Audzēju infiltrējošais CD8 plus T šūnu pretvēža efektivitāte un izsīkums: molekulārās ieskats 2. daļa

Metaboliskie faktori, kas regulē audzēju CD8 un T šūnu infiltrāciju

Metabolisms ir dzīvās šūnās notiekošo bioķīmisko reakciju kopums, kas nodrošina nepieciešamo enerģiju vitāliem šūnu procesiem. Šūnu metabolisms ļauj T šūnām iegūt un izmantot enerģiju, kas nepieciešama to izdzīvošanai, proliferācijai un funkcionēšanai. Metabolisma izmaiņas TME būtiski ietekmē TIL izdzīvošanu un pretvēža reakcijas. Tāpat audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu izdzīvošana un efektora funkcija ir tieši saistīta ar vielmaiņas faktoriem TME [167–169]. Aktivētās T šūnās vielmaiņas pārprogrammēšana izraisa glikolītisko plūsmu un laktāta, lipīdu un olbaltumvielu veidošanos [170]. Tomēr traucēta glikozes vielmaiņa ir galvenā problēma, kas negatīvi ietekmē audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnas. Efektoru T šūnām ir nepieciešams veselīgs glikozes metabolisms; tomēr nepieciešamo uzturvielu un citu faktoru trūkums pasliktina glikozes metabolismu audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnās.

Konkrēti, vielmaiņas pārprogrammēšana var uzlabot ķermeņa imūno funkciju. Pirmkārt, tas palielina dabisko imunitāti. Dabiskā imunitāte attiecas uz ķermeņa aizsardzības mehānismiem, kas pasargā mūs no mikrobiem un citiem patogēniem. Ar pareizu uzturu un fiziskām aktivitātēm mēs varam uzlabot savu dabisko imunitāti un padarīt mūsu ķermeni izturīgāku pret vīrusiem un baktērijām.

Otrkārt, vielmaiņas pārprogrammēšana var uzlabot adaptīvo imunitāti. Adaptīvā imunitāte attiecas uz ķermeņa imūnreakciju pret konkrētu patogēnu. Kad ķermenis ir pakļauts patogēnam, adaptīvā imunitāte attīsta rezistenci pret šo patogēnu, tādējādi izvairoties no slimībām. Adaptīvā imunitāte tiek stiprināta ar pareizu uzturu un fiziskām aktivitātēm, padarot organismu spējīgāku aizsargāties pret patogēniem un iznīcināt tos.

Turklāt vielmaiņas pārprogrammēšana var arī samazināt iekaisuma reakcijas. Iekaisuma reakcija ir ķermeņa imūnsistēmas stresa reakcija uz stimulu. Ja organismu stimulē infekcija vai trauma, endogēnie mediatori izraisa imūnšūnu iekaisuma reakciju, lai iznīcinātu patogēnus un veicinātu brūču dzīšanu. Tomēr ilgstošs hronisks iekaisums var palielināt tādu slimību risku kā sirds slimības, diabēts un vēzis. Ar pareizu uzturu un fiziskiem vingrinājumiem mēs varam samazināt iekaisumu un tādējādi samazināt hronisku slimību risku.

Noslēgumā jāsaka, ka vielmaiņas pārprogrammēšana var būtiski uzlabot organisma imunitāti, tādējādi uzlabojot veselību un pašsajūtu. Ceru, ka ikviens var pievērst uzmanību savam dzīvesveidam un veikt atbilstošu vielmaiņas pārprogrammēšanu atbilstoši saviem apstākļiem, lai radītu veselīgāku dzīvi. No šī viedokļa mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti, jo Cistanche ir bagāts ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, C vitamīnu, karotinoīdiem u.c. Šīs sastāvdaļas var attīrīt brīvos radikāļus un samazināt oksidatīvo stresu. Stimulēt un uzlabot imūnsistēmas pretestību.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Skaidru šūnu nieru šūnu karcinomas (ccRCC) gadījumā ir daudz audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu. Tomēr traucēta vielmaiņas dēļ tiem trūkst efektora funkciju. Turpmākās analīzes liecināja, ka audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnas ccRCC nespēja uzņemt glikozi glikolīzei. Rezultātā mitohondriji CD8 plus T šūnās bija sadrumstaloti, hiperpolarizēti un nespēja radīt spēcīgas reaktīvās skābekļa sugas (ROS), jo tika inhibēta mitohondriju superoksīda dismutāze 2 (SOD2) [171]. Cilvēka un peles melanomas gadījumā tiek ziņots arī par glikolītiskā metabolisma un oksidatīvās fosforilācijas (OXPHOS) nepietiekamību audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnās [168].

