Hroniskas nieru slimības ārstēšanas metodes: sistemātisks izlases veida kontrolētu pētījumu literatūras pārskats

edmund.chen@wecistanche.com

IEVADS

Aptuveni 840 miljoniem cilvēku visā pasaulē ir hroniskas slimībasnieru slimība(CKD) [1], kas 2017. gadā izraisīja 1,2 miljonus nāves gadījumu un 35,8 miljonus dzīves gadu pēc invaliditātes [2]. Tomēr tikai 12 procenti slimnieku apzinās savu stāvokli [3]. CKD tiek diagnosticēts, ja aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) samazinās zem 60 ml/min/1,73 m2 vai urīna albumīna un kreatinīna attiecība (UACR) ir vienāda ar vai pārsniedz 30 mg/g 3 mēnešus vai ilgāk [4]. HNS progresējot, veselības aprūpes izmaksas palielinās un ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (HRQoL) samazinās, un lielākās izmaksas un HRQoL slogs ir saistīts arnieru mazspēja(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Nelabvēlīgie klīniskie rezultāti, veselības aprūpes izmantošana un izmaksas, kā arī slimību slogs palielinās arī, pasliktinoties albuminūrijai [7–9], un UACR 30–300 mg/g (mēreni palielināts) un pat [300 mg/g (smagi palielināts) tagad tiek uzskatīts par svarīgu. HNS progresēšanas, kardiovaskulāro notikumu un mirstības riska prognozētāji [4]. Tāpēc agrīna identificēšana un farmakoloģiska iejaukšanās varētu aizkavēt vai novērst CKD progresēšanu. Pašreizējās vadlīnijas iesaka lietot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) inhibitorus (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus vai angiotenzīna receptoru blokatorus), lai aizkavētu vai novērstu HNS progresēšanu [4]. Citu zāļu grupu klīniskie pētījumi, lai palielinātu RAAS inhibitorus, aizkavētu progresēšanu un uzlabotu rezultātus, gandrīz nav sasnieguši primāros mērķa kritērijus [10], izņemot nātrija-glikozes līdztransportera 2 (SGLT2) inhibitorus. Sākotnēji izstrādāti kā glikozes līmeni asinīs pazeminoši līdzekļi, ziņojumi parnieruun kardiovaskulārie ieguvumi pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (T2D) [11–14], kā arī kardiovaskulārie ieguvumi pacientiem ar sirds mazspēju (HF) [15–17] ir mudinājuši novērtēt SGLT2 inhibitorus pacientiem ar HNS, kuri jau saņem standarta aprūpes ārstēšana ar RAAS inhibitoriem. Šajā sistemātiskajā literatūras pārskatā tika pētītas ārstēšanas metodes, kas novērtētas pacientiem ar HNS kopš 1990. gada, lai ļautu novērtēt mūsdienu datus attiecībā pret kopējo ārstēšanas ainavu.

Atslēgvārdi:Albuminūrija; Visu cēloņu mirstība; Hroniska nieru slimība; Diabēts; Paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums; Nieru mazspēja; nieru

CISTANCHE UZLABOS NIERU/NIeru SLIMĪBU

METODESŠis sistemātiskais literatūras pārskats tika veikts saskaņā ar Cochrane [18], Pārskatu un izplatīšanas centra [19] un Nacionālā veselības un aprūpes izcilības institūta [20] ieteikumiem. Protokols ir reģistrēts PROSPERO (CRD42020190152). Šis raksts ir balstīts uz iepriekš veiktiem pētījumiem un nesatur jaunus pētījumus ar cilvēkiem vai dzīvniekiem, ko veicis kāds no autoriem.

Datu avoti un meklējumiIzmantojot papildmateriālā uzskaitītos terminus, mēs meklējām MEDLINE, Embase un Cochrane bibliotēkā recenzētus rakstus, kas publicēti no 1990. gada līdz 2020. gada 2. novembrim un kuros tika ziņots par rezultātiem no perspektīviem, paralēli izstrādātiem randomizētiem kontrolētiem pētījumiem, kuros tika novērtēta farmakoloģiskā ārstēšana pacientiem vecumā. 18 gadi vai vairāk ar CKD un albuminūriju. Meklēšanas filtrs MEDLINE un Embase tika iegūts no Skotijas starpkolēģiju vadlīniju tīkla [21], un Cochrane adaptēja Embase [22]. Saskaņā ar vadlīnijām pelēkās literatūras iekļaušanai [18–20, 23] tika meklēti arī galveno starptautisko konferenču materiāli un izmēģinājumu reģistri (papildu materiāls). Tika izslēgtas publikācijas, kas nav angļu valodā, recenzijas, gadījumu izpēte, gadījumu ziņojumi, konferenču materiāli (izņemot tos, kas identificēti iepriekš aprakstītajā meklēšanā) un pētījumi ar dzīvniekiem.

