Trenēta imunitāte aterosklerozes sirds un asinsvadu slimībās

KOPSAVILKUMS:

Aterosklerozi raksturo nemitīgs iekaisums artēriju sieniņā, kurā monocītiem un makrofāgiem ir izšķiroša loma. Dažu pēdējo gadu laikā ir ziņots, ka iedzimtas imūnsistēmas šūnas var attīstīt ilgstošu proinflammatorisku fenotipu pēc īslaicīgas stimulēšanas ne tikai ar mikrobu produktiem, bet arī endogēniem aterogēniem stimuliem.

Šo pastāvīgo iedzimtās imūnsistēmas hiperaktivāciju sauc par apmācītu imunitāti, un tā var veicināt aterosklerozes patofizioloģiju. Apmācīto imunitāti nodrošina epiģenētiska un vielmaiņas pārprogrammēšana, un tā rodas gan nobriedušajās iedzimtajās imūnās šūnās, gan to kaulu smadzeņu priekštečos. Papildus monocītiem citas iedzimtas imūnās un neimunālās šūnas, kas iesaistītas dažādos aterosklerozes posmos, var attīstīt salīdzināmas atmiņas īpašības. Šis mehānisms nodrošina aizraujošus jaunus farmakoloģiskus mērķus, ko var izmantot sirds un asinsvadu slimību profilaksei vai ārstēšanai.

Iedzimtā imūnsistēma ietver virkni šūnu un saistītos mehānismus, kas var aizsargāties pret svešām infekcijām nespecifiskā veidā. Iedzimtās imūnsistēmas šūnas atpazīst patogēnus un iedarbojas uz tiem nespecifiski. Atšķirībā no iegūtās imūnsistēmas, iedzimtā imūnsistēma nenodrošina ilgstošu aizsargājošu imunitāti, bet ir sastopama visiem dzīvniekiem un augiem kā ātra aizsardzība pret infekcijām.

Papildus cilvēka ķermeņa iedzimtajai imūnsistēmai mums ir jāuzlabo arī mūsu imunitāte ikdienas dzīvē, piemēram, veselīga uztura un fiziskās aktivitātes ietvaros. Tajā pašā laikā Cistanche var arī uzlabot imunitāti. Cistanche ir viena no galvenajām Cistanche sastāvdaļām, kurai ir antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība, tā var samazināt brīvo radikāļu veidošanos, attīrīt brīvos radikāļus un aizsargāt šūnas no ārējās vides bojājumiem. Tajā pašā laikā cistanche var arī veicināt imūno šūnu proliferāciju un aktivitāti un uzlabot cilvēka imunitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche deserticola papildinājuma produkts

GRAFISKS ABSTRAKTS:

Šim rakstam ir pieejams grafisks kopsavilkums.

Atslēgas vārdi:

ateroskleroze ◼ sirds un asinsvadu slimības ◼ iekaisums ◼ iedzimta imunitāte ◼ monocīts.

Ateroskleroze ir galvenais sirds un asinsvadu slimību (CVD) cēlonis. Aterosklerozes procesā monocītiem ir svarīga loma aterosklerozes aplikuma veidošanā, (de)stabilizācijā un plīsumā.1 Neskatoties uz vēsturiski aprakstīto, iedzimtās imūnsistēmas šūnās var attīstīties fenotips, kas atgādina imunoloģisko atmiņu, ko sauc par apmācītu. imunitāte.

Tam raksturīgs ilgstošs proinflammatīvs fenotips ar spēcīgāku citokīnu reakciju uz sekojošu stimulāciju.2 Šī iedzimtās imūnsistēmas pastāvīga pārmērīga aktivizēšana var veicināt nemitīgu asinsvadu sieniņu iekaisumu, kas raksturīgs aterosklerozei.1

Šajā pārskatā mēs apspriedīsim dažādus apmācītas imunitātes izraisītājus un mehānismus aterosklerozes kontekstā in vitro un in vivo un to, kā apmācītu šūnu (imūno un neimūno) funkcionālās izmaiņas varētu ietekmēt aterosklerozes patofizioloģiju.

ĪSS IEVADS PAR IESPĒJAMO IMŪNĀ ATMIŅU

Pēdējo desmit gadu laikā pierādījumi liecina, ka iedzimtas imūnās šūnas, piemēram, monocīti, makrofāgi un dabiskās slepkavas šūnas (NK), pēc īslaicīgas mikroorganismu iedarbības var attīstīt imunoloģiskās atmiņas īpašības. Šo iedzimto imūno atmiņu, ko sauc par apmācītu imunitāti, raksturo pastiprināta citokīnu reakcija uz sekundāru izaicinājumu, funkcionāli pārprogrammējot šūnas.2 Īsa monocītu iedarbība uz patogēniem, piemēram, Bacillu Kalmetu-Gērinu, Candida albicans vai tās šūnu sienas komponentu. -glikāns var mainīt šūnu darbību, izmantojot epiģenētisku un vielmaiņas pārprogrammēšanu, tādējādi izraisot paaugstinātu proinflammatorisku citokīnu un kemokīnu veidošanos, reaģējot uz sekundāru apvainojumu, kas var atšķirties no sākotnējā apvainojuma.3–5 Klasiskais in vitro apmācītās imunitātes modelis sastāv no: izolētu cilvēka monocītu pakļaušana dažādiem stimuliem, kas varētu izraisīt treniņu 24 stundas, kam seko 6-dienas izskalošanās un atpūtas fāze, kurā monocīti diferencējas makrofāgos. Pēc tam no monocītiem iegūtie makrofāgi tiek atkārtoti stimulēti vēl 24 stundas ar TLR (Toll-like receptor) agonistiem, galvenokārt lipopolisaharīdiem.6 Lai iegūtu pilnīgu pārskatu par apmācītu imunitāti, tās mehānismiem un ietekmi, mēs skatāmies uz Tercan nākamo pārskata rakstu. et al šajā sērijā.