Ātri proliferējošās audzēja šūnas patērē lielāko daļu barības vielu un tādējādi rada barības vielu nepietiekamu vidi audzēju infiltrējošām CD8 plus T šūnām. Pro-TME infiltrējošām CD8 plus T šūnām arī trūkst vai tām ir disfunkcionālas vielmaiņas enzīmu aktivitātes. Piemēram, melanomas gadījumā audzēju infiltrējošām CD8 plus T šūnām bija samazināta glikolītiskā ceļa enzīmu ENOLASE 1 (ti, alfa-enolāzes) un fosfoenolpiruvāta (PEP) aktivitāte [168]. ENOLASE 1 ir augšējais enzīms, kas atbild par PEP veidošanos glikolītiskajā ceļā. Turklāt PEP ir substrāts piruvāta sintēzei glikolīzē. Tāpēc, kad ENOLASE1 aktivitāte ir zema, piruvāta padeve palielina CD8 plus T šūnu efektora funkciju, paaugstinot glikolīzes regulēšanu. Piruvāts ir iesaistīts glikolīzē un OXPHOS reakcijās; tāpēc piruvāta padeve palielina audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu darbību [168]. PEP aktīvais metabolisms veicina kalcija jonu (Ca2 plus) – aktivēto T šūnu kodolfaktora 1 (NFATc1) signālu pārraidi, lai ierosinātu T šūnu efektora funkciju [172].

Molekulārie pētījumi melanomas modelī parādīja, ka PEP samazina sarko/ER Ca2 plus -ATPāzes aktivitāti, lai veicinātu Ca2 plus -NFATc1 signālu pārraidi T šūnās [172]. Terapeitiski fosfoenolpiruvāta karboksikināze 1 ir vērsta uz fosfoenolpiruvāta palielināšanu T šūnās, lai palielinātu CD8 un T šūnu efektora funkciju [172]. Tika ziņots, ka glikolītiskā vārtu saglabāšanas enzīma, piruvāta dehidrogenāzes kināzes 1 (PDK1) novirzes palielināšanās ir audzēja loma un nelabvēlīgi regulē audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu izdzīvošanu un efektoru funkcijas [169]. Olnīcu vēža gadījumā PDK1 regulē PD-L1, aktivizējot JNK aktivitāti. PDK1 pārmērīga ekspresija var uzlabot PD-1–PD-L1 asi CD8 plus T šūnās un vājināt tās efektora funkciju [169]. Ņemot vērā glikozes metabolisma izšķirošo lomu audzēju infiltrējošā CD8 plus T šūnu funkcijā, ir ierosinātas vairākas tiešas vai netiešas pieejas, lai atjaunotu normālu glikozes metabolismu audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnās. Piemēram, ir ierosināts, ka acetāts, monokarbonskābes anjons, pārvar ierobežotu glikozes metabolismu audzējos infiltrējošās CD8 plus T šūnās [173]. Ir ziņots arī par acetāta apstrādes pozitīvo ietekmi uz acetilkoenzīma A (acetil-CoA) metabolismu, lipoģenēzi un olbaltumvielu acetilēšanu [173, 174].