Izmēģinājuma atlasePēc dublikātu noņemšanas no kombinētajiem meklēšanas rezultātiem divi neatkarīgi recenzenti pārbaudīja identificētos kopsavilkumus atbilstoši iepriekš noteiktiem atbilstības kritērijiem (1. tabula). Pēc tam tika salīdzināti kopsavilkumi, kas tika uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai, un visas neatbilstības atrisināja savstarpēji vai trešais recenzents. Šis neatkarīgais dubultās pārskatīšanas process tika atkārtots pilna teksta rakstos, lai noteiktu galīgo to izmēģinājumu sarakstu, kurus var iekļaut šajā pārskatā.Datu ieguve un kvalitātes novērtējums Datus ieguva viens recenzents un apstiprināja otrs, bet domstarpības atrisināja trešais (papildu materiāls). Binārie mainīgie ietvēra izmēģinājuma populāciju, to pacientu skaitu vai īpatsvaru, kuriem bija notikums, un sastopamības biežumu uz populāciju vai personu. Pastāvīgie un laika līdz notikumam mainīgie ietvēra bīstamības koeficientu (HR), izredžu attiecību, relatīvo risku, vidējo, vidējo, standarta novirzi, standarta kļūdu, diapazonu, 95 procentu ticamības intervālu (CI), starpkvartiļu diapazonu un P vērtību. Tika pieņemts, ka rezultāti, par kuriem ziņots bez P vērtībām vai 95 procentiem TI, nav statistiski nozīmīgi. Rezultāti, par kuriem ziņots ar P \ 0.05 vai ar 95 procentiem TI, kas nepārsniedz 1,0 attiecībā uz HR vai relatīvo risku, tika pieņemti kā statistiski nozīmīgi. Neobjektivitātes risks un ziņošanas kvalitāte tika novērtēta, izmantojot astoņus jautājumus no PMG24 uzņēmuma pierādījumu iesniegšanas veidnes (NICE vienotās tehnoloģijas novērtēšanas process) [24], kas izstrādāta, pamatojoties uz iepriekšējiem ieteikumiem [19]. Bija nepieciešamas atbildes “jā”, “nē” vai “neskaidras neatbilstošas ​​atskaites dēļ”. Atkarībā no jautājuma atbildes “jā” vai “nē” var norādīt uz lielāku vai mazāku neobjektivitātes risku (papildu materiāls).

Atbilstība ētikas vadlīnijāmŠis raksts ir balstīts uz iepriekš veiktiem pētījumiem un nesatur jaunus pētījumus ar cilvēkiem vai dzīvniekiem, ko veicis kāds no autoriem.

REZULTĀTI 

Meklēšanas rezultātiKopumā tika identificēti 40 550 ieraksti (1. att.). Pēc 20 773 dublikātu noņemšanas 19 777 kopsavilkumi tika pārskatīti atbilstoši atbilstības kritērijiem, un 19 557 tika izslēgti. Tika pārskatīti 220 rakstu pilnie teksti, un 121 tika izslēgts (S1 tabula). Pievienojot vēl vienu rakstu, kas tika identificēts, meklējot konferences rakstu materiālus, tika iegūti 100 piemēroti raksti, kas sniedza datus par 89 randomizētiem kontrolētiem pētījumiem (2. tabula). publicēti pirms 2010. gada. Četrdesmit trīs izmēģinājumi (48,3 procenti) bija 3. fāze (n=29), 4. fāze (n=10), 2./3. fāze (n=3) vai fāze. 3/4 (n=1), un lielākā daļa bija dubultmaskēti (61,8 procenti) vai atklāti (32,6 procenti) (S1a, b attēls). Četrdesmit sešos pētījumos (51,7 procenti) netika ziņots par izmēģinājuma posmu. Lielākajā daļā pētījumu tika iekļauti 50–100 pacienti katrā grupā, lai gan 10, kas tika veikti pēc 2004. gada, tika iekļauti vairāk nekā 1000 pacientu katrā grupā [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Četrdesmit trīs pētījumos (48,3 procenti) tika iekļauti pacienti ar T2D, 29 pacienti ar vai bez T2D (32,6 procenti) un 17 pacienti bez T2D (19,1 procenti). Visos iekļautajos pētījumos 75,5 procentiem pacientu bija T2D (S2a, b att.). Visi pacienti tika novēroti vismaz 12 nedēļas, lai gan vidējais vai vidējais novērošanas ilgums tika pagarināts līdz vismaz 12 mēnešiem 60 pētījumos (67,4 procenti) un vismaz 24 mēnešus 38 pētījumos (42,7 procenti).