No evolūcijas viedokļa trenēta imunitāte darbojas kā saimnieka aizsargreakcija pret atkārtotām infekcijām, taču tā var arī izraisīt neadaptīvu stāvokli.7 Šī kaitīgā ietekme var būt situācijās, kad imūnās šūnas veicina hronisku iekaisuma traucējumu patofizioloģiju, piemēram, kā aterosklerozi. Pirmkārt, trenēta imunitāte varētu būt viens no mehānismiem, kas veicina zināmo epidemioloģisko saistību starp infekciozo slogu un aterosklerotisko CVD.8 Otrkārt, papildus mikrobu produktiem apmācītu imunitāti var izraisīt arī endogēni aterogēni stimuli, kas ir izcelts tālāk.

ENDOGĒNI ATEROĢĒNI STIMULI, KAS VAR IZRAISĪT TRENĒTU IMUNITĀTI IN VITRO UN IN VIVO

Nemikrobiāli endogēni stimuli, kas var izraisīt apmācītu imunitāti, ietver lipoproteīnus un virsnieru hormonus, kā arī citus faktorus, kas, kā zināms, veicina aterosklerozes CVD (ASCVD) attīstību. Šajā sadaļā mēs apspriedīsim dažus aterogēnus endogēnus stimulus, kas izraisa apmācītu imunitāti monocītos un makrofāgos in vitro, un ar tiem saistītos klīniskos in vivo scenārijus.

Lipoproteīni

Lipoproteīni ir bioķīmiskas konstrukcijas, kas ļauj transportēt asinīs hidrofobus lipīdus un ir nozīmīgas CVD attīstībā.9 oxLDL (oksidēts zema blīvuma lipoproteīns) ir modificēts lipoproteīns un ir viena no galvenajām aterogēnajām molekulām plāksnēs, kas aktivizē imūnsistēmu. šūnām, saistoties ar membrānām piesaistītiem receptoriem un izraisot putu šūnu veidošanos pēc makrofāgu uzņemšanas.10 No monocītiem iegūti makrofāgi, kas in vitro īslaicīgi pakļauti zemai oksLDL koncentrācijai un 6 dienas vēlāk atkārtoti stimulēti ar attiecīgiem TLR agonistiem, piemēram, Pam3CSK4 un lipopolisaharīdiem. Attiecīgi TLR 2 un 4 ražo vairāk aterogēno citokīnu un kemokīnu, piemēram, TNF (audzēja nekrozes faktors), IL (interleikīns) 6, MCP1 (monocītu ķīmijatraktanta proteīns 1) un vairāk matricas metaloproteināžu nekā neapmācītas kontroles.

Turklāt putu šūnu veidošanās tiek pastiprināta 6 dienas pēc sākotnējās oksLDL iedarbības, jo tiek pārmērīgi ekspresēts SR-A (savācējs receptors-A) un CD36, kā arī holesterīna izplūdes transportētāju ABCA1 (ATP saistošo kasešu transportētājs A1) un ABCG1 (ATP saistīšanās kasešu transportētājs) pazemināta regulēšana. ATP saistošo kasešu transportētājs G1).11 Mehāniski oksLDL izraisīta apmācība ir atkarīga no TLR2 un 4 aktivācijas11 un no interleikīna-1 signalizācijas, jo to novērš vienlaicīga inkubācija ar IL-1 receptoru antagonistu. .12

Līdzīgi kā Bacille Calmette-Guérin un glikāna izraisītā apmācība, šie oksLDL apmācītie makrofāgi parāda dziļu vielmaiņas un epiģenētisku pārveidošanu.

Glikolīze un oksidatīvā fosforilācija tiek regulēta oksLDL inducētās šūnās, un tas ir atkarīgs no mTOR/HIF1 (rapamicīna/hipoksijas izraisītā faktora 1- zīdītāju mērķa) signalizācijas ceļa.13 MTOR ceļa un signalizācijas farmakoloģiskā inhibīcija. iesaistītās molekulas, kā arī glikolīzes kavēšana ar 2-deoksiglikozi, novērsa glikolīzes un proinflammatoriskā fenotipa palielināšanos makrofāgos.14

Papildu pierādījumi par glikolīzes būtisku lomu oks-ZBL izraisītā apmācībā izriet no novērojumiem, ka lielai veselu cilvēku grupai galveno glikolītisko enzīmu ģenētiskās variācijas ir saistītas ar citokīnu ražošanas indukciju pēc izolētas ex vivo apmācības protokola. monocīti.13 oksLDL apmācītiem makrofāgiem ir raksturīga arī epiģenētiska pārprogrammēšana: notiek aktivējošā histona modifikācijas H3K4me3 bagātināšana (lizīna 4 trimetilēšana pie histona 3), uz gēnu, kas kodē proinflammatoriskus un proaterogēnus citokīnus, piemēram, IL6, promotoriem. TNF, SR-A un CD36.11 Histona metiltransferāžu farmakoloģiskā bloķēšana pilnībā novērsa oks-ZBL apmācību, norādot, ka oxLDL trenētās imunitātes pamatā ir epiģenētiskas izmaiņas.11

Pacientiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju, kuriem ir izteikti paaugstināts ZBL (zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna) līmenis, ir paaugstināts ASCVD attīstības risks. Viņu monocītiem ir apmācīts fenotips paaugstinātas citokīnu ražošanas, paaugstinātu monocītu aktivācijas marķieru un imūnās aktivācijas, vielmaiņas un iekaisuma ceļu regulēšanas ziņā, salīdzinot ar veselām kontrolēm.15 Tas ir saistīts ar H3K4me3 bagātināšanu un mazāku H3K9me3 klātbūtni organismā. TNF promotora reģions. 15

Atšķirībā no iepriekšējiem pētījumiem, kur trenētā imunitāte tika veiksmīgi novērsta in vitro, izmantojot statīnus16, tika konstatēts, ka trīs mēnešu ārstēšana ar statīniem neatjauno in vivo apmācītu imunitāti ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem. 15 Ģimenes hiperholesterinēmijas pacientu monocītu analīze ex vivo parādīja, ka, neskatoties uz holesterīna līmeņa pazemināšanos pēc 3 mēnešu ārstēšanas ar statīniem, proinflammatoriskais fenotips monocītos saglabājās, kas liecina, ka statīni var novērst treniņu, bet ne atjaunot to.15

Vēl viens lipoproteīns, kas var izraisīt apmācītu imunitāti, ir Lp(a) (lipoproteīns[a]), galvenais cirkulējošais oksidēto fosfolipīdu nesējs, kam ir svarīga loma ateroģenēzē.17 Veselu donoru monocīti 24 stundas inkubēti in vitro ar Lp(a). ), kas izolēti no pacientiem ar paaugstinātu Lp(a) līmeni, uzrāda paaugstinātu proinflammatorisku citokīnu veidošanos pēc TLR ligandu iedarbības 6 dienas vēlāk, salīdzinot ar neapmācītiem kontrolēm. Šo monocītu radīto makrofāgu apmācību vājināja antioksidētas fosfolipīdu antivielas, norādot, ka šo procesu veicina oksidēti fosfolipīdi.18 Monocīti, kas izolēti no pacientiem ar paaugstinātu Lp(a) līmeni, uzrādīja palielinātu trans-endotēlija migrācijas spēju.

In vivo pacientiem ar paaugstinātu cirkulējošo Lp(a) līmeni bija palielināta leikocītu saistīšanās ar artēriju sieniņu un palielināts arteriālais iekaisums. Pēc ex vivo stimulācijas ar Pam3Cys un lipopolisaharīdiem monocītiem bija palielināta spēja ražot proinflammatoriskus citokīnus, piemēram, IL6 un TNF . 18 Nesenā pētījumā tika konstatēts, ka spēcīga Lp(a) līmeņa pazemināšanās var mainīt monocītu proinflammatorisko aktivāciju pacientiem ar CVD, parādot, ka vismaz daļa no šīs proinflammatoriskās iedarbības ir atgriezeniska.19

Nesenā pētījumā ar pelēm tika pētīta hiperholesterinēmijas izraisīta iedzimta imūnā atmiņa, pakļaujot ar aterosklerozi tendētas Ldlr-/- peles rietumu tipa diētai. Ir pierādīts, ka 4-nedēļas rietumu tipa diētas izraisīts ilgstošs pro-iekaisuma pārprogrammēšana cirkulējošo iedzimto imūnšūnu un to mieloīdo cilmes šūnu kaulu smadzenēs, kas saglabājās pēc pāriešanas uz parasto čau diētu citai personai. 4 nedēļas.

Šīm apmācītajām hematopoētiskajām cilmes un cilmes šūnām bija raksturīga pastiprināta proliferācija un tieksme uz mielopoēzi un sekojoša pastiprināta iekaisuma reakcija uz sekojošām problēmām.12 Interesanti, ka šajā modelī apmācītā imunitāte arī izrādījās atkarīga no iekaisuma ceļiem, piemēram, IL1 un NLRP3 (NLR saimes pirīna domēnu saturošs 3) aktivācija.12 Atklājums, ka trenēta imunitāte rodas mieloīdo priekšteču līmenī, izskaidro novērojumu cilvēkiem in vivo, ka trenēta imunitāte (šajā gadījumā ar Bacilas Kalmetas-Gerēnas vakcināciju) saglabājas vismaz dažus mēnešus, neraugoties uz cirkulējošo monocītu īso pussabrukšanas periodu.3,20 Lai lasītu vairāk par apmācītu imunitāti kaulu smadzenēs, lasītājam ir atsauce uz turpmāko Chavakis et al rakstu šajā sērijā.

Virsnieru hormoni

Akūts stress, piemēram, miokarda infarkta vai hroniska psihosociāla stresa gadījumā ir saistīts ar paaugstinātu ASCVD risku un dzīvnieku modeļos ar īslaicīgu aterosklerozes paātrinājumu.21 Ir zināms, ka akūts miokarda infarkts paātrina aterosklerozi un palielina Nākotnes ASCVD risks, aktivizējot simpātisko nervu sistēmu un pēc tam kaulu smadzenēs atbrīvojot iekaisuma imūnās šūnas.22

Lai saprastu saikni starp kateholamīniem, iekaisumu un CVD, nesen tika ierosināts, ka kateholamīni izraisa apmācītu imunitāti.23 Patiešām, no monocītiem iegūti makrofāgi, kas pakļauti atbilstošai epinefrīna/norepinefrīna koncentrācijai, uzrādīja paaugstinātu TNF un IL6 līmeni pēc lipopolisaharīdu restimulācijas 6 dienas. vēlāk. Līdzīgi kā oxLDL, šis apmācītais imunitātes fenotips bija saistīts ar paaugstinātu glikolītisko spēju un oksidatīvo fosforilāciju. Farmakoloģiskās inhibīcijas pētījumi parādīja, ka -adrenerģiskais receptors 1 un 2 un cAMP-proteīnkināzes A ceļš bija būtiski kateholamīna izraisītai apmācībai.23