Aminoskābēm ir izšķiroša nozīme T šūnu diferenciācijā un funkcijās. Piemēram, glutamīna metabolismam, aminoskābei, ir regulējoša loma veiksmīgā adoptīvajā imūnterapijā [175]. Pētījums, kurā izmantoja ar audzēju inokulētu peles modeli, parādīja, ka CD8 plus T šūnu ar novājinātu glutamīna metabolismu adoptīva pārnešana veicināja audzēja regresiju un kopējo izdzīvošanu. Glutamīna metabolisma pavājināšanās izraisīja CD8 plus T šūnu proliferāciju un izdzīvošanu, samazinot PD-1 ekspresiju uz CD8 plus T šūnām [175]. Vēl viena aminoskābe, L-arginīns, uzlabo T šūnu vielmaiņu, audzēja infiltrāciju un pretvēža imūnās atbildes reakcijas [176,177]. Pētījumā, kurā ovalbumīnu ekspresējošās B16 melanomas šūnas tika ortotopiski implantētas C57BL/6 pelēm, ar larginīnu apstrādātu OT-1 T šūnu (specifiskas ovalbumīna antigēnam) adaptīva pārnešana būtiski izraisīja pretvēža reakcijas un palielināja peļu dzīvildzi [ 177]. Kopumā DC ir iesaistīti pretvēža reakcijās; tomēr pētījumā par BALB/NeuT piena dziedzeru karcinomas modeli audzēju infiltrējošo DC (ti, TIDC) fenotips (ti, MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) noteica CD8 plus T šūnu mediēto pretvēža reakciju nomākšanu. [176]. Interesanti, ka L-arginīna argināzes metabolisms regulē TIDC mediēto CD8 un T šūnu darbību un izdzīvošanu [176]. Papildus glutamīnam un L-arginīnam vairākas citas aminoskābes ir iesaistītas arī audzēju infiltrējošā CD8 un T šūnu funkciju regulēšanā. Tāpēc rūpīgs šo aminoskābju novērtējums TME varētu palīdzēt izstrādāt efektīvas vēža imūnterapijas stratēģijas.

Taukskābju katabolismam ir nozīmīga loma audzēju infiltrējošā CD8 plus T šūnu efektora funkcijā un T šūnu mediētās pretvēža imūnās atbildes reakcijās [178]. Peles melanomas modelī vienlaicīgu hipoglikēmisku un hipoksisku stāvokļu dēļ audzējos peroksisomu proliferatoru aktivētu receptoru (PPAR-) un taukskābju katabolisma ekspresija palielinājās audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnās [178]. Lai izdzīvotu hipoksiskā TME gadījumā, audzējos infiltrējošās CD8 plus T šūnas pielāgojas, lai palielinātu hipoksijas inducējamā faktora (HIF) transkripcijas faktorus, īpaši HIF-1, bet ne HIF-2 [179]. Nukleozīds, adenozīns, ir DNS un RNS sastāvdaļa. Interesanti, ka tā uzkrāšanās ir saistīta ar audzēja augšanu un progresēšanu un pasliktina CD8 plus T šūnu efektora funkciju. Papildu analīze parādīja, ka adenozīns vājina centrālās atmiņas T šūnu veidošanos, izmantojot A2A receptoru mediētu ceļu perifērās un audzēju infiltrējošās T šūnās [180]. Papildus iepriekš apspriestajiem vielmaiņas faktoriem papildu vielmaiņas faktori regulē audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu izdzīvošanu un darbību. Detalizēta visu šo vielmaiņas faktoru izpratne varētu palīdzēt atjaunot audzēju infiltrējošo CD8 plus T šūnu pretvēža funkcijas.

Nodevām līdzīgi receptoru agonisti vēža imūnterapijā

TLR ir iesaistīti imūnās aktivācijas regulēšanā patogēnu tikšanās gadījumā. TLR var darboties kā dabiski imūnmodulatori, un tāpēc to potenciālu var izmantot vēža imūnterapijā [181]. TLR atpazīst ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus (PAMP), kurus ekspresē patogēni un kas saistīti arī ar endogēniem bojājumiem asociētiem molekulāriem modeļiem (DAMP), kas izdalās no mirstošām un stresa situācijām [182]. Ņemot vērā TLR imūnstimulējošo raksturu, TLR agonisti ir iesaistīti vēža imūnterapijā, lai uzlabotu saimnieka imunitāti pret audzējiem [183]. Tiek ziņots, ka TLR agonisti veicina imūno šūnu aktivāciju TME un mazina toleranci un imūnsistēmu inhibējošus signālus [184]. Vairāku TLR, tostarp TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 un TLR9 ligandu loma ir labi pierādīta CD8 un T šūnu pretvēža efektivitātes uzlabošanā [185–190]. TLR1/2 un 7 samazina PD1 ekspresiju uz CD8 plus T šūnām, izraisot paaugstinātu pretvēža efektivitāti un audzēja nomākšanu [185]. Ir ziņots par TLR1/2 regulējošo funkciju 4-1BB-mediētā CD8 plus T šūnu aktivācijā un pretaudzēju atbildēs [191]. TLR1/2 agonists, diplodocīds, uzlaboja pretvēža CD8 un T šūnu efektivitāti anti-PD-L1- balstītas vēža imūnterapijas laikā [192]. Peļu leikēmijas modelī mazo molekulu agonists 23 (SMU-Z1) inducēja TLR2, saistot to ar TLR1, kas veicināja CD8 plus T šūnu proliferāciju [193]. Šis TLR2 agonists bija saistīts arī ar cilvēka DC fenotipu CD141 plus, kas nepieciešams, lai CD8 plus T šūnām izraisītu pretvēža iedarbību [194]. Ir ziņots, ka TLR3 agonisti arī uzlabo CD8 plus T šūnu efektora funkciju kopā ar antivielu mediētu vēža imūnterapiju [186].