Antihipertensīvie līdzekļi bija visizplatītākā iejaukšanās, kas tika novērtēta kopumā, taču pētījumos ar pacientiem bez T2D (88 procenti) tie bija aptuveni divreiz biežāki nekā pētījumos ar pacientiem ar (42 procenti) vai ar vai bez (45 procenti) T2D. Glikozes līmeni asinīs pazeminoši līdzekļi bija izplatīti arī pētījumos ar pacientiem ar T2D (37 procenti). Visizplatītākie salīdzinājumi bija placebo pētījumos ar pacientiem ar T2D (53 procenti) un aktīvie salīdzinājumi pētījumos ar pacientiem bez (53 procenti) vai ar vai bez (38 procenti) T2D. Placebo bija izplatīts arī pētījumos ar pacientiem bez (35 procenti) vai ar vai bez (34 procenti) T2D (S3a, b attēls).

Sākotnējie pacienta raksturlielumiVairāk nekā 80 procentos pētījumu 50–1{{20}}0 procenti pacientu bija vīrieši (S4. attēls). Vidējais vecuma diapazons bija 51.{58}}–72,1 gads pētījumos ar pacientiem ar vai bez T2D (izņemot vienu pētījumu ar vidējo vecuma diapazonu 34–35 gadi [82]), 53,8–70. 2 gadi pētījumos ar pacientiem ar T2D (izņemot vienu pētījumu ar vidējo vecuma diapazonu 34,0–35,0 gadi [66] un vienu pētījumu ar vidējo vecumu 33 gadi [65]), un 44,4–71,0 gadi pacientu pētījumos. bez T2D. Lai gan pētījumos ar pacientiem ar T2D reti tika ziņots par citām HNS etioloģijām, izņemot diabētisko nefropātiju, 13 pētījumos (14,6 procenti) ar pacientiem bez T2D un 16 (18,0 procenti) pacientiem ar vai bez T2D ziņoja par glomerulonefrītu kā galveno HNS etioloģiju (S2 tabula). b). Vidējais eGFR bija robežās no 13,9 līdz 102,8 ml/min/1,73 m2, ieskaitot divus pētījumus, kuros tika iekļauti pacienti ar vidējo eGFR [90 ml/min/1,73 m2 (S3 tabula) [38, 59]. Pētījumos albuminūrija visbiežāk tika ziņots kā UACR (50,6 procenti), un vidējais UACR bija no 29,9 līdz 2911,0 mg/g. Citos pētījumos tika ziņots par UACR, iedalot kategorijās normo-, mikro- vai makroalbuminūrijā (16,9 procenti), albumīna izdalīšanās ātrumā (12,4 procenti), proteīna izdalīšanās ātrumā (20,2 procenti), olbaltumvielu un kreatinīna attiecība (18,0 procenti) vai urīna albumīns. vērtība (13,5 procenti ) (S4a–f tabula).

CISTANČE UZLABOS NIeru/NIeru FUNKCIJU

Trīsdesmit vienā pētījumā (34,8 procenti) tika iekļauti pacienti ar sirds un asinsvadu slimību anamnēzē, pacientu īpatsvars svārstījās no 1,7 procentiem līdz 92.0 procentiem, lai gan sirds un asinsvadu slimību vēsture bija vai nu nekonsekventi definēta, vai arī nebija definēta vispār ( S5 tabula). Četrpadsmit pētījumos (15,7 procenti) tika iekļauti pacienti ar HF, un pacientu īpatsvars svārstījās no 0,6 procentiem līdz 43,1 procentiem (S6. tabula). Astoņdesmit divos pētījumos (92,1 procenti) tika ziņots par sistolisko un diastolisko asinsspiedienu (S7 tabula).

