Terapijas attīstība mugurkaula muskuļu atrofijai: muskuļu distrofiju un neirodeģeneratīvu traucējumu perspektīvas 3. daļa

Muskuļu patoloģija SM

Motoneuronu un skeleta muskuļu nobriešana cieši sakrīt un ir atkarīga no šūnu kontakta savā starpā.

Motoriskie neironi ir cilvēka nervu sistēmas neironi, kas atbild par muskuļu kustības kontroli. Starp motoriem neironiem un atmiņu pastāv nedalāma saistība. Pētījumi liecina, ka piemēroti vingrinājumi var uzlabot atmiņu, savukārt fiziskās aktivitātes trūkums var ietekmēt atmiņas attīstību.

Vingrinājumi var palīdzēt smadzenēm veidot jaunus neironu savienojumus, kas var padarīt domāšanu un atmiņu efektīvāku. Piemēram, vienā pētījumā konstatēts, ka smadzeņu apgabali pēc treniņa var atbrīvot ķīmisku vielu, ko sauc par BDNF, kas veicina neironu augšanu un savienojumus un spēlē svarīgu lomu atmiņas uzlabošanā.

Turklāt vingrinājumi var arī palielināt skābekļa piegādi smadzenēm, kas vēl vairāk veicina normālu smadzeņu darbību. Viens pētījums parādīja, ka cilvēki, kuri ilgu laiku skrēja, mazāk laika pavadīja mācībās, un viņiem bija labāka atmiņa un veiktspēja.

Vingrojumi var padarīt ķermeni veselīgāku, un laba veselība arī palīdzēs smadzenēm pareizi darboties. Piemēram, vingrinājumi var palīdzēt pazemināt asinsspiedienu un holesterīna līmeni – faktorus, kas var negatīvi ietekmēt smadzenes un atmiņu.

Rezumējot, pastāv cieša saikne starp motoriem neironiem un atmiņu. Atbilstoši vingrinājumi var uzlabot atmiņu un palīdzēt mums labāk domāt un mācīties. Tāpēc mums ikdienā būtu jāveic mērenāki vingrinājumi, lai saglabātu fizisko un garīgo veselību un liktu mūsu smadzenēm strādāt elastīgāk un efektīvāk. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Lai gan muskuļu atrofiju SMA galvenokārt izraisa denervācija, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka muskuļu autonomas izmaiņas notiek arī SMA un var tieši veicināt slimības patoģenēzi. Smn komplekss ir lokalizēts sarkomēriskajos z-diskos svītrotās miofibrilās [311].

Muskuļiem specifiskas Smn nokautas peles, nesamazinot Smn ekspresiju motoneuronos, izraisa masīvu muskuļu distrofiju [47], kas nozīmē Smn proteīna acelulāro funkciju arī skeleta muskuļos.

Par līdzīgiem novērojumiem nesen ziņoja Kims et al. [151], jo muskuļiem specifiskas Smn samazināšanās peles izraisa morfoloģiskas izmaiņas miofbers un NMJ. Tas korelē ar samazinātu ex vivo spēku un traucētu kustību funkciju 6–7 mēnešu vecumā un saīsinātu dzīves ilgumu [151].

Citi pētījumi par Smn proteīna ekspresijas selektīvu atjaunošanu par 50% muskuļu satelītšūnās parādīja ievērojamu SMA fenotipa uzlabošanos pelēm [219]. Hipotēze par muskuļu specifisko slimību mehānismiem ir apspriesta arī, pamatojoties uz cilvēka SMN deficīta skeleta muskuļu paraugu morfometriskajiem pētījumiem [22, 87, 187].

Sākotnējie pētījumi, kas veikti pirms vairāk nekā 20 gadiem, jau liecina, ka 1. un 2. tipa (bet ne 3. tipa) SMA pacientu izcelsmes miošķiedras deģenerējas pēc vienas līdz trīs nedēļām kopkultūrā ar savvaļas tipa augļa žurku muguras smadzeņu eksplantiem [30]. Tas norāda, ka mioblasti un miošķiedras no 1. un 2. tipa SMA pacientiem ir ar lielāku ievainojamību un tieksmi uz šūnu nāvi.

Ir ziņots arī par skeleta muskuļu attīstības marķieru, piemēram, lēna un ātra miozīna [186] un defektīvu mioblastu saplūšanu, patoloģisku izpausmi [12, 31, 114, 190, 271]. Tādējādi šie atklājumi liecina, ka SMA mioģenēze ir aizkavēta. Kopumā šie dati liecina, ka SMN ekspresija skeleta muskuļos ir svarīga pareizai attīstībai un uzturēšanai un ka SMN līmenis nedrīkst pazemināties zem sliekšņa, kas līdz šim nav precīzi definēts.

Dati no Braun et al. [30] liecina, ka SMN proteīna līmenis varētu būt pietiekams 3. tipa SMA, bet ne 1. tipa SMA, lai gan citi pētījumi par SMN muskuļos ziņoja par pretrunīgiem efektiem [99, 137].

Muskuļiem specifiska Smn pārmērīga ekspresija smagas Smn−/− gadījumā; SMN2 peles modelis neuzrādīja labvēlīgu fenotipisku efektu [99]. Otrkārt, muskuļu specifiskā Smn notriekšana, izmantojot Myf{5}}Cre-loxP rekombinācijas sistēmu, uz SMN2/SMNΔ7 fona neizraisīja nekādus SMA simptomus[137]. Šajā pētījumā tika pētīts digitorum longus muskulis [137], muskulis, kas SMNΔ7 peles modelī parasti nav stipri denervēts [174].