Šis proinflammatoriskais monocītu fenotips tika novērots arī pacientiem ar feohromocitomu, retu neiroendokrīno audzēju virsnieru dziedzeros, kas izraisa kateholamīnu pārprodukciju un kuri katru dienu ir pakļauti pārejošam kateholamīna izdalīšanās lēkmei.24 Šiem pacientiem bija sistēmiska iekaisuma pazīmes un paaugstināts ex vivo līmenis. citokīnu reakcija stimulētos monocītos. Interesanti, ka palielinātā TNF produkcija būtiski nesamazinājās vienu mēnesi pēc audzēja ķirurģiskas izņemšanas. Epiģenētiskā analīze parādīja, ka H3K4me3 ir bagātināts proinflammatorisko gēnu promotoru reģionos, lai gan tas nesasniedza nozīmi zemā pacientu skaita dēļ.23

Aldosterons ir vēl viens virsnieru hormons, kas ir saistīts ar CVD. Paaugstināta autonomā aldosterona veidošanās virsnieru dziedzeros, ko sauc arī par primāro hiperaldosteronismu, ir izplatīts hipertensijas cēlonis, kas ir saistīts ar lielāku ASCVD risku.25 Lai noskaidrotu, vai iedzimta imūnsistēmas aktivācija ir saistīta ar šī augstākā riska starpniecību, cilvēka monocīti tika īslaicīgi pakļauti aldosteronu, izmantojot klasiski apmācītu imunitātes modeli. Patiešām, to proinflammatorisko citokīnu ražošana pēc lipopolisaharīdiem un Pam3Cys restimulācijas ar monocītu atvasinātiem makrofāgiem 6 dienas vēlāk tika palielināta, kas tika regulēta, izmantojot MR (mineralokortikoīdu receptoru).

Mehāniski aldosterons neizraisīja nekādas izmaiņas glikolīzē un oksidatīvajā fosforilācijā, kā tas bija redzams oxLDL treniņā, taču tas ietekmēja intracelulāro metabolismu, inducējot taukskābju sintēzi.26 Turklāt aldosterona izraisītais treniņš bija saistīts ar H3K4me3 bagātināšanu pie promotoriem. proinflammatoriskie citokīni, piemēram, TNF un IL6, kas norāda, ka aldosterons izraisa monocītu izcelsmes makrofāgu apmācību in vitro. Tomēr pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu cirkulējošajiem monocītiem nebija raksturīga pastiprināta citokīnu ražošanas jauda.

Tikai pēc ex vivo diferenciācijas makrofāgos autologā serumā primārā hiperaldosteronisma pacientu makrofāgi uzrādīja augstāku TNF ekspresiju.27 Svarīgi, ka pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu bija artēriju sienas iekaisums, ko novērtēja pēc radioaktīvi iezīmētas fluorodeoksiglikozes uzņemšanas.27 Šie atklājumi liecina, ka ka aldosterons atšķiras no vispāratzītiem apmācītiem imunitātes mehānismiem, ko izraisa citi stimuli, un ir jāveic turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu, kādi mehānismi ir pamatā asinsvadu sieniņu iekaisumam un paaugstinātam CVD riskam šiem pacientiem.

Trenēta imunitāte pacientiem ar konstatētu CVD

Papildus pacientiem ar aterosklerozes riska faktoriem ziņots arī par apmācītām imunitātes īpašībām pacientiem ar konstatētu ASCVD. Svaigi izolēti monocīti no pacientiem ar simptomātisku koronāro artēriju slimību uzrādīja pastiprinātu citokīnu ražošanas spēju salīdzinājumā ar veselām kontrolēm, kas saglabājās pēc ex vivo diferenciācijas ar makrofāgiem 5 dienas. Šis aktīvais iekaisuma stāvoklis izraisa reaktīvo skābekļa sugu veidošanos mitohondrijās, ko regulē glikolītiskais enzīms PKM2 (piruvāta kināze M2), pastiprinot IL6 un IL1 veidošanos, izmantojot STAT3 (signāla devēju un transkripcijas aktivatoru 3).28

Neatkarīgā pētījumā cirkulējošo monocītu uzlabotā citokīnu ražošanas jauda bija saistīta ar apmācītas imunitātes metaboliskajām un epiģenētiskajām īpašībām: galveno glikolītisko enzīmu regulēšanu un epiģenētisko pārveidošanu galveno ar aterosklerozi saistītu proinflammatorisko gēnu histonu zīmēs.29

Nesen tika pierādīts, ka šo iekaisuma fenotipu maina dzīvesveida iejaukšanās nelielā principa pierādījuma pētījumā pacientiem, kuriem ir CVD risks. Pacientu grupā ar aptaukošanos ar hipertensiju vai bez tās intervence, lai samazinātu mazkustīgu uzvedību 16 nedēļas, parādīja labvēlīgus rezultātus. Šīs iejaukšanās rezultātā tika ievērojami samazināta izolētu monocītu citokīnu ražošanas jauda pēc ex vivo TLR stimulācijas. Tas notika kopā ar samazinātu glikolīzes un oksidatīvās fosforilācijas ātrumu, kas liecina, ka ir iesaistīta apmācīta imunitāte. Tomēr šajā pētījumā netika pētīts epiģenētiskais līmenis; tāpēc vēl ir jānoskaidro, vai dzīvesveids patiešām ir vērsts uz apmācītu imunitāti.30 Kopumā mazkustīgas uzvedības samazināšana varētu būt svarīga pieeja aterosklerozes iekaisuma profilaksei vai samazināšanai.