Saliktie rezultātiTika identificēti piecdesmit septiņi salikti galapunkti, no kuriem tikai 13 tika izmantoti vairāk nekā vienā izmēģinājumā (S5a, b att.). Saliktie rezultāti ir apkopoti S8 tabulā. Divpadsmit izmēģinājumos (13,5 procenti) tika ziņots par ievērojamu kompozītmateriālu risku samazināšanos,nieru mazspējaplus viena vai vairākas no seruma kreatinīna līmeņa dubultošanās, eGFR samazināšanās (C 40 procenti vai C 50 procenti), mirstība (visu iemeslu dēļ,nieru,vai sirds un asinsvadu), miokarda infarkts (MI), insults, albuminūrijas progresēšana vai citi (3. tabula). Tie ietvēra pētījumus, kas publicēti pirms 2013. gada un kuros tika novērtēti RAAS inhibitori losartāns (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramiprils (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartāns (IDNT) [62], valsartāns (KVT) [83] un benazeprilu (ROAD, un nenosaukts pētījums) [112, 113] pacientiem ar T2D, bez tās, ar vai bez tās. Iekļauti arī pētījumi, kas publicēti pēc 2019. gada, kuros novērtēts dipeptidilpeptidāzes 4 inhibitors linagliptīns (CARMELINA) [34], endotelīna A receptoru antagonists atrasentāns (SONAR) [47] un nesteroīdais mineralokortikoīdu receptoru antagonists fifinerenons (FIDELIO-DKD) [26]. pacientiem ar T2D, kā arī SGLT2 inhibitoru kanagliflflozīnu (CREDENCE) [27] pacientiem ar T2D un UACR [300–5000 mg/g. Cits SGLT2 inhibitors, dapagliflflozīns, ievērojami samazināja risku saliktiem galapunktiem, kas ietvernieru mazspējaun vismaz par 50 procentiem eGFR samazinājumu plus sirds un asinsvadu un/vainierumirstība pacientiem ar vai bez T2D un UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Nieru mazspējakā neatkarīgs iznākums ir ziņots zemāk Četros pētījumos (4,5 procenti) ziņots par būtisku riska samazināšanos kompozītmateriāliem, kas ietver kardiovaskulāro mirstību beznieru mazspēja, plus vismaz viens no seruma kreatinīna līmeņa dubultošanas,nierumirstība, MI, insults, hospitalizācija HF vai hospitalizācija HF vai nestabilas stenokardijas dēļ (3. tabula). Tie ietvēra CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] un CREDENCE [27] pētījumus, kā arī DAPA-CKD pētījumu ar dapagliflflozīnu, kas ievērojami samazināja risku, ka radīsies salikts galapunkts, kas ietver kardiovaskulāro mirstību un hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ [ 25]. Un otrādi, BEACON pētījumā ar bardoksolona metilu, kas ir 1. kodola faktora (no eritroīdiem iegūts 2) saistītu 2. faktora aktivatoru, BEACON pētījumā, kas ietver kardiovaskulāro mirstību un hospitalizāciju saistībā ar sirds un asinsvadu mirstību vai nestabilu stenokardiju, risks, lai gan šajā pētījumā pacientiem bija CKD 4. stadija, T2D un mediāna UACR 320 mg/g [73].

Nieru rezultāti Nieru mazspējaNieru mazspēja(iepriekš beigu posmsnieru slimībavai beigu stadijanieru slimība[124]) rodas, ja eGFR samazinās zem 15 ml/min/1,73 m2 (CKD 5. stadija) un pacientam ir nepieciešamsnieresaizstājterapija (iepriekšnieruaizstājterapija [124]) transplantācijas vai dialīzes veidā [4]. Trīsdesmit divos pētījumos (36.0 procenti) tika ziņots par pacientu skaitu, kuri progresēja līdznieru mazspēja(S9 tabula). Ievērojams riska samazinājums tika novērots septiņos pētījumos (7,9 procenti): losartāna RENAAL pētījumā pacientiem ar T2D un UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], ROAD pētījums par optimālām losartāna (P=0.046) un benazeprila (P=0.042) antiproteīniskām devām pacientiem bez T2D [112], nenosaukts pētījums. no tradicionāli dozētā benazeprila pacientiem bez T2D (P=0.02) [113], ramiprila REIN-1 un AASK pētījumi pacientiem bez T2D (abi P=0.01) [ 115, 118], CREDENCE pētījums par kanagliflflozīnu (P=0.002) [27] un DAPACKD pētījums par dapagliflflozīnu (HR 0,64; 95 procentu TI 0,50–0,82) [25].

Dialīze un transplantācijadialīze,nieres transplantācija, vai abi tika ziņots attiecīgi 17 (19,1 procenti), septiņos (7,9 procenti) un divos pētījumos (2,2 procenti) (S1 tabula0). Nozīmīgi rezultāti tika ierobežoti līdz trim izmēģinājumiem (3,4 procenti). Lipīdu līmeni pazeminošais līdzeklis probukols pagarināja vidējo laiku līdz dialīzes sākšanai pētījumā ar pacientiem ar T2D un UACR [3{{20}}0 mg/g (P=0.009). ) [71], un pacientu skaits, kuri uzsāka dialīzi, tika ievērojami samazināts pētījumā, kurā piedalījās pacienti bez T2D, kuri saņēma RAAS inhibitoru kaptoprilu (P \0,005) [121], kā arī pacienti, kuri saņēma dapagliflflozīnu DAPACKD pētījumā (HR 0,66; 95 procenti TI 0,48–0,90) [25].

