Pētniecības progress tradicionālo ķīniešu augu izcelsmes zāļu ekstraktu izpētē, kas regulē ferroptozi, tādējādi uzlabojot Alcheimera slimības simptomus

Anotācija: Alcheimera slimība (AD)ir izplatīta neirodeģeneratīva slimība gados vecākiem cilvēkiem. Tās tipiskā klīniskā izpausme ir progresējoši atmiņas traucējumi. Ferroptoze, kas pēdējos gados ir kļuvusi par jaunu AD bioloģiskā mehānisma pētniecības virzienu, galvenokārt pētīja no dzelzs atkarīgu programmētu šūnu nāvi. Liels daudzums pierādījumu ir parādījis, ka AD ir cieši saistīta ar ferroptozi smadzenēs. Tomēr precīzs ferroptozes lomas mehānisms AD joprojām nav skaidrs. Viens no populārākajiem pētījumu rezultātiem liecina, ka AD var izraisīt dzelzs vielmaiņas traucējumi, lipīdu peroksidācija un aminoskābju metabolisms, tādējādi ietekmējot dzelzs jonu nogulsnēšanos smadzenēs. Līdz šim ir padziļināti pētītas dažas efektīvas ķīniešu tradicionālo augu ķīmiskās sastāvdaļas kā zāles pret AD, piemēram, Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos utt. vērsta uz ferroptozi. Šajā kontekstā šajā pārskatā sistemātiski apskatīts dzelzs metabolisms smadzenēs un ferroptozes īpašības, un galvenā uzmanība tiek pievērsta ferroptozes vielmaiņas regulēšanas mehānismam. Tikmēr šajā pārskatā tiek apspriesta saikne starp ferroptozi un AD. Turklāt tajā ir uzskaitītas iedarbīgās kompozīcijas tradicionālajos ķīniešu augos, kas var uzlabot ADferroptozes kavēšana, lai nākotnē sniegtu atsauces informāciju roptozes inhibitoru izstrādei un izpētei.

Atslēgvārdi: Alcheimera slimība;Tradicionālās ķīniešu narkotikas;Ferroptoze;Darbības mehānisms;Pārskats

AUGSTAS KVALITĀTES CISTACHES HERBA PARALŽEIMERA SLIMĪBA (AD)ĀRSTĒŠANA

Alcheimera slimība (AD)ir izplatīta neirodeģeneratīva slimība gados vecākiem cilvēkiem, kuras tipiska klīniskā izpausme ir progresējoši atmiņas traucējumi. Vācu zinātnieks Aloizs Alcheimeris 1906. gadā pirmo reizi ziņoja par gadījumu, kad vecāka gadagājuma sieviete slimoja ar hronisku progresējošu demenci. Pēc nāves autopsija atklāja smadzeņu patoloģiskas izmaiņas, piemēram, smadzeņu atrofiju, neirofibrilārus samezglojumus (NFT) un senils plankumus (SP) [1]. Jaunākā epidemioloģiskā aptauja liecina, ka Ķīnā ir aptuveni 15,07 miljoni demences pacientu, kas vecāki par 60 gadiem, tostarp 9,83 miljoni AD pacientu [2]. Tiek lēsts, ka līdz 2050. gadam demences izplatība pasaulē pieaugs 2 reizes [3]. Divas galvenās AD patoloģiskās īpašības ir ārpusšūnu SP, kuras centrā ir amiloīda proteīns (A ), un intracelulāri NFT, kas sastāv no ļoti fosforilēta ar mikrotubuliem saistīta proteīna (Tau). Tā kā nav skaidru secinājumu par precīzu AD cēloni un specifisko progresēšanas mehānismu, lielākā daļa klīnisko pētījumu koncentrējas uz A un Tau proteīniem, taču pašreizējie pētījumu rezultāti nav ideāli. Tāpēc ir nepieciešams turpināt pētīt jaunus virzienus, lai pilnībā noskaidrotu iespējamo AD mehānismu.

