Terapijas attīstība mugurkaula muskuļu atrofijai: muskuļu distrofiju un neirodeģeneratīvu traucējumu perspektīvas 1. daļa

Abstrakts

Priekšvēsture: Pēdējā desmitgadē ir pieliktas lielas pūles, lai izstrādātu un uzlabotu proksimālās spinalmuskulārās atrofijas (SMA) terapiju. Nusinersen/Spinraza™ kā antisensu oligonukleotīdu terapijas, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ kā AAV{0}}balstītas gēnu terapijas ieviešana un Risdiplam/Evrysdi™ kā neliela pre-mRNS splicēšanas molekulu modifikatora ieviešana ir noteikusi jaunus standartus. ar neirodeģenerāciju.

Proksimālā mugurkaula muskuļu atrofija (SMA) ir izplatīts ģenētisks traucējums, kas ietekmē ķermeņa nervu sistēmu, izraisot ķermeņa muskuļu pakāpenisku atrofiju un samazināšanos. Cilvēki ar SMA bieži saskaras ar daudzām fiziskām un dzīves problēmām, taču viņu atmiņa ir tikpat laba kā lielākajai daļai cilvēku.

Nav pierādījumu, ka SMA ietekmētu atmiņu. Daudziem SMA pacientiem ir uzlabota atmiņas veiktspēja, iespējams, tāpēc, ka viņiem dzīvē ir nācies saskarties ar vairākiem izaicinājumiem. SMA pacientiem ir jāatceras tāda informācija kā medicīniskie dokumenti, zāļu devas un kontrindikācijas, lai saglabātu labu veselību un dzīves kvalitāti. Viņiem arī jāsaglabā skaidrs prāts, lai tiktu galā ar ikdienas dzīves izaicinājumiem, piemēram, pārvaldīt grafikus un kārtot finanšu lietas.

Lai gan cilvēkiem ar SMA var būt nepieciešams papildu atbalsts un palīdzība, lai tiktu galā ar dzīves izaicinājumiem, ar kuriem viņi saskaras, tas nenozīmē, ka tiks apdraudētas viņu kognitīvās spējas un atmiņa. Viņu domāšanas spējas, intelekta līmenis un mācīšanās spējas ir tādas pašas kā pārējiem iedzīvotājiem, un viņi var veikt dažādus uzdevumus un aktivitātes, pieliekot pūles un atbilstošu atbalstu.

SMA pacientu ģimenēs un kopienās mums jākoncentrējas uz atbalstu un palīdzību, kas viņiem nepieciešama, lai palīdzētu viņiem tikt galā ar dažādām problēmām. Tajā pašā laikā mums ir arī pozitīvi jāskatās uz SMA pacientiem, jāsaprot viņu stāvoklis un jārespektē viņu domas un vēlmes. Cilvēkiem ar SMA ir vienlīdz spēcīgs prāts un atmiņas, un viņi arī ir jāciena un jānovērtē, lai īstenotu savus sapņus un vēlmes. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Galvenā daļa: SMA terapijas ir paredzētas, lai traucētu slimības šūnu bāzi, modificējot pre-mRNS splicēšanu un uzlabojot izdzīvošanas motorā neirona (SMN) proteīna ekspresiju, kas šajā traucējumā izpaužas tikai zemā līmenī.

Atbilstošās stratēģijas var pielietot arī citiem slimību mehānismiem, ko izraisa funkciju zudums vai funkciju mutāciju toksiska palielināšanās. SMA terapijas izstrāde balstījās uz šūnu kultūras sistēmu un peļu modeļu izmantošanu, kā arī novatoriskiem klīniskiem pētījumiem, kas ietvēra nolasījumus, kas sākotnēji tika ieviesti un optimizēti preklīniskajos pētījumos.

Tas ir apkopots šī pārskata pirmajā daļā. Otrajā daļā tiek apspriesta pašreizējā attīstība un perspektīvas attiecībā uz amiotrofisko laterālo sklerozi, muskuļu distrofiju, Parkinsona un Alcheimera slimību, kā arī šķēršļiem, kas jāpārvar, lai ieviestu uz RNS balstītas terapijas un gēnu terapiju šiem traucējumiem.

Secinājums: uz RNS balstītas terapijas piedāvā iespējas attīstīt kompleksus neirodeģeneratīvus traucējumus, piemēram, amiotrofisku laterālo sklerozi, muskuļu distrofiju, Parkinsona un Alcheimera slimību.

Pieredze, kas gūta ar šīm jaunajām zālēm SMA, kā arī pieredze AAV gēnu terapijā varētu palīdzēt paplašināt pašreizējo pieeju spektru, lai traucētu neirodeģenerācijas patofizioloģiskos mehānismus.