Nieru darbības samazināšanāsProcentuālais eGFR samazinājums, vidējais eGFR samazinājums un pēdējie eGFR mērījumi pēcpārbaudes beigās tika ziņots attiecīgi 11 (12,4 procenti), 30 (33,7 procenti) un 25 (28,1 procenti) pētījumos (S11a–c tabula). ). Pacientu skaits, kuri sasniedza eGFR samazināšanos par 50 procentiem, tika ievērojami samazināts četros pētījumos (4,5 procenti): SONAR pētījumā ar atrasentānu pacientiem ar T2D un UACR 300–5000 mg/g. (P=0.038) [47], LORD pētījums par lipīdu līmeni pazeminošu līdzekli atorvastatīnu pacientiem ar T2D vai bez tā (P=0.023) [95] un DAPA-CKD pētījums dapagliflflozīns (HR 0,53; 95 procentu TI 0,42–0,67) [25]. PREDICT pētījumā par eritropoēzi stimulējošu līdzekli alfa darbepoetīnu, pacientu skaits bez T2D, kas sasniedza eGFR samazināšanos par 50%, arī tika ievērojami samazināts to pacientu vidū, kuru mērķis bija lielāks (11–13 g/dL), salīdzinot ar mazāku (9–11 g/g/dl). dL) hemoglobīna līmenis (P=0,008); tomēr mērķēšana uz augstāku hemoglobīna līmeni neuzlabojāsnieresrezultāti kopumā [106]. Fifinerenona FIDELIODKD pētījumā to pacientu skaits, kuri sasniedza eGFR samazināšanos vismaz par 40 procentiem, tika ievērojami samazināts (HR 0.81; 95 procentu TI 0,72–0,92) [26].

Divdesmit pētījumos (22,5 procenti) tika ziņots par pacientu skaitu, kas divkāršoja kreatinīna līmeni serumā (S12. tabula). Ievērojams riska samazinājums tika novērots septiņos pētījumos (7,9 procenti): SONAR izmēģinājumā ar atrasentānu (P=0.0055) [47], FIDELIODKD izmēģinājumā ar fifinerenonu (HR { {13}}.68; 95 procenti TI 0.55–0.82) [26], RENAAL losartāna izmēģinājums (P=0.006) [61], ROAD pētījums par optimālām losartāna (P=0.040) un benazeprila (P=0.041) antiproteīniskām devām [112], nenosaukts konvencionālo benazeprila devu izmēģinājums (P=0). 02) [113], IDNT pētījums par irbesartānu (P \0,001 pret amlodipīnu, P=0,003 pret placebo) [62] un CREDENCE pētījums ar kanagliflozīnu (P \ 0,001) [27].

CISTANČE UZLABOS NIERU/NIERES SĀPES

SirdskaiteČetrpadsmit pētījumos (15,7 procenti) tika ziņots par sirds mazspējas biežumu (S13. tabula) ar ievērojamu samazinājumu divos pētījumos (2,2 procenti): ASCEND pētījumā ar endotelīna A tipa receptoru antagonistu avosentānu pacientiem ar T2D (P=0.008). ar 25-mg devu, P=0,05 ar 50-mg devu) [57] un irbesantāna IDNT izmēģinājumu (P=0.004 pret amlodipīnu, P=0.048 pret placebo) [64].Hospitalizācija HF vai nestabilas stenokardijas dēļPar hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ un hospitalizāciju nestabilas stenokardijas dēļ ziņots attiecīgi 10 (11,2 procenti) un divos pētījumos (2,2 procenti) (S14. tabula). Ievērojams hospitalizācijas skaita samazinājums HF dēļ tika novērots divos pētījumos (2,2 procenti): RENAAL pētījumā ar losartānu (P=0.005) [61] un CREDENCE pētījumā ar kanagliflflozīnu (P \ 0,001). [27]. Un otrādi, bardoksolona metils ievērojami palielināja hospitalizāciju HF dēļ BEACON pētījumā (P \0,001) [73].MI un insultsDivdesmit četros pētījumos (27{2}} procenti) ziņots par akūtu, neletālu vai letālu MI, un 25 pētījumos (28,1 procenti) ziņots par neletālu vai letālu insultu (S15 un S16 tabulas). IDNT pētījumā pacientiem, kuri saņēma kalcija kanālu blokatoru amlodipīnu, tika novērota nozīmīga MI samazināšanās (P=0.021 pret placebo) [64]. SONAR pētījumā ar atrasentānu (P=0.0021) [47] tika novērota nozīmīga neletāla insulta skaita samazināšanās un ievērojama išēmiskā (P=0.0073) vai jebkura insulta (P) samazināšanās.=0.01) tika novēroti SHARP pētījumā ar lipīdu līmeni pazeminošu līdzekļu simvastatīna un ezetimiba kombināciju pacientiem ar vai bez T2D [93]. Un otrādi, TREAT pētījumā pacientiem ar HNS 3.–4. stadiju un T2D, kuri saņēma alfa darbepoetīnu (P \ 0,001) tika novērots būtisks letāla vai neletāla insulta gadījumu skaita pieaugums [75].