Tomēr šie atklājumi apstiprina hipotēzi, ka SMN sliekšņiem var būt izšķiroša nozīme dažādos muskuļu veidos atkarībā no slimības smaguma pakāpes. Joprojām nav skaidrs, kā SMN izteiksmes līmeņi maina turpmāko dzīvi.

Varētu būt, ka ekspresijas līmenis muskuļos arī nokrītas zem kritiskā sliekšņa, kad SMN ekspresija samazinās vēlākas pēcdzemdību attīstības laikā. Tas var radīt situāciju, kurā miopātiskās slimības mehānisms var veicināt slimības fenotipu vai pat dominējošu neirogēnu muskuļu atrofiju vieglākos SMA veidos. SMN proteīna līmenis muskuļos kopumā ir daudz zemāks nekā muguras smadzenēs vai smadzenēs [50, 138], un paredzams, ka arī šie līmeņi dzīves laikā samazināsies.

Trūkst atbilstošu datu no SMA pacientiem, lai spriestu par SMN proteīna ekspresijas izmaiņām dzīves laikā.

Tas liek domāt, ka visuresoša SMN augšupregulācija, izmantojot terapeitisku pieeju ar mazu molekulu, piemēram, risdiplāmu, var labāk neitralizēt miopātisko fenotipu augstākā vecumā nekā terapeitiskā pieeja, kas ievada zāles intratekāli tikai muguras smadzenēs un smadzenēs.

Muskuļu patoloģija ne-5q-SMA

Mugurkaula muskuļu atrofija ar 1. tipa elpošanas traucējumiem (SMARD1), ko dēvē arī par DSMA1 (1. tipa distālā spinalmuskulārā atrofija), ir letāls motoneuronu traucējums, kas parasti sākas zīdaiņa vecumā un agrā bērnībā[23, 109].

SMARD1 raksturo disfunkcija un progresējoša motoneironu deģenerācija muguras smadzeņu ventrālajā ragā, kā rezultātā rodas striatālo un skeleta muskuļu šķiedru neirogēna atrofija [107]. Turklāt peles modelī galvenokārt tiek ietekmēta diafragma un sirds muskuļi. Tā rezultātā rodas jaukts fenotips, kas ietver gan primāro, gan neirogēno muskuļu deģenerāciju.

Muskuļu vājums SMARD1 pacientiem galvenokārt skar distālās muskuļu grupas, parasti sākot no apakšējām ekstremitātēm. Visizteiktākais un raksturīgākais SMARD1 simptoms ir dzīvībai bīstami elpošanas traucējumi smagas diafragmas paralīzes dēļ [107, 108, 259]. Theneiromuskulārās deģenerācijas (Nmd2J) pele ir paraugsistēma SMARD1 juvenīlajai formai [51].

Nmd2J peles patoloģiskās pazīmes ir salīdzināmas ar cilvēkiem. Tomēr muskuļu šķiedru deģenerācija diafragmā nekorelē ar motorisko aksonu zudumu frēniskā nervā [106, 158, 307]. Tas nozīmē, ka šajā spinālās muskuļu atrofijas formā ir skaidra atšķirība starp motoneuronu deģenerāciju un miopātiju.

Apstiprinātas SMA terapijas

Ievērojami sasniegumi fundamentālajos pētījumos un klīniskajos pētījumos pavēra ceļu FDA (Food and Drug Administration, ASV), kā arī EMA (Eiropas Zāļu aģentūra, ES) apstiprinātajām SMA terapijām.

Visas šīs apstiprinātās terapijas ir vērstas uz stratēģijām, kuru mērķis ir palielināt SMN proteīna ekspresiju, vai nu modulējot SMN2 splicēšanu, lai palielinātu eksona 7 iekļaušanu, izmantojot antisensu oligonukleotīdus (ASO: Nusinersen/Spinraza™) vai mazas molekulas (Risdiplam/Evrysdi™), vai vīrusu gēnu pārnesi. neskartas papildu SMN1 cDNAkopijas (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) ieviešana (2. att.).

2. attēlā ir apkopoti visi pētījumi, kas sīkāk aprakstīti un apspriesti turpmāk. Plašāku informāciju var iegūt vietnē https://clinicaltrials.gov. Visas terapijas ir izstrādātas SMA peles modeļos, un to efektivitāte ir optimizēta ar izveidotiem šūnu kultūras modeļiem.

Tādējādi tie ir veiksmes stāsts translācijas pētījumiem no pamata šūnu un molekulārās neirozinātnes modeļiem uz jaunām terapijām neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanai. Pašlaik trīs dažādas SMA terapijas, ko apstiprinājusi FDA un EMA, izmanto dažādas stratēģijas, lai uzlabotu funkcionālu, pilna garuma SMN. olbaltumvielu līmenis.

Antisense oligonukleotīdi (ASO), kas pazīstami ar nosaukumu Spinraza™, tiek injicēti intratekāli un ir paredzēti, lai kavētu 7. eksona izlaišanu SMN2 transkriptos. Mazas molekulas, piemēram, Evrysdi™, lieto iekšķīgi un modulē 7. eksona iekļaušanu līdzīgi kā ASO.

Trešā ārstēšanas iespēja ir gēnu terapija, sistēmiski intravenozi izmantojot nereplicējošu paškomplementāru adenosaistītu vīrusu 9 (scAAV9), kas inficētajās šūnās ievada SMN1 cDNS (Zolgensma™).

For more information:1950477648nn@gmail.com