Dzelzs uzkrāšanāsvar iedarbinātferroptoze, jaunatklātsno dzelzs atkarīga ieprogrammēta šūnu nāve, kas morfoloģiski, bioķīmiski un ģenētiski atšķiras no apoptozes, dažādām nekrozes formām un autofagijas. Tas galvenokārt izpaužas kā samazināts šūnu tilpums un palielināts mitohondriju membrānas blīvums, kam trūkst raksturīgo nekrozes un apoptozes īpašību [4]. Saistītie eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka ilgstoša liela dzelzs devas iedarbība var traucēt dzelzs homeostāzi un izplatīšanos, palielināt oksidatīvo stresu, saasināt mitohondriju disfunkciju un DNS oksidatīvos bojājumus, kā arī izraisīt neironu zudumu, tādējādi palielinot AD risku [5]. Turklāt dažos pētījumos ir atklāts, ka ar ferroptozi saistītās olbaltumvielas vairāk tiek ekspresētas AD peļu hipokampu audos [6], piemēram, glutationa peroksidāze 4 (GPX4), šķīdinātāju nesēju saimes 7. loceklis 11 (SLC7A11), acetil-CoA sintetāze. -ķēdes saime 4 (ACSL4) un fosfatidiletanolamīnu saistošais proteīns 1 (PEBP1). Iepriekš minētie pierādījumi zināmā mērā liecina, ka ferroptoze ir iesaistīta AD patoģenēzē. Pēdējos gados ir pakāpeniski attīstījušās arī neiroprotektīvas zāles, kas vērstas uz ferroptozes ceļu, lai regulētu AD, jo īpaši pētījumi par dabiskajām aktīvajām sastāvdaļām tradicionālajā ķīniešu medicīnā, regulējot ferroptozi AD. Šajā rakstā ir apskatīts ferroptozes mehānisma izpētes progress AD un dabiskās tradicionālās ķīniešu medicīnas sastāvdaļas, kas regulē ferroptozi, lai sniegtu palīdzību turpmākai zāļu izpētei un attīstībai, kas vērsta uz ferroptozes procesu.

AUGSTAS KVALITĀTES CISTACHES HERBA PARALŽEIMERA SLIMĪBA (AD)ĀRSTĒŠANA

1 Literatūras meklēšanas stratēģija

PubMed un CNKI datubāzes tika meklētas ar datoru, un meklēšanas laiks tika iestatīts no 2018. gada janvāra līdz 2024. gada jūnijam. Ķīniešu meklēšanas vienumi ietvēra "dzelzs homeostāze", "ferroptoze", "dzelzs metabolisms", "dzelzs pārslodze" un "Alcheimera slimība". ", un angļu valodas meklēšanas vienumi ietvēra "dzelzs homeostāze", "dzelzs nāve", "dzelzs metabolisms", "dzelzs pārslodze" un "Alcheimera slimība".

Iekļaušanas kritēriji: literatūra, kas ietver saistību un darbības mehānismu starp dzelzs homeostāzi, ferroptozi, dzelzs metabolismu, dzelzs pārslodzi utt. un Alcheimera slimību. Izslēgšanas kritēriji: nevar iegūt literatūru, kas nav saistīta ar šī raksta tēmu, nav publicēta un oriģināltekstu.

2 Dzelzs un tā metabolisms smadzeņu šūnās

Visizplatītākais pārejas metāls smadzenēs ir dzelzs, kas plaši sastopams dažādos šūnu procesos［7］, piemēram, mitohondriju funkcijā, neironu mielinācijā un neirotransmiteru sintēzē un metabolismā. Tāpēc dzelzs metabolisms ir stingri jāregulē. Gan dzelzs deficīts, gan pārslodze var izraisīt smadzeņu darbības traucējumus [8]. Piemēram, smadzeņu dzelzs deficīts zīdaiņiem un maziem bērniem var izraisīt garīgu atpalicību un psihomotoriskos traucējumus. Ja novecojošajās smadzenēs dzelzs nogulsnējas pārmērīgi, tas ir cieši saistīts ar dažādu neirodeģeneratīvu slimību, tostarp AD, rašanos. Dzelzs homeostāze šūnu līmenī ir atkarīga ne tikai no dzelzs absorbcijas (pieplūdes) proteīnu fizioloģiskās ekspresijas uz membrānas, bet arī no dzelzs izdalīšanās (izplūdes) proteīnu fizioloģiskās ekspresijas uz membrānas. Liels skaits iepriekšējo pētījumu ir parādījuši, ka asins-cerebrospinālā šķidruma barjeras (BBB) ​​endotēlija šūnas ir smadzeņu dzelzs uzsūkšanās regulējošās vietas. Smadzeņu dzelzs absorbcija ietver transferīna/transferīna receptoru (Tf/TfR1), feritīna smago ķēdi (FTH1), laktoferīna-laktoferīna receptoru (Lf/LfR) un sekrēcijas p97-glikozilfosfatidilinozītu (GPI) noenkurotu p97 (sP97/GPI-). P97) ceļi [9].