Turklāt nesen veikts pētījums liecina, ka apmācīta imunitāte var veicināt arī smadzeņu mazo asinsvadu slimību. Tas ir vissvarīgākais asinsvadu cēlonis izziņas pasliktināšanās un demences attīstībai, ko raksturo arterioloskleroze un kam ir kopīgi ar aterosklerozi saistīti riska faktori. Pacientu grupā ar smadzeņu mazo asinsvadu slimību citokīnu veidošanās pēc izolētu monocītu ex vivo stimulācijas bija saistīta ar slimības progresēšanas ātrumu MRI attēlveidošanā.31 Ir nepieciešama turpmāka iespējamo epiģenētisko izmaiņu analīze.

TRENĒTA IMUNITĀTE ĀRPUS MONOCĪTA

Jaunākie pierādījumi liecina, ka apmācīta imunitāte rodas ne tikai monocītos, bet arī citās iedzimtās imūnās un neimunālās šūnās, kurām ir galvenā loma aterosklerozē, tostarp NK, endotēlija šūnās un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās (SMC).

NK šūnas ir iedzimtas imūnās granulētas šūnas, kas nodrošina saimniekam pretvēža un pretvīrusu aizsardzību.32 Ir daudz dokumentācijas par NK šūnu klātbūtni aterosklerozes plāksnē. Ķīmokīni, piemēram, MCP1 un fraktalkīns (CX3CL1 [ķīmokīna (CX3-C motīvs) ligands 1]), var piesaistīt NK šūnas artēriju sieniņā, un secīga aktivizēšana noved pie proaterogēnu citokīnu, piemēram, IFN (interferona) ražošanas.

Interesanti, ka infiltrācija ar NK šūnām ir augstāka simptomātiskajās miega plāksnēs nekā asimptomātiskās plāksnēs.33 Artēriju sieniņā oks-ZBL klātbūtnē NK šūnas mijiedarbojas ar dendrītiskajām šūnām, izraisot pastiprinātu NK šūnu aktivāciju un dendritisko šūnu nobriešanu. veicinot abu šūnu populāciju iekaisuma potenciālu un pasliktinot aterosklerozes bojājumu.34 Interesanti, ka līdzīgi kā citām iedzimtajām imūnšūnām, NK šūnām ir potenciāls attīstīt imunoloģisko atmiņu. Veselu brīvprātīgo Bacille Calmette-Guérin vakcinācija palielināja iekaisuma citokīnu veidošanos NK šūnās pēc nesaistītas mikrobu restimulācijas, izmantojot epiģenētisku pārprogrammēšanu 3 mēnešus pēc vakcinācijas.

Tāpat infekcija ar citomegalovīrusu nodrošina NK šūnu atmiņu neatkarīgi no T un B šūnu imunoloģiskās atmiņas.36,37 Ņemot vērā, ka oxLDL ir nozīme NK šūnu aktivizēšanā un iekaisumos, ir vilinoši spekulēt par apmācītas imunitātes ietekmi uz NK. šūnas un to loma ateroģenēzē. Iespējams, ka (ne)infekciozi vai endogēni stimuli var izraisīt arī apmācītu imunitāti NK šūnās, kas veicina aplikuma iekaisumu, taču ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

Ir pierādīts, ka neimūnām šūnām ir arī atmiņas fenotipi, un, iespējams, šis mehānisms varētu arī veicināt ateroģenēzi. Ir atzīts, ka endotēlija šūnām un vSMC, kas veicina aplikuma veidošanos, piemīt imūnās īpašības ar to spēju izdalīt citokīnus, atpazīt molekulāros modeļus un uzrādīt antigēnus.

Endotēlija šūnu kultūrās īss augstas glikozes iedarbības periods izraisa ilgstošu proinflammatorisku fenotipu ar palielinātu citokīnu veidošanos. Šo hiperglikēmisko atmiņu veicina epiģenētiskās modifikācijas, ko raksta metiltransferāzes Set7,39, kas regulē galveno aterogēno proteīnu, piemēram, MCP1, ekspresiju.40 Lai uzzinātu vairāk par glikozes iespējamo lomu apmācītā imunitātē, mēs atsaucamies uz Choudhury et al nākamo rakstu. šī sērija. Pavisam nesen tika pierādīts, ka Lp(a) un jo īpaši tā oksidētie fosfolipīdi spēj pārprogrammēt endotēlija šūnas par vairāk iekaisuma un proaterogēnu fenotipu, paaugstinot glikolīzes regulēšanu, līdzīgi kā tiek apmācīti monocīti.

vSMC virkne receptoru, tostarp LOX-1 (lektīniem līdzīgi oksidēti zema blīvuma lipoproteīnu receptori) un TLR, ir svarīgi aterosklerozes ierosināšanā un progresēšanā.42 Šo gēnu pārmērīga ekspresija, ko dažkārt izraisa epiģenētiskās modifikācijas H3K9me3 rezultātā tiek aktivizēti iekaisuma ceļi un signāli, kas ne tikai ietekmē šūnu metabolismu, bet arī izraisa ar aterosklerozi saistītu citokīnu un kemokīnu veidošanos.43

Līdzīgs fenotips tika novērots pēc īslaicīgas vSMC stimulācijas ar oxLDL, kas norāda uz asinsvadu neimūno šūnu treniņu potenciālu.44 Turklāt citas neimunālās šūnas, piemēram, fibroblasti, var tikt pakļautas epiģenētiskai pārprogrammēšanai un izraisīt pastiprinātu iekaisuma reakciju pēc restimulācijas artrīta gadījumā, nostiprinot teoriju. Lai gan endotēlija šūnu un vSMC loma aterosklerozē ir plaši pierādīta, jaunākie pētījumi liecina, ka apmācīta imunitāte var veicināt ilgtermiņa funkcionālos efektus, ko izraisa aterogēni stimuli.