Neatgriezeniska T-šūnu izsīkšana ir saistīta ar kontrolpunktu inhibitoru neveiksmi. Mērķēšana uz CD40 – TLR4 asi atjaunoja T šūnu efektora funkciju preklīniskajā vēža modelī [195]. Ir ziņots, ka TLR4 agonisti un citi vēža terapeitiskie līdzekļi veiksmīgi veicina CD8 plus T šūnu pretvēža efektivitāti [187, 196]. CBLB502, TLR5 agonists, veicināja CD8 un T šūnu mediētas pretvēža reakcijas transplantāta pret audzēju modeļos [197]. Resnās zarnas un piena dziedzeru metastātiskajos preklīniskajos in vivo modeļos TLR5 agonisti uzrādīja orgānam specifisku imūnadjuvantu funkciju neatkarīgi no audzēja antigēniem [188]. Intratumorālā ārstēšana ar TLR7 agonistu veicināja M1 makrofāgu veidošanos TME un inducēja CD8 plus T šūnu efektora funkciju, palielinot IFN ekspresiju [198]. TLR7/8 agonists (ti, MEDI9197) veicināja lokalizētus efektus, kā rezultātā uzlabojās CD8 plus T šūnu efektora funkcija un pretvēža iedarbība [199]. Ir ziņots par TLR7/8 bispecifisko agonistu melanomas, urīnpūšļa un RCC audzēju modeļos. TLR7/8 bispecifiskais agonists palielināja līdzstrāvas aktivāciju un paplašināšanos limfmezglos, izraisot pastiprinātu citotoksisko CD8 plus T šūnu aktivizēšanu un paplašināšanos [200]. Ir ziņots, ka TLR9 regulē antigēnu noslogotu audzēju DC uzkrāšanos, nobriešanu un limfmezglu migrāciju, kas galu galā paplašina citotoksiskās CD8 plus T šūnas, izraisot pastiprinātu audzēja šūnu nogalināšanu [201]. Kopā šie rezultāti liecina, ka TLR agonisti ir potenciāli terapeitiski instrumenti, lai uzlabotu pretvēža efektivitāti vēža imūnterapijā.

STING vēža imūnterapijā

Interferona gēnu stimulators (STING) ir endoplazmatiskā retikuluma (ER) intracelulārs receptors, kam ir izšķiroša nozīme DNS mediētās imunoloģiskās reakcijās [202]. Tas ir arī citozola DNS noteikšanas ceļš. DNS sensors citozolā ir cikliskā GMP-AMP sintāze (cGAS), kas aktivizē iedzimto imūnsistēmu galvenokārt ar IFN-1 ekspresiju [203]. STING izraisīta IFN-1 ražošana veicina līdzstrāvas aktivāciju, kas galu galā aktivizē CD8 plus T šūnas pret audzēja antigēniem [204]. Ir ziņots par STING atšķirīgo izpausmi CRC. Augstāka STING ekspresija tiek novērota vēža agrīnās stadijās, un tā ir saistīta ar lielāku audzēja infiltrāciju CD8 plus T šūnās. Augstāka STING ekspresija CRC ir saistīta arī ar palielinātu kopējo dzīvildzi pacientiem ar vēzi. Turpretim zemāka STING ekspresija ir saistīta ar zemāku infiltrāciju un zemāku pacientu dzīvildzi [205]. Cikliskie dinukleotīdi (CDN) ir STING agonisti, kas var izraisīt imūnreakciju [206]. In vivo pētījumā resnās zarnas vēža audzēji, kas tika ārstēti ar STING agonistu, uzrādīja samazinātu audzēja slodzi un palielinātu ICOS un IFN ekspresiju uz CD8 plus T šūnām [205]. STING arī modulē ķīmijterapijas zāļu efektivitāti. Piemēram, TNBC modeļos ar BRCA deficītu PARP-1 inhibitoru efektivitāte bija atkarīga no STING-mediētās CD8 un T šūnu pretvēža iedarbības [207]. Uz STING balstītas imūnterapijas ar VEGFR2, PD-1 un CTLA-4 blokādi apvienotā efektivitāte ir parādījusi daudzsološus vēža terapijas rezultātus, uzlabojot CD8 plus IFN plus T šūnu populāciju un funkcijas [208].