TfR1 un divvērtīgā metāla jonu transportētāja 1 (DMT1) klātbūtne uz neironu, oligodendrocītu, mikrogliju un astrocītu membrānām norāda uz to spēju uzņemt ar transferīnu saistītu dzelzi (Tf-Fe) vai ar transferīnu nesaistītu dzelzi (NTBI) pa TfR1/DMT1 vai DMT1 ceļiem, kam seko dzelzs izdalīšanās, ko veicina feroportīna 1 (Fpn1)/ceruloplazmīna (CP) un/vai Fpn1/heparīna (Heph) ceļi [10]. Dzelzs disregulācija ir svarīgs AD process, un ferroptoze ir jauns mehānisms, kas saista smadzeņu dzelzs disregulāciju ar neironu nāvi.

3 Ferroptoze un tās vielmaiņas mehānisms

3.1. Ferroptoze

Feroptoze ir regulēts šūnu nāves režīms, kas ir atkarīgs no dzelzs un ko virza lipīdu peroksidācija. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka AD pacientu smadzeņu audos bieži ir patoloģiskas izmaiņas, kas atbilst ferroptozei [11]. Tajā pašā laikā cilvēka AD pacientu smadzeņu audos var novērot paaugstinātu feritīna un dzelzs līmeni [12]. Turklāt kopējais dzelzs līmenis pēcnāves cilvēka smadzeņu audu paraugos pozitīvi korelē ar kognitīvās funkcijas samazināšanās ātrumu pēc AD diagnozes [13]. Tie pilnībā pierāda, ka pastāv cieša saikne starp ferroptozi un AD. Ferroptozes tipiskās īpašības ietver specifiskas izmaiņas šūnu morfoloģijā (mitohondriju kondensācija, kristālu izzušana, palielināts dubultās membrānas blīvums), no dzelzs atkarīga reaktīvo skābekļa sugu (ROS) un lipīdu peroksīdu agregācija, glutationa (GSH) zudums, GPX4 inaktivācija. , un unikāls regulējošo gēnu kopums [14].

3.2. Ferroptozes metabolisma mehānisms

Tā kā ferroptozes metabolisma regulēšanas mehānisms ir salīdzinoši sarežģīts gan mājās, gan ārzemēs un daudzi aspekti joprojām ir neskaidri, turpmāk tekstā galvenokārt ir aprakstīta iespējamā ferroptozes iesaistīšanās AD procesā no trim aspektiem: dzelzs metabolisma traucējumi, lipīdu peroksidācija un aminoskābju metabolisms. .

3.2.1. Dzelzs vielmaiņas traucējumi: Dzelzs homeostāzes uzturēšanai nepieciešama normāla dzelzs metabolisma darbība, tostarp dzelzs uzņemšana, uzglabāšana, izmantošana un izvadīšana. Dzelzs disregulācija ir viena no ferroptozes pazīmēm. Saistītie pētījumi ir parādījuši, ka dzelzs pārslodze var tieši izraisīt ferroptozi in vivo un in vitro patoloģisko procesu laikā [15]. Palielinot feritīna degradāciju vai inhibējot feritīna ekspresiju, palielināsies intracelulārais dzelzs baseins (LIP) un palielinās šūnu jutība pret ferroptozi. Piemēram, hepcidīna un ferroportīna ekspresijas līmenis ir ievērojami samazināts AD smadzeņu hipokampā [16]. Turklāt AD patoģenēzē var būt iesaistīta Nedd4 ģimenes mijiedarbības proteīna 1 (Ndfip1) zemā ekspresija, samazinot DMT1 degradāciju un palielinot dzelzs uzkrāšanos [17]. Ar E2-kodolfaktoru saistītais faktors 2 (NRF2) regulē šūnu jutību pret ferroptozi, kavējot transferīna receptora 1 ekspresiju, ietekmējot dzelzs metabolismu [18]. Pētījums parādīja, ka dzelzs var veicināt AD progresēšanu, izraisot mikroglia ferroptozi un neironu nāvi [19]. Dzelzs agregāciju veicina ne tikai Tau fosforilēšana, bet arī dzelzs pāreja starp divvērtīgo un trīsvērtīgo stāvokli. Hiperfosforilētais Tau agregējas ar trīsvērtīgiem dzelzs joniem, veidojot nešķīstošas ​​vielas, kā rezultātā AD smadzenēs veidojas NFT [20]. Turklāt dzelzs metabolisma traucējumi izraisa patoloģisku intracelulārā nestabilā dzelzs daudzuma palielināšanos, kas pēc tam izraisa Fentona reakciju un Hābera-Veisa reakciju, rada brīvos radikāļus un aktivizē ferroptozi [21]. Īsāk sakot, palielināta dzelzs uzsūkšanās vai samazināta dzelzs uzglabāšana ietekmēs šūnu jutību pret ferroptozi. 3.2.2. Lipīdu peroksidācija. Liela daudzuma lipīdu peroksīdu uzkrāšanās līdz letālam līmenim ir vēl viena ferroptozes īpašība. Lipīdu peroksidācijas metabolīti uzrāda līdzlokalizāciju ar amiloīda plāksnēm un ir ļoti korelēti ar AD progresēšanu [22].