KLĪNISKĀS PIELIETOJUMS UN PĀRĒJIE JAUTĀJUMI

Lai gan pēdējos gados ir pierādīts, ka pretiekaisuma terapijas, piemēram, kanakinumabs47 un kolhicīns,48 samazina CVD, pastāv nozīmīgas nevēlamas sekas un saglabājas liels atlikušais risks. Tāpēc ir steidzami nepieciešamas jaunas terapijas, un apmācīta imunitāte varētu nodrošināt aizraujošus jaunus farmakoloģiskos mērķus, ko var izmantot šajā sakarā.

Centrālie mehānismi, kas regulē iekaisuma ainavu apmācītā imunitātē, ir mieloīdo šūnu metaboliskā un epiģenētiskā pārprogrammēšana, ko šajā sērijā un iepriekšējos pārskatos ir sīki aprakstījuši Lutgens et al.2 Teorētiski šie procesi ir piemēroti farmakoloģiskai modulācijai, kā aprakstīts. detalizēti Mulder et al.49 Specifiski epiģenētiski enzīmi, kas regulē apmācītu imunitāti, ir KDM5 (lizīna demetiltransferāze 5) un Set7 (SET domēns, kas satur 7, histona lizīna metiltransferāze).

Konkrēti apmācītā imunitātē fumarāta uzkrāšanās var izraisīt epiģenētisku pārprogrammēšanu, inhibējot KDM5 histona demetilāzes.50 Turklāt tika konstatēts, ka metiltransferāzes komplektam Set7 ir svarīga loma glikāna izraisītā apmācītā imunitātē, regulējot H3K4me{6}}mediētās izmaiņas. oksidatīvajā fosforilācijā. Set7 regulē arī gēnu ekspresiju, kas iepriekš bija saistīta ar kaulu smadzeņu priekšteču mielopoēzes indukciju.51 Papildus histonu metilēšanai un histona acetilēšanai (galvenokārt H3K27ac [histona 3 lizīna 27 acetilēšana]), apmācītā imunitātē ir iesaistīti arī citi epiģenētiski mehānismi, tostarp DNS metilēšana. un garas nekodējošas RNS, kas sīkāk aprakstītas citur.2,4.

Papildus epiģenētiskajai pārveidošanai apmācības laikā notiekošie vielmaiņas pielāgojumi piedāvā potenciālus terapeitiskos mērķus. Svarīgi identificētie vielmaiņas ceļi ir glikolīzes ceļš, glutaminolīze un mevalonāta ceļš.2 Izolētos cilvēka monocītos inducējamā glikolītiskā enzīma PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kināze/fruktoze2,{{5} }}bisfosfatāze 3) ar mazo molekulu 3PO (3-[3-piridinil]-1-[4-piridinil]-2-īpašais-1- ) novērš oksLDL izraisītu apmācītu imunitāti in vitro.13 Interesanti, ka 3PO tikai daļēji inhibē glikolīzi, un nesen tika ziņots, ka sistēmiska 3PO ievadīšana pelēm, kurām ir nosliece uz aterosklerozi, patiešām ievērojami samazina aterosklerozes bojājumu attīstību, lai gan šajā rakstā galvenā uzmanība tika pievērsta endotēlija šūnu glikolītisko metabolismu.52 Statīni var novērst apmācītu imunitāti, ko izraisa -glikāns un oksLDL in vitro.16 Tomēr ir svarīgi saprast, ka statīni nespēja atjaunot trenēto imūno fenotipu pacientiem ar hiperholesterinēmiju, kuriem epiģenētiskās pazīmes ir redzamas. jau bija rakstīts.15

Vissvarīgākais trūkums, ko rada farmakoloģiska iejaukšanās epiģenētiskajos un vielmaiņas procesos, ir tas, ka šie procesi notiek katrā cilvēka ķermeņa šūnā ar dažādām funkcijām. Tāpēc ir ļoti svarīgi kombinēt zāles, kas īpaši vērstas pret enzīmiem, kas iesaistīti apmācītā imunitātē, ar piegādes metodēm, kas ļauj specifiski mērķēt uz šūnu veidiem. Nanodaļiņas ir izmantotas iekaisuma slimību ārstēšanā, jo tās spēj mērķēt uz specifiskām šūnām.49

Piemēram, peļu aterosklerozes modeļos ar statīnu saturošas rHDL (atjaunots augsta blīvuma lipoproteīns) nanodaļiņas spēja bloķēt aplikuma veidošanos, īpaši mērķējot uz aplikuma makrofāgiem.53 Tāpat oglekļa nanocaurules, kas pildītas ar antifagocītu ceļa inhibitoriem, atkārtoti aktivizēja fagocitozi un samazināja proinflammatoriskās izpausmes. citokīni bojājumu makrofāgos Ldlr deficīta pelēm.54 Ņemot vērā nanodaļiņu daudzpusību, ir iespējams izstrādāt dažādas imūnterapijas, kas var nodrošināt specifiskumu un mērķēt tikai uz interesējošiem reģioniem un šūnu veidiem.