Mirstības rezultātiVisu cēloņu mirstībaSešdesmit trīs pētījumos (70,8 procenti) tika ziņots par visu cēloņu mirstību (ACM) (S17. tabula), un ievērojams samazinājums tika novērots dapagliflflozīna DAPA-CKD pētījumā (P=0.004) [25].Sirds un asinsvadu un nieru mirstībaSirds un asinsvadu unnierumirstība tika ziņots attiecīgi 18 (20,2 procenti) un deviņos pētījumos (10,1 procenti), bez nozīmīgiem rezultātiem (S18. tabula).Citi nieru darbības traucējumieGFR nogāzesPar eGFR slīpumiem tika ziņots 15 pētījumos (16,9 procenti ), un eGFR samazinājums bija ievērojami samazināts trīs pētījumos (3,4 procenti): RENAAL pētījumā ar losartānu (P=0.01) [61], nenosauktā benazeprila ( P=0.006) [113] un ramiprila REIN-1 izmēģinājums (P=0.036) [118] (S19. tabula).AlbumīnūrijaUACR izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo un galīgo UACR mērījumu novērošanas beigās, tika ziņots attiecīgi 20 (22,5 procenti) un 17 (19,1 procenti) pētījumos (S20a, b tabula). Ievērojams UACR samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni tika novērots astoņos pētījumos (9.0 procenti): GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} un EMPA-REGRENAL pētījumos ar dipeptidilpeptidāzes 4 inhibitoru gemigliptīnu (P \0.001) [39], avosentāns 25 vai 50 mg (P \0,001) [57], glikagonam līdzīga peptīda -1 receptoru agonists dulaglutīds 1,5 mg (P=0.0024) ) [37] un SGLT2 inhibitoru empagliflflozīnu 25 mg (P=0.0257–0,0031) [42], attiecīgi pacientiem ar T2D; nenosaukti pētījumi par kalcija kanālu blokatoru benidipīnu (P \0,0001 pret amlodipīnu) [84] un ksantīna oksidāzes inhibitoru topiroksostatu (P=0.0092) [79] pacientiem ar T2D vai bez tā; ACCOMPLISH pētījums par benazeprila un amlodipīna kombināciju (P=0.0001 pret benazeprilu kombinācijā ar hidrohlortiazīdu) pacientiem ar vai bez T2D [85]; un EVALUATE pētījums par selektīvo aldosterona antagonistu epleneronu pacientiem bez T2D (P=0.0222) [107].

Kad tika izmantoti pēdējie UACR mērījumi novērošanas beigās, būtisks UACR samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni tika novērots četros pētījumos (4,5 procenti): nenosauktā lipīdu līmeni pazeminošā līdzekļa rosuvastatīna pētījumā pacientiem ar T2D (P \0 .01 pret standarta aprūpi) [70], AMADEO pētījums par RAAS inhibitoriem telmisartānu un losartānu pacientiem ar T2D (abi P \0.0001) [58], RENAAL pētījums par losartānu (P \ 0,001) [61] un nenosaukts benidipīna pētījums (P \ 0,01 pret amlodipīnu) pacientiem ar vai bez T2D [84].Ar veselību saistīta dzīves kvalitātePiecos pētījumos (5,6 procenti) [75, 97, 99, 100] tika ziņots par HRQoL ārstēšanas laikā. Vienā izmēģinājumā (1,1 procents)Nieru slimībaun dzīves kvalitātes fizisko funkciju rādītājs ievērojami uzlabojās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (P \ 0,0001) pacientiem ar HNS un metabolisko acidozi, kuri tika ārstēti ar veverimēru, pirmo sālsskābes saistvielu savā klasē [104].