Atslēgvārdi: Motoneurona slimība, Neirodeģeneratīva slimība, Muskuļu slimības, Spināla muskuļu atrofija, Amiotrofiskā laterālā skleroze, Muskuļu distrofija, Alcheimera slimība, Parkinsona slimība, Klīniskā izpēte, Gēnu terapija.

Fons

Spinālā muskuļu atrofija (SMA) ir visizplatītākā nāvējoša bērnu neiromuskulārā traucējuma forma ar autosomāli recesīvu iedzimtību. To izraisa SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) gēna homozigotas funkcijas zuduma (LOF) mutācijas [170] cilvēka 5. hromosomā (5q13.2).

Tādējādi terapeitiskās pieejas līdz šim ir vērstas uz SMN izteiksmes atjaunošanu. Cilvēka 5. hromosomas īpašā arhitektūra ar otro SMN gēnu (SMN2) ir atbildīga par zemu SMN proteīna līmeni šūnās, kas nav pietiekami, lai uzturētu motoneuronu struktūru un funkciju. SMN2 atšķiras no SMN1 ar vienu C uz T pāreju eksonā 7. , kā rezultātā palielinās 7. eksona izlaišana [180 206].

Tādējādi pieejas šī eksona alternatīvas savienošanas nomākšanai un uz AAV{0}} balstīta gēnu terapija SMN proteīna ekspresijas pastiprināšanai motoneironos ir devušas panākumus motoneuronu deģenerācijas ārstēšanā šīs slimības gadījumā. Olbaltumvielu ekspresijas atjaunošana ir arī galvenais terapijas mērķis. attīstība Dišēna un Bekera tipa muskuļu distrofijās [52, 72, 155].

Pašlaik šajos traucējumos tiek pārbaudītas tus, oligonukleotīdu terapijas, kā arī gēnu terapijas. Pieredze ar šādām terapijām strauji progresē, un tas ietekmē arī citu neirodeģeneratīvu traucējumu, piemēram, amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS), terapijas attīstību.

Oligonukleotīdu terapija piedāvā ne tikai iespēju palielināt proteīnu, piemēram, SMN, ekspresiju, bet arī apspiest mutantu proteīnu ekspresiju ar patoloģisku funkciju citos neirodeģeneratīvos traucējumos.

Tas piedāvā papildu tehniskās iespējas citu neirodeģeneratīvu mehānismu iejaukšanai. Mūsu pārskatā ir apkopota SMA antisense oligonukleotīdu (ASO) un gēnu terapijas izstrāde, pamatojoties uz literatūras meklēšanu, izmantojot PubMed.gov, un publicētos datus no https://clinicaltrials.gov.

Otrajā daļā aplūkotas iespējas un izaicinājumi, kas saistīti ar šo pieeju turpmāku izstrādi citu neirodeģeneratīvu traucējumu un muskuļu distrofiju ārstēšanai.

Spinālā muskuļu atrofija (SMA): slimības mehānismi un terapijas mērķu identificēšana

Slimības prezentācija un mugurkaula muskuļu atrofijas (SMA) klasifikācija

Smagā proksimālās mugurkaula muskuļu atrofijas forma, ko sauc arī par Verdniga-Hofmaņa slimību [122, 123, 316], ir visizplatītākais monoģenētiskais letāls bērnu neiromuskulārais traucējums.

Pastāv arī vieglāka proksimālās mugurkaula muskuļu atrofijas forma, kas sākotnēji tika uzskatīta par atsevišķu neiroloģisku slimību [160]. Tomēr pēc pamatā esošā gēna defekta noteikšanas[170] kļuva skaidrs, ka abas slimības izraisa homozigota Survival Motor Neuron 1 (SMN1) gēna dzēšana cilvēka hromosomā 5q13.2.

Visām 5q-SMA formām (1.–4. tips) sastopamība ir 1/6000–10 000 visā pasaulē [77, 229, 231, 305].

SMA seko autosomāli recesīvai mantošanai. Mugurkaula motoneuronu disfunkcija un zudums ir visizteiktākās patoloģiskās pazīmes, kas izraisa vājumu un atrofiju, īpaši proksimālajās muskuļu grupās, un elpošanas mazspēju. Atkarībā no slimības sākuma un smaguma pakāpes SMA iedala četros veidos, sākot no smagākā 1. tipa līdz vidējam 2. tipam un vieglākiem. 3. un 4. tips (ar pieaugušajiem) [69, 70, 78, 230].

Šī klasifikācija galvenokārt koncentrējas uz sasniegtajiem motora pagrieziena punktiem, un trūkums ir bieža dažādu tipu pārklāšanās. Tādējādi ir ieviesta papildu klasifikācija, kas aptver arī klīniskā fenotipa dinamiskās izmaiņas pēc terapijas. Šajā jaunajā klasifikācijā tiek izdalīti nesēdošie (1.–2. tips), sēdošie (2.–3. tips) un staigātāji (3.–4. tips)[197], kas apkopoti 1. tabulā.