SECINĀJUMI

Pierādījumi liecina, ka zemas pakāpes iekaisums ir daļa no aterosklerozes patoģenēzes un to lielā mērā veicina imūnsistēma. Šajā pārskatā mēs uzsvērām mehānismus, kas varētu saistīt apmācītu imunitāti ar ASCVD attīstību un progresēšanu, pamatojoties uz pašreizējiem klīniskajiem un in vitro datiem (attēls). Labāka izpratne par apmācītas imunitātes molekulārajām un sistēmiskajām sekām un tās ietekmi uz aterosklerozi ļaus izstrādāt jaunas mērķtiecīgas ārstēšanas metodes, lai novērstu un regulētu ASCVD.

RAKSTA INFORMĀCIJA

Saņemts 2020. gada 17. jūnijā; pieņemts 2020. gada 19. oktobrī.

Piederības

Iekšējās medicīnas nodaļa un Radboudas Molekulāro zinātņu centrs Radboud Universitātes Medicīnas centrā, Neimegenā, Nīderlandē (DF-G., SB, MGN, NPR). Imunoloģijas un vielmaiņas nodaļa, Dzīvības un medicīnas zinātņu institūts, Bonnas Universitāte, Vācija (MGN).

Pateicības

Attēls tika izveidots ar BioRender.com.

Finansējuma avoti

Šis darbs tika atbalstīts ar IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research, Nīderlandē) dotāciju (CVON2012-03 un CVON2018-27) un Eiropas Savienības Apvārsnis 2020 pētniecības un inovācijas programmu REPROGRAM saskaņā ar dotācijas nolīgumu Nr. 667837. NP Riksen un MG Netea. MG Netea atbalsta Eiropas Pētniecības padomes (ERC) Advanced grants (ERC 833247) un Nīderlandes Zinātniskās pētniecības organizācijas Spinoza Grant (NWO SPI 94- 212). NP Riksen ir ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) kopīgā transnacionālā aicinājuma 2018 granta saņēmējs, kuru atbalsta Nīderlandes Sirds fonds (JTC2018, projekts MEMORY); 2018T093). S. Bekeringu atbalsta Nīderlandes Sirds fonds (Dekker grants 2018-T028).

Izpaušana

MG Netea ir Trained Therapeutix Discovery, TTxD, zinātniskais dibinātājs.