Priekšlaicīga izmēģinājuma pārtraukšanaDesmit izmēģinājumi (11,8 procenti) tika priekšlaicīgi pārtraukti, jo bija zems darbinieku skaits vai zems notikumu skaits (n=2) [47, 100], drošības apsvērumi (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], negatīvi rezultāti ziņoja māsas izmēģinājumā (n=1) [72], citi iemesli (n=1) [61] vai iemesli, kas nav norādīti (n=1) [ 113]. Pēc neatkarīgu datu uzraudzības komiteju ieteikuma CREDENCE [27] un DAPA-CKD [25] izmēģinājumi tika pārtraukti agri pēc tam, kad bija izpildīti iepriekš noteikti efektivitātes kritēriji priekšlaicīgai pārtraukšanai un pēc tam, kad tika pierādīta pārliecinoša efektivitāte.Neobjektivitātes riska novērtējumsSeptiņos no astoņiem jautājumiem 65–100 procentiem izmēģinājumu bija “zemāks” vai “neskaidrs” aizspriedumu risks, savukārt 35 procenti izmēģinājumu nebija dubultmaskēti un tāpēc ar “augstāku” aizspriedumu risku. Potenciālie interešu konflikti tika konstatēti 57 procentos izmēģinājumu (S6a, b att.). Drošība Galvenie drošības rezultāti ir sniegti S21 tabulā. Vislielākais kopējais ar ārstēšanu saistīto blakusparādību (AE) sastopamības biežums tika ziņots 5. tipa fosfodiesterāzes inhibīcijas pētījumā pacientiem ar diabētisku nefropātiju (aktīvā grupa, 54,7 procenti; placebo grupa, 56,3 procenti) [49]. Šajā pētījumā visizplatītākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības radās placebo grupā, tostarp galvassāpes (7,8 procenti), caureja (3,6 procenti), dispepsija (3,6 procenti) un perifēra tūska (1,6 procenti) [49]. Vislielākais kopējais nopietnu blakusparādību biežums tika ziņots TREAT pētījumā ar darbepoetin alfa (aktīvā grupa, 61,6 procenti; placebo grupa, 60,4 procenti), kas tika priekšlaicīgi pārtraukts drošības apsvērumu dēļ [75]. Visbiežāk sastopamā nopietnā blakusparādība, par ko ziņots placebo grupā, bija hipertensija (24,5 procenti) [75].

DISKUSIJA

Šajā sistemātiskajā literatūras pārskatā identificētajos 89 klīniskajos pētījumos bija iekļauts plašs pacientu loks ar jebkuru HNS stadiju (eGFR 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2) un albuminūriju (UACR 29,9–2911,0 mg/g). , ar (75,5 procenti) vai bez (20,6 procenti) T2D. Daudzos pētījumos tika novērtēta ārstēšanas ietekme uz vienu vai vairākiem saliktiem galapunktiem, un 16 pētījumos tika ziņots par būtisku riska samazināšanos kompozītmateriāliem, kas ietvernieru mazspēja(n=12) vai kardiovaskulāro mirstību beznieru mazspēja(n=4), novērtējot RAAS inhibitorus, SGLT2 inhibitorus, fifinerenonu vai citas zāļu klases. Tomēr šie kompozīti bija dažādi un tika novērtēti plašā pacientu lokā, kas kavēja salīdzināšanu.

Klīniski objektīvi neatkarīgi rezultāti, piemēramnieru mazspējaun ACM, tika definēti konsekventāk. No 32 pētījumiem, kuros ziņots parnieru mazspēja, septiņi novēroja būtisku riska samazināšanos pēc ārstēšanas. Tie ietvēra nelielu losartāna (n=751) pētījumu pacientiem ar T2D [61] un četrus mazākus losartāna, benazeprila un ramiprila (n=84–436) pētījumus pacientiem bez T2D [112, 113, 115, 118], visi publicēti pirms 2008. gada. Līdz ar to RAAS inhibīcija kļuva par HNS pacientu aprūpes standartu [4]. Tomēr nebija panākumu, izstrādājot jaunus līdzekļus, kas palielinātu RAAS inhibitorus, aizkavētu progresēšanu un uzlabotu rezultātus, jo citu zāļu klašu pētījumi vēl nesen gandrīz neatbilda primārajiem mērķa kritērijiem. Divi lieli izmēģinājumi (n=2152 un 2202), kas publicēti pēc 2019. gada, parādīja būtisku riska samazināšanosnieru mazspējastarp pacientiem ar UACR C 200 mg/g, kuri tika ārstēti ar SGLT2 inhibitoriem [25, 27]. Lai gan CREDENCE pētījumā par kanagliflflozīnu tika iekļauti tikai pacienti ar T2D, DAPA-CKD pētījums ar dapagliflflozīnu parādīja, kanieres- SGLT2 inhibīcijas aizsargājošo iedarbību var attiecināt uz pacientiem ar vai bez T2D [25]. Ievērojams ACM samazinājums, kas novērots tajā pašā dapagliflflozīna pētījumā, ir vienīgais līdz šim ziņots par ievērojamu dzīvildzes pagarināšanos pacientiem ar hronisku nieru slimību [25], un pierādījumi no nesenā sistemātiskā pārskata apstiprina, ka ir nepieciešami labi izstrādāti klīniskie pētījumi. optimizēt esošās ārstēšanas metodes, lai apmierinātu šo neapmierināto vajadzību [125].