Neatkarīgi no imūnterapijas līdzekļiem, STING agonisti un citas ķīmijterapijas zāles ir uzrādījušas daudzsološus rezultātus. Piemēram, preklīniskā in vivo audzēja modelī kombinēta ārstēšana ar STAT3 inhibitoru un STING agonistu veicināja CD8 plus T šūnu infiltrāciju un samazināja Tregs un MDSC TME, izraisot pretvēža reakciju [209]. CDN ir daži ierobežojumi, tostarp šķēršļi zāļu piegādei un to ātrai attīrīšanai; tāpēc ir ziņots arī par uzlabotu CDN versiju. STING aktivizējošās nanodaļiņas (STINGNP) kopā ar imūnās kontrolpunkta inhibitoriem palielina STING signālu pārraidi TME un kontrollimfmezglos, tādējādi uzlabojot imunogēno un audzēju izraisošo mikrovidi [206]. STING agonistu topošajai un daudzsološajai lomai varētu būt daudzsološa nākotne CD8 un T šūnu efektora funkciju uzlabošanā, izraisot spēcīgu pretvēža reakciju.

Noslēguma piezīmes

Rezumējot, vēža izraisīta imūnsupresīvā vide saimniekorganismā un TME ir galvenie iemesli daudzu pretaudzēju terapijas neveiksmei un pēc tam zāļu rezistencei. Pašreizējās pieejas vēža ārstēšanai ir balstītas uz audzēja šūnu ārstēšanu, lai izraisītu šūnu nāvi. Tomēr kontrolpunktu inhibitoru un to efektivitātes atklāšana ir piespiedusi mūs apsvērt audzēja imunitāti veiksmīgam ārstēšanas plānam. Jaunās tendences liecina, ka audzēju un imūnsistēmu noteikšanai ir daudzsološi terapeitiski rezultāti, īpaši hematoloģiskā vēža gadījumā; tomēr vairāku notiekošo klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem ar cietiem ļaundabīgiem audzējiem joprojām ir gaidāmi. Ķīmijterapijas līdzekļu izraisīta TME plastiskums ir ļoti svarīgs CD8 un T šūnu mediētajām pretvēža reakcijām, un tāpēc skaidra izpratne par zāļu izraisītajām TME izmaiņām būs būtiska, lai pārvarētu zāļu rezistenci. Tāpēc pamatzināšanas par pretaudzēju terapijas izraisītām izmaiņām citokīnu / ķīmokīnu, proteīnkināžu un vielmaiņas faktoros TME būs ļoti svarīgas, lai atjaunotu CD8 un T šūnu izraisītas pretvēža reakcijas.

Pateicības

Autori atzīst Enriko Benedetti par piekļuvi departamenta resursiem un finansiālajam atbalstam, Arnavam Ranam par manuskripta rediģēšanu un finansējuma atbalstu no Ķirurģijas departamenta, veterānu lietu karjeras zinātnieka balvas (BX004855) un Nacionālā vēža institūta balvas (CA 216410). ARBR atbalsta NCI balva (CA 219764) un veterānu lietu nopelnu balva (BX003296).

Autoru biogrāfijas

Sandīps Kumars

Sandīpam Kumaram ir plaša pieredze imunoloģijā un vēža bioloģijā, un viņam ir īpaša apmācība un zināšanas par T šūnu mediētām pretvēža reakcijām. Savas pēcdoktorantūras apmācības laikā Roswell Park Cancer Institute, Dr Kumar pētīja citokīnu/kemokīnu lomu, kas saistīti ar apoptozes rezistenci vēža šūnās. Pašlaik Dr. Kumar pēta dažādu MAPK augšpus un pakārtotu ģimenes locekļu lomu T šūnu bioloģijā un šo atklājumu ietekmi uz imūnterapiju krūts un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā.