ATSAUCES

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Makrofāgi aterosklerozes gadījumā: dinamisks līdzsvars. Nat Rev Immunol. 2013; 13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM u.c. Trenētas imunitātes noteikšana un tās nozīme veselībā un slimībās. Nat Rev Immunol. 2020; 20:375–388. doi: 10,1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG u.c. Bacille Calmette-Guerin inducē NOD2-atkarīgu nespecifisku aizsardzību pret atkārtotu inficēšanos, izmantojot monocītu epiģenētisku pārprogrammēšanu. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA u.c. Monocītu un makrofāgu diferenciācijas epiģenētiskā programmēšana un apmācīta iedzimta imunitāte. Zinātne. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/zinātne.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A u.c. mTOR un HIF-1 -mediētā aerobā glikolīze kā vielmaiņas pamats trenētai imunitātei. Zinātne. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/zinātne.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C u.c. Candida albicans infekcija nodrošina aizsardzību pret atkārtotu inficēšanos, funkcionāli pārprogrammējot monocītus. Šūnu saimnieka mikrobs. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Trenēta imunitāte: iedzimtas imūnās atmiņas programma veselībā un slimībās. Zinātne. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Apmācīta iedzimta imunitāte kā jauns mehānisms, kas saista infekciju un aterosklerozes attīstību. Circ Res. 2018; 122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipīdi, lipoproteīni, ateroskleroze un sirds un asinsvadu slimības. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of aterosclerosis. Šūna. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Oksidēts zema blīvuma lipoproteīns izraisa ilgstošu iekaisuma citokīnu veidošanos un putu šūnu veidošanos, izmantojot monocītu epiģenētisko pārprogrammēšanu. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K u.c. Rietumu diēta izraisa NLRP{1}}atkarīgu iedzimtu imūnsistēmas pārprogrammēšanu. Šūna. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T u.c. Glikozes metabolisma pārveidošana nosaka apmācītu imunitāti, ko izraisa oksidēts zema blīvuma lipoproteīns. J Mol Med (Berle). 2020; 98:819–831. doi: 10,1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. No mTOR atkarīgais oksidatīvais stress regulē oxLDL izraisītu apmācītu iedzimtu imunitāti cilvēka monocītos. Front Immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M u.c. Ārstēšana ar statīniem neatjauno trenēto imunitāti pacientiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju. Šūnu Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. cements.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT u.c. Trenētas imunitātes vielmaiņas indukcija caur mevalonāta ceļu. Šūna. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Oksidētie fosfolipīdi kā vienojoša teorija lipoproteīnu (a) un sirds un asinsvadu slimībām. Nat Rev Cardiol. 2019; 16:305–318. doi: 10,1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C u.c. Oksidētie fosfolipīdi uz lipoproteīna (a) izraisa artēriju sienas iekaisumu un iekaisīgu monocītu reakciju cilvēkiem. Aprite. 2016; 134:611–624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG u.c. Spēcīga lipoproteīna(a) līmeņa pazemināšanās pēc apolipoproteīna(a) antisense terapijas samazina cirkulējošo monocītu pro-iekaisuma aktivāciju pacientiem ar paaugstinātu lipoproteīna(a) līmeni. Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S u.c. BCG vakcinācija cilvēkiem izraisa apmācītu imunitāti, izmantojot asinsrades priekšteču nodalījumu. Šūnu saimnieka mikrobs. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Ar stresu saistīti traucējumi un sirds un asinsvadu slimību risks: uz populāciju balstīts, brāļu un māsu kontrolēts kohortas pētījums. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T u.c. Miokarda infarkts paātrina aterosklerozi. Daba. 2012; 487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM u.c. Kateholamīni izraisa apmācītu imunitāti monocītos in vitro un in vivo. Circ Res. 2020; 127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Feohromocitoma un paraganglioma. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, eds. Endoteksts. South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. Pēdējā atjaunināšana 2018. gada 4. janvārī.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Sirds un asinsvadu notikumi un mērķa orgānu bojājumi primārajā aldosteronismā salīdzinājumā ar esenciālo hipertensiju: ​​sistemātisks pārskats un metaanalīze. Lancet Diabetes Endokrinols. 2018; 6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosterons izraisa apmācītu imunitāti: taukskābju sintēzes loma. Cardiovasc Res. 2020; 116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E u.c. Artēriju sienas iekaisums un palielināta asinsrades aktivitāte pacientiem ar primāro aldosteronismu. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL u.c. Glikolītiskais enzīms PKM2 novērš vielmaiņas un iekaisuma disfunkciju koronāro artēriju slimībā. J Exp Med. 2016; 213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME u.c. Iedzimta imūno šūnu aktivācija un epiģenētiskā pārveidošana simptomātiskas un asimptomātiskas aterosklerozes gadījumā cilvēkiem in vivo. Ateroskleroze. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.ateroskleroze.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Sešpadsmit nedēļu fiziskās aktivitātes iejaukšanās subjektiem ar paaugstinātu kardiometabolisma risku novirza iedzimto imūno funkciju uz mazāk iekaisuma stāvokli. J Am Heart asoc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Trenētas imunitātes īpašības ir saistītas ar progresējošu smadzeņu mazo asinsvadu slimību. Insults. 2018; 49:2910–2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Dabiskās killer šūnas: attīstība, nobriešana un klīniskā izmantošana. Front Immunol. 2018; 9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barilla C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F u.c. Simptomātiskas karotīdu aterosklerozes plāksnes ir saistītas ar palielinātu dabisko killer (NK) šūnu infiltrāciju un augstāku NK aktivējošo receptoru ligandu līmeni serumā. Front Immunol. 2019; 10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Dabiskās killer šūnas aterosklerozes iedzimtajā imunitātes tīklā. Immunol Lett. 2015; 168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG izraisīta apmācīta imunitāte NK šūnās: loma nespecifiskā infekcijas aizsardzībā. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K u.c. Citomegalovīrusa infekcija veicina NK šūnu adaptīvo epiģenētisko diversifikāciju ar mainītu signalizāciju un efektora funkciju. Imunitāte. 2015; 42:443–456. doi 10.1016/j. imūns.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Lai radītu dabisko killer šūnu atmiņu, ir nepieciešama iekaisuma citokīnu signalizācija. J Exp Med. 2012; 209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Trenēta imunitāte, ko nes imūnās šūnas. Priekšējais mikrobiols. 2018; 9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Ditinguishing hyperglycemic changes by Set7 in asinsvadu endotēlija šūnās. Circ Res. 2012; 110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Ar glikēmisko atmiņu saistītās epiģenētiskās izmaiņas. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C u.c. Aterogēnais lipoproteīns (a) palielina asinsvadu glikolīzi, tādējādi atvieglojot iekaisumu un leikocītu ekstravazāciju. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Asinsvadu gludo muskuļu šūnu loma aterosklerozes iekaisumā. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD u.c. Asinsvadu gludo muskuļu šūnu epiģenētiskā regulēšana ar histona H3 lizīna 9 dimetilēšanu mazina mērķa gēna indukciju ar iekaisuma signālu palīdzību. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Trenētas iedzimtas imunitātes mehānismi oxLDL gruntētās cilvēka koronāro gludo muskuļu šūnās. Front Immunol. 2019; 10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H u.c. Histona dezacetilāzes/acetilāzes aktivitāte kopējos sinoviālajos audos, kas iegūti no reimatoīdā artrīta un osteoartrīta pacientiem. Reiuma artrīts. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Increased activity and expression of histon deacetylase 1 about tumor necrosis factor-alpha in synovial fabric of reimatoīdais artrīts. Artrīts Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD u.c.; CANTOS izmēģinājuma grupa. Pretiekaisuma terapija ar kanakinumabu aterosklerozes slimības gadījumā. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS u.c. Mazu kolhicīna devu efektivitāte un drošība pēc miokarda infarkta. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Trenētas imunitātes terapeitiskā mērķēšana. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18:553–566. doi: 10,1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY u.c. Glutaminolīze un fumarāta uzkrāšanās apmācītā imunitātē integrē imūnmetaboliskās un epiģenētiskās programmas. Šūnu Metab. 2016; 24:807–819. doi 10.1016/j. cements.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L u.c. Set7 lizīna metiltransferāze regulē plastiskumu oksidatīvajā fosforilācijā, kas nepieciešama apmācītai imunitātei, ko izraisa -glikāns. Šūnas Rep. 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Glikolīzes daļēja inhibīcija samazina ateroģenēzi neatkarīgi no intraplaque neovaskularizācijas pelēm. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020; 40:1168–1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM u.c. Statīnu saturoša atjaunota augsta blīvuma lipoproteīna nanodaļiņa kavē aterosklerozes plāksnes iekaisumu. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V u.c. Pro-efferocitozes nanodaļiņas īpaši uztver bojājuma makrofāgi un novērš aterosklerozi. Nat Nanotechnol. 2020; 15:154–161. doi: 10,1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com