Nieru mazspējaun citi klīniskie rezultāti HNS attīstās vēlīnā stadijā, tādēļ ir nepieciešami salīdzinoši ilgstoši pētījumi, lai iekļautu lielas pacientu grupas [10]. Aizvietotājus var izmantot, lai uzraudzītu slimības progresēšanu un novērtētu ārstēšanu agrākās HNS stadijās [10, 126–129]. Tomēr šajā pārskatā tika identificēts daudzveidīgs aizstājējmērķu klāsts, tostarp specifiskas eGFR izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (33,7 procenti), galīgās eGFR vērtības novērošanas beigās (28,1 procenti), eGFR slīpumi (16,9 procenti) un eGFR procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. (12,4 procenti). Tāpēc turpmākie klīniskie pētījumi, kuros tiek novērtētas jaunas ārstēšanas metodes pacientiem agrīnās HNS stadijās, var gūt labumu no surogātmērķu standartizācijas.

CISTANCHE UZLABOS NIeru/NIeru DIALĪZI

Lai gan citur ir pierādīts, ka HRQoL samazinās, progresējot HNS [5, 6], šajā pārskatā ir uzsvērts datu trūkums, kas parāda, ka ārstēšanas uzlabojumi tiek papildināti ar HRQoL uzlabojumiem. Tika identificēti tikai pieci pētījumi (5,6 procenti), kuros tika novērtēts HRQoL ārstēšanas laikā, un būtiski uzlabojumi aprobežojās ar sālsskābes saistvielas izmēģinājumu pacientiem ar metabolisko acidozi [104]. Nesen tika uzsvērtas grūtības fiksēt HRQoL izmaiņas, tostarp izmantoto instrumentu skaitu un atšķirības to jutīgumā [6].

Šim pārskatam ir vairāki ierobežojumi, tostarp tādu publikāciju izslēgšana, kas nav angļu valodā, un izmēģinājumi, kuros piedalījās pacienti bez albuminūrijas. Par fāzi netika ziņots 51,7 procentos izmēģinājumu, un ir iespējams, ka daži 2. fāzes izmēģinājumi tika iekļauti atbilstoši atbilstības kritērijiem. Augstāks neobjektivitātes risks tika konstatēts 35 procentos izmēģinājumu, kas nebija dubultmaskēti. Visbeidzot, atbilstības kritēriji bija plaši, un šajā pārskatā tika iekļauti pacienti ar jebkuru HNS stadiju ar vai bez T2D un tika ārstēti ar jebkuru zāļu klasi kopš 1990. gada. HNS etioloģijas pacientiem ar T2D un bez T2D ievērojami atšķīrās, un tika izmantots daudzveidīgs salīdzināmo līdzekļu klāsts. arī identificēts. Surogātiskie un klīniski objektīvi samazināšanās mērījuminieru darbībaun ārstēšanas efektivitāte arī laika gaitā ir attīstījusies, un tika identificēti 57 dažādi kombinēti rezultāti. Ņemot vērā iegūto datu plašumu un daudzveidību, tika uzskatīts, ka metaanalīzes veikšana nav iespējama.

SECINĀJUMS

Vēl nesen tikai RAAS inhibitori bija pierādījuši, ka tie var aizkavēt CKD progresēšanu un samazināt riskunieru mazspēja; tomēr šie pierādījumi tika iegūti tikai vienā nelielā pētījumā ar pacientiem ar T2D un četros mazākos pētījumos ar pacientiem bez T2D. Mūsdienu CREDENCE, DAPA-CKD un FIDELIO-DKD pētījumu dati liecina, ka atbilstoša SGLT2 inhibitora vai fifinerenona pievienošana papildus standarta RAAS inhibīcijai var ievērojami uzlabot virkni abunieresun kardiovaskulārie rezultāti pacientiem ar vai bez T2D. Turklāt dati no DAPA-CKD liecina, ka dapagliflflozīns, kas pievienots standarta aprūpes RAAS inhibīcijai, var ievērojami samazināt visu cēloņu mirstību pacientiem ar vai bez T2D. Ņemot vērā HNS saslimstības un mirstības slogu, HNS progresēšanas ietekmi uz HRQoL un veselības aprūpes izmaksām, kā arī pieaugošo riska faktoru, piemēram, hipertensijas un diabēta, izplatību novecojošās populācijās, šīm jaunajām zāļu klasēm, iespējams, ir svarīga loma turpmākajā ārstēšanā un CKD vadība.