42% varēja dzīvot bez pastāvīgas ventilācijas [55].

Ārstēšana ar Risdiplam izraisīja SMN proteīna līmeņa paaugstināšanos asinīs [19]. SUNFISH ir divdaļīgs pētījums ar SMA pacientiem ar vēlāku saslimšanu (no 2 līdz 25 gadiem), randomizēts un placebo kontrolēts.

Pirmā daļa ar 51 dalībnieku ir devas noteikšanas un drošuma panesamības pētījums, savukārt 2. daļa ar 180 SMA pacientiem ir vērsta uz efektivitāti un drošību [223]. Pēc 24 mēnešu ārstēšanas ar Risdiplamu ārstēto pacientu motorās funkcijas ievērojami pārspēja neārstētu pacientu motoriskās funkcijas.

Nav ziņots par ar ārstēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, kas izraisītu ārstēšanas pārtraukšanu vai pārtraukšanu 24-mēneša izmēģinājuma periodā (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH 2. daļa: Later-Onset SMA).

JEWELFISH pētījums (NCT030321725) tika izstrādāts kā turpmāks atklāts daudzcentru pētījums, kurā galvenokārt tika novērtēta vienreiz dienā perorālas Risdiplam lietošanas drošums un panesamība SMA pacientiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 60 gadiem, kuri iepriekš ir piedalījušies citos pētījumos, tostarp ar NCT RG78024 (NCT RG7520). Nusinersens, Olesoksīms un Onasemnogene abeparvovoec [239].

TheJEWELFISH populācija ir neviendabīga ar plašu kustību traucējumu spektru sākotnēji. Tika reģistrēti 174 SMA 2. un 3. tipa pacienti ar 3 vai 4 SMN2 kopijām, tostarp nesēdošie, bet arī staigātāji, daži no viņiem ar skoliozi un gūžas subluksāciju vai dislokāciju.

Nav ziņots par nopietnām blakusparādībām saistībā ar šo narkotiku.

Netika ziņots par oftalmoloģiskiem atklājumiem, kas saistīti ar risdiplama iedarbību [270], kā tas bija preklīniskajos pētījumos ar cynomolguspērtiķiem. Pēc 5–6 mēnešu ikdienas ārstēšanas šiem pērtiķiem tika novērota tīklenes toksicitāte, kas sastāvēja no fotoreceptoru deģenerācijas un mikrocistiskās makulas deģenerācijas (MMD) centrālajā tīklenē [242]. 2020. gada 7. augustā FDA apstiprināja Risdiplam (Evrysdi™) ar paātrinātu apzīmējumu un retu bērnu slimību prioritātes pārskatīšanas procesu [223, 276].

Dati par SUNFISH, FIREFISH un JEWELFISH liecina, ka Risdiplam ir labvēlīgs drošības profils. Šim drošības profilam ir sākts RAINBOWFISH pētījums (NCT03779334), kas koncentrējas uz pirmssimptomātiskiem SMA pacientiem, bet pacientu reģistrācija joprojām turpinās.

Tas ir daudzcentru atklāts pētījums, lai analizētu Risdiplam efektivitāti, drošību un farmakokinētiku/dinamiku zīdaiņiem vecumā no dzimšanas līdz 6 nedēļām. Risdiplāmu lieto iekšķīgi vienu reizi dienā 2 gadus, kam seko vismaz 3 gadu atklāta pagarinājuma (OLE) fāze.

RAINBOWFISH pētījums tiks pabeigts ar vismaz 5 gadu novērošanu katram reģistrētajam dalībniekam. Kopumā visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, caureja un izsitumi. Īpaši SMA zīdaiņiem ir novērotas elpceļu infekcijas, pneimonija, bronhiolīts, hipotonija, aizcietējums un vemšana (norādītashttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Vēl tiek izmeklēta cita maza molekula ar nosaukumu Branaplam. Branaplam (iepriekš zināms kā LMI070) ir piridazīna atvasinājums, kas mijiedarbojas ar SMN2 pre-mRNS un uzlabo 7. eksona iekļaušanu, lai paaugstinātu funkcionālā SMN proteīna līmeni [227, 279].

Tāpat kā Risdiplam, Branaplam var lietot iekšķīgi. Sākotnēji bija paredzēts, ka Branaplam testēs SMA tipa 1 zīdaiņiem atklātā, divdaļīgā 1./2. fāzes pētījumā (NCT02268552). Tomēr šis pētījums vēl nav uzsākts.

For more information:1950477648nn@gmail.com