AD patoloģijā ir novērota lipīdu ROS uzkrāšanās un samazināts kortikālais GSH saturs [23]. Lipīdu peroksīda uzkrāšanās ir ferroptozes kodols. Lipīdu metabolomika rāda, ka polinepiesātinātās taukskābes, piemēram, arahidonskābe (AA) un adrēnskābe (AdA) ferroptozes procesā, ir visjutīgākie lipīdi pret oksidācijas reakcijām un tos viegli regulē trīs sintāzes: ACSL4, lizofosfatidiltransferāze 3 un (LPCAT3) lipoksigenāze (LOX). Lipīdu peroksidācijas laikā tiek katalizēta arahidonskābe-CoA un adrenoil-CoA, un, visbeidzot, LOX katalīzes rezultātā rodas AA/AdA-PE-OOH vai sadalīšanās rezultātā rodas toksiski sekundāri produkti, piemēram, 4-hidroksi. -2-nonenāls (4-HNE) vai malondialdehīds (MDA). Nepārtrauktā oksidācijas reakcija izraisa neatgriezeniskus šūnu membrānas un plazmas membrānas struktūras un funkcijas bojājumus, izraisot poru veidošanos uz šūnas membrānas un pēc tam ierosinot neironu ferroptozi, izraisot nervu sistēmas bojājumus [17]. Eksperimenti ir parādījuši, ka iepriekš minēto trīs sintēžu izslēgšana vai inhibēšana var kavēt ferroptozes rašanos un attīstību [24-26].

3.2.3. Aminoskābju metabolisms: aminoskābju metabolismam ir svarīga loma ferroptozē. Divi galvenie dalībnieki, kas ietekmē ferroptozi, ir cistīna/glutamāta antiporteris (sistēma Xc-) un GPX4. Izšķīdušo vielu transportētāju saime SLC7A11 ir neaizstājama sistēmas Xc- sastāvdaļa.

GPX4 ir svarīgs mērķis ferroptozes izraisīšanai un galvenais enzīms antioksidantu GSH sistēmā [27]. Šūnu GSH samazināšanās un GPX4 inaktivācija mediē LPO un piedalās ferroptozē, un var kalpot kā galvenais ferroptozes regulators [28]. Pētījumi liecina, ka GSH līmenis hipokampā un frontālajā garozā var kļūt par biomarķieri AD prognozēšanai [13]. Turklāt saistītos eksperimentos ir novērots, ka AD žurkām tika samazināta GPX4 un SLC7A11, kas ir galvenie ferroptozes faktori, ekspresija un paaugstināts TfR līmenis, kas uzlabojās pēc ārstēšanas ar Fer{8}} [29], norādot ka normāla GSH līmeņa un GPX4 funkcijas uzturēšana šūnās var kavēt ferroptozes rašanos. Feroptozi var izraisīt noteiktas mazas molekulas, tostarp Erastin un RSL3, īpaši RSL3, kas var tieši inhibēt GPX4 aktivitāti, savukārt Erastin netieši samazina GSH un GPX4 biosintēzi, inhibējot sistēmu Xc- [17]. Neatkarīgi no tā, vai tā ir netieša vai tieša GPX4 inhibīcija, tas novedīs pie nepietiekamas spējas attīrīt lipīdu peroksīdus, lipīdu peroksīdu uzkrāšanos šūnās un izraisīt ferroptozi.