Basabi Rana

Basabi Rana ieguva doktora grādu bioķīmijā Kalkutas Universitātē (tagad Kolkata) un pēcdoktorantūras grādu Bostonas Universitātes Medicīnas skolā. Viņa ir daudz strādājusi, lai noskaidrotu signalizācijas mehānismus, kas regulē WNT / -catenin signalizāciju, un TRAIL-PPAR ligandu kombinācijas terapijas ietekmi, lai uzlabotu rezistenci. Pašreizējie pētījumi viņas laboratorijā ir vērsti uz terapijas rezistences signalizācijas mehānismu izpratni un stratēģiju izstrādi to pārvarēšanai, īpašu uzsvaru liekot uz sorafeniba rezistenci hepatocelulārā karcinomas gadījumā.

Adžejs Rana

Ajay Rana pabeidza doktora grādu. bioķīmijā Indijas Ķīmiskās bioloģijas institūtā un pēcdoktorantūras apmācībā Hārvardas Medicīnas skolā šūnu signalizācijā un vēža bioloģijā. Dr Rana ir plaši pazīstama šūnu signalizācijas un krūts vēža jomā. Pašlaik viņa laboratorijas uzmanības centrā ir MAPK un citu saistīto proteīnu noteikšana krūts, aizkuņģa dziedzera un aknu vēža gadījumā, īpašu uzmanību pievēršot uz mehānismu balstītu mērķtiecīgu terapiju identificēšanai.

Sunils K. Sings

Sunils Sings ieguva doktora grādu. dzīvības zinātnēs no Jawaharlal Nehru universitātes, Ņūdeli, Indija. Pašlaik viņš pēta MAPK augšējo regulatoru regulējošo funkciju aizkuņģa dziedzera un krūts ļaundabīgo audzēju gadījumā.

Atsauces

1. Vacchelli E et al. (2016) Izmēģinājuma skatīšanās – imūnstimulācija ar citokīniem vēža terapijā. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J et al. (2014) Lenalidomīds izraisa IKZF1 un IKZF3 degradāciju. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC et al. (2017) Anti-CTLA-4 un Anti-PD-1 kontrolpunktu blokādes pamatā ir atšķirīgi šūnu mehānismi. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI un Desai A (2016) CTLA-4 un PD-1 ceļi: līdzības, atšķirības un to kavēšanas sekas. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1 un Anti-CTLA-4 terapija vēža ārstēšanā: darbības mehānismi, efektivitāte un ierobežojumi. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS et al. (2019) Intra-tumorāla niša uztur un diferencē cilmes veida CD8 T šūnas. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. Dēls SM u.c. (2020) Atšķirīga audzēja imūnsistēmas mikrovide primārajos un metastātiskajos bojājumos kuņģa vēža slimniekiem. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA et al. (2018) T-šūnu iekaisuši audzēji pret T-šūnu iekaisušiem audzējiem: konceptuāls ietvars vēža imūnterapijas zāļu izstrādei un kombinētās terapijas izvēlei. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]

9. Gajewski TF et al. (2017) Vēža imūnterapijas mērķi ir balstīti uz izpratni par T šūnu iekaisušo un bez T šūnu iekaisušo audzēja mikrovidi. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA et al. (2016) Imūnrediģēšanas trūkums peļu aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā tiek novērsts ar neoantigēnu. JCI Insight 1, e88328

11. Chen DS un Mellman I (2017) Vēža imunitātes elementi un vēža imūnsistēmas iestatījums. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D et al. (2018) Stromas šūnu fenotipa formēšana plaušu audzēja mikrovidē. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT et al. (2018) Metastātiskas audzēja mikrovides dekonstrukcija atklāj kopīgu matricas reakciju cilvēka vēža gadījumā. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Valentijns LJ et al. (2012) Funkcionālais MYCN paraksts prognozē neiroblastomas iznākumu neatkarīgi no MYCN pastiprināšanas. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. Saistība T et al. (2018) Interferonu-gamma sekrējošo mezenhimālo stromas šūnu intratumorāla ievadīšana repolarizē ar audzēju saistītos makrofāgus un nomāc neiroblastomas proliferāciju in vivo. Stem Cells 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com