SMA ģenētika

Divi izdzīvošanas motoro neironu gēni: SMN1 un SMN2

Cilvēkiem ir divi SMN gēni (SMN1 un SMN2) dublētā reģionā 5q hromosomā. SMN1 homozigoti zudumi vai mutācijas izraisa SMA, savukārt SMN2 zudums parasti nav saistīts ar slimību. Evolūcijas laikā SMN gēna dublēšanās notika primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, stadijā [251]. Laboratorijas pelēm un citiem grauzējiem Smn gēns netiek dublēts[263, 264].

SMN1 un SMN2 atšķiras tikai dažos nukleotīdos. Īpaši svarīgs ir centromēriskā SMN2 pārejas ineksons no 7. C uz T, kas izraisa alternatīvu 7. eksona savienojumu. Lielākajai daļai SMN2 gēna transkriptu trūkst eksona 7-kodētu domēnu, kā rezultātā tiek iegūti tikai 5–10% pilna garuma SMN proteīna. salīdzinājums ar 100% pilna garuma SMN proteīnu no SMN1 transkriptiem (1. att.).

Tāpēc SMN2 var tikai daļēji kompensēt SMN1 zaudējumus [180, 206, 207]. Lielākajai daļai SMA pacientu ir 2–3 SMN2 kopijas. Tas ļauj šūnās ražot aptuveni 10–30% pilna garuma SMN proteīna, salīdzinot ar veselām kontrolēm ar neskartām SMN1 gēna kopijām. Tādējādi SMN2 kopijas numurs ir vissvarīgākais SMA slimības smaguma ģenētiskais modifikators [85, 319].

Lielākajai daļai smagi skarto SMA pacientu ir homozigotas SMN1 dzēšanas, turpretim lielākajai daļai SMA 2. un 3. tipa pacientu ir homozigots SMN1 trūkums, jo SMN1 gēns ir pārveidots par SMN2 [37, 318].

Gēnu konversija ir izplatīts iemesls SMN2 gēna kopiju skaita variācijām, palielinot SMN2 gēna kopiju skaitu no 2 līdz 3 vai 4 [40]. Četras SMN2 kopijas parasti rada pietiekamu funkcionālu SMN proteīnu vieglākas slimības fenotipam [85, 185] SMA 3. tipa pacientiem. Apmēram 5% SMA pacientu punktmutācijas tiek konstatētas SMN1 gēnā galvenokārt 6. un 7. eksonā [320].

Šādus gadījumus sauc par "saliktiem heterozigotiem" ar dzēšanu/konversiju vienā alēlē un punktu mutāciju otrā.

Izņemot 5q-SMA, pastāv arī citas mugurkaula muskuļu atrofijas formas, kuras var klasificēt šādās kategorijās, pamatojoties uz slimības fenotipu un ģenētisko iedzimtību: autosomāli recesīvās un autosomāli dominējošās distālās mugurkaula muskuļu atrofijas (DSMA); autosomāli dominējošas proksimālās mugurkaula muskuļu atrofijas;autosomāli recesīvas ne-5q mugurkaula un bulbaru muskuļu atrofijas; X-saistīti recesīvie SMA.

Ģenētiskie modifikatori SMA

Transkripta mēroga diferenciālās ekspresijas analīze kopējai RNS no limfoblastoīdām šūnām, kas iegūta no SMN1-deficīta brāļiem un māsām ar atšķirīgu slimības fenotipu, atklāja būtisku saistību starp slimības smagumu un Plastīna 3 (PLS3) ekspresiju [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. Gēns atrodas X-hromosomā un parādās kā SMA dzimumspecifisks modifikators. Plastinsa ir evolucionāri konservēta un darbojas kā aktīna citoskeleta modulatori.

Tus spēlē svarīgu lomu šūnu migrācijā, adhēzijā un ekso- un endocitozē[321]. Papildu ģenētiskie modifikatori SMA ir neirokalcīna delta (NCALD) un kalcineirīnam līdzīgais EF-rokas proteīns 1 (CHP1).

Abi proteīni darbojas kā Ca2+-sensori un Ca2+-saistoši proteīni [124, 143, 246].

Visi trīs SMAprotective modifikatori nav aktīvi spliceosomālo snRNP montāžā. Tā kā tie ir iesaistīti dažādu šūnu procesu modulēšanā, tostarp traucētas endocitozes glābšanā Smn deficīta šūnās un dzīvnieku modeļos [64, 124, 143, 246], šie SMA modifikatori kļuva par potenciāliem terapeitiskiem mērķiem.

For more information:1950477648nn@